CH446310A

CH446310A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzo-cyclohepten-Derivaten

Info

Publication number: CH446310A
Application number: CH603263A
Authority: CH
Inventors: Kollonitsch Janos
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1962-05-14
Filing date: 1963-05-14
Publication date: 1967-11-15
Also published as: SE318867B; BR6349044D0; NO121948B; FI41020B; GB1034931A; ES288362A1; DE1287573B; DK119608B; DK122073B

Description


  



  Verfahren zur Herstellung von   Dibenzo-cyclohepten-I :} erivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von   5H-Dibenzo    [a, d]-10,   11-di-       hydrocycloheptenen    und   5H-DibenzoLa, d] cycloheptenen,    welche am 5-Kohlenstoffatom mit einem sekundären    Aminopropyl-oder    sekundären Aminopropyliden
Radikal substituiert sind.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Endverbindungen sind bei der Behandlung von Geisteskrankheiten nützlich, nachdem sie als   Antidepressants    wirken und somit zur Verbesserung der Gemütsverfassung oder zur psychischen   Kräftigung    dienen. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise in Form ihrer sauren Additionssalze verabreicht. Die vorliegende Erfindung umfasst somit auch die Herstellung dieser sauren Additionssalze.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Endverbindungen können durch die folgenden Formeln veranschaulicht werden :
EMI1.1     

EMI1.2     
 worin X und   X'gleich    oder ungleich sein können und
Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl,    Haloniederalkyl,    Phenyl oder substituiertes Phenyl, eine    Alkancarbonylgruppe    mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, halogensubstituiertes Alkancarbonyl mit bis zu 4 Koh    lenstoffatomen,    Amino,   Niederalkylamino,    Dinieder alkylamino, Alkancarbonylamino mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen,   Haloalkancarbonylamino    mit bis zu 4
Kohlenstoffatomen, ein   Niederalkylsulfonylamino,    Halogen, Hydroxyl, Haloniederalkoxy, Cyano, Carboxy, Carbamyl,   Niederalkylcarbamyl,

        Diniederalkylcarbamyl,    Niederalkoxycarbonyl, Mercapto, Niederalkylmercapto,   Haloniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl,    Haloniederalkylsulfonyl, Sulfamyl oder   Dinied'eralkylsulf-    amyl bedeuten ; an jedem Benzolring kann mehr als einer dieser Substituenten anwesend sein.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann mittels des folgenden Fliessschemas veranschaulicht werden : 
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Xw <SEP> xt
<tb> Cl
<tb>  <SEP> \ <SEP> 
<tb>  <SEP> 1.
<tb>



   <SEP> CH <SEP> u
<tb>  <SEP> CH, <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CHsCHsN"
<tb>  <SEP> CHa
<tb>  <SEP> RZCOX"
<tb>  <SEP> t
<tb>  <SEP> µ\/
<tb>  <SEP> \/\ <SEP> ;
<tb>  <SEP> CH
<tb> CH
<tb>  <SEP> CH2CH2NCH3
<tb>  <SEP> C <SEP> =O
<tb>  <SEP> Z-R
<tb>  <SEP> Hydrolyse
<tb>  <SEP> X-
<tb>  <SEP> X¯ <SEP> X'
<tb>  <SEP> Is
<tb>  <SEP> CH
<tb>  <SEP> !
<tb>  <SEP> CL
<tb>  <SEP> CHCHZNHCH3
<tb> 
Die gestrichelten Linien bedeuten, da¯ die Verbindung gesÏttigt oder ungesÏttigt, in den angef hrten   St. llungen,    sein kann, Z ist Sauerstoff oder Schwefel ; R, welches während des Verfahrens entfernt wird, ist ein   Alkyl-,    Aryl-,   Aralkyl-oder    Alkarylradikal und   X"    steht für ein Halogen.



   Wie aus dem oben angeführten Fliessschema hervorgeht, wird in   dr    ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens ein tertiäres   Aminopropyliden    oder ein   tertiäres Aminopropyl-Derivat    eines   5H-Dibenzo    [a,   d]-      cycloheptens    mit einem Haloformiat oder einem Halo  thioformiat    kondensiert, wobei ein Urethan-oder ein Thiourethan-Zwischenprodukt entsteht. In einem   typi-    schen Vorgang wird 5-[3-N-Dimethyl-aminopropyliden]5H-dibenzo[a,d]cyclohepten mit Methylchlorformiat umgesetzt, wobei sich das Urethanprodukt, das 5- [3- (N  Methyl-N-carbomethoxy-amino)-propyliden]-5H-di-    benzo[a,d]cyclohepten und Methylchlorid bildet.

   In Ïhnlicher Weise wird 5-[3-(N-Dimethylamino)-propyliden]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten mit Methylchlorothioformiat zur Reaktion gebracht, wobei das Thiourethanprodukt, das   5- [3- (N-Methyl-N-methyl'mercapto-      formylamino)-propyliden]-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten    und Methylchlorid entsteht.



   Obschon die Reaktion in Abwesenheit eines   Lösungs-    mittels   durchgeführtwerden    kann, ist es von Vorteil, ein Losungsmittelzu verwenden. Geeignete Lösungsmittel sind   j-ne,    welche inert sind, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol, aliphatische   Kohlen-    wasserstoffe, wie Hepten, Hexan und ähnliche, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform und   Kohlenstoff-      tetrachlorid    und   Site,    wie tetrahydrofuran. Die Reaktion, kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, obschon es zweckmässig ist, dieselbe unter R ckfluss und während einer geeigneten Zeitspanne, vorteil  hafterweise    bis zu mehreren Stunden, erfolgen zu lassen.



   Nach Beendigung dieser Reaktion wird die Lösung in der Regel mit verdünnter Säure extrahiert und zur Trockne abgedampft, wobei das gewünschte Urethan erhalten wird. In einer bevorzugten Reaktion wird   5-f3-      N-Methylamino]-propylF5H-dibenzota, d] cyclohepten aus    der entsprechenden   N-Dimethyl-Ausgangsverbindung    hergestellt.



   Das so erzeugte Urethan-Zwischenprodukt wird einer Hydrolyse unterworfen, um die substituierte Carbamylgruppe des Urethans oder die Thiocarbamylgruppe des Thiourethans in ein Wasserstoffatom überzuführen. Die Hydrolyse wird vorteilhafterweise unter basischen oder   sauren Bedingungen durchgeführt.

   In geeigneter Weiss    erfolgt eine solche Hydrolyse in einer basischen   Alkohol-    l¯sung und unter Rückfluss.   Zweckmäl3igerweise    aber wird die Hydrolyse des   Thiourethan-Zwischenproduktes    so durchgeführt, dass man zunächst das Thiourethan mit einem   Oxydationsmittel    oxydiert, wobei   vorteilhafter-    weise   Wasserstoffperoxyd    in Essigsäure verwendet wird, obschon auch andere Oxydationsmittel, wie Perbenzoesaure, PeressigsÏure, ChromsÏure oder Kaliumpermanganat, ebensogut in Betracht kommen. Dann wird das oxydierte Zwischenprodukt mit einer basischen Lö sung, wie   einer Natriumhydroxydlosung,    in Berührung gebracht.

   Das   Urefhan-Zwischenprodukt    wird vorzugsweise unter Stickstoff in einer r L¯sung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol bei Rückfluss erhitzt. Nach   Beeendigung    der Hydrolyse wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit geeigneten   Lösungs-    mitteln, um das hydrolysierte Produkt zu isolieren, extrahiert. Das Hydrolyseprodukt ist das gewünschte sekundäre   Aminopropyliden    oder sekundäre Amino  propyl-Derivat    eines   5H-Dibenzo    [a,   d] cycloheptens oder      5H-Dibenzo    [a,   d]-10, 11-dihydrocycloheptens.   



   Beispiel 1    5- [3- (N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-propyliden]-   
5H-dibenzo [a, d] cyclohepten
Eine Lösung, bestehend aus 0, 1 Molen   5- [3- (N-Di-      methyl amino)-propyliden]-5H-dibenzo [ad] cyclohepten    in   100    ml Benzol, wurde innerhalb einer Stunde zu einer Lösung von 32, 4 g, das sind 0, 3 Mole, Athyl  chloroformiat    in 100 ml Benzol bei Zimmertemperatur zugesetzt. Diese Lösung wurde dann unter Rühren 2 Stunden bei Rückfluss erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 3   X      100    ml von 2, 5n HCI extrahiert. Nach Waschen mit 2 X 50 ml Wasser, Trocknen über Magn siumsulfat, wird die Lösung zur Trockne abgedampft.

   Es wird ein dickes   01    erhalten, das das reine Urethan darstellt. Der Ertrag besteht aus 29, 5    g    oder 88 % der theoretischen Ausbeute.



   29, 5   g    dieses so erhaltenen   5- [3- (N-Methyl-N-carb-    äthoxyamino)-propylidenl-5H-dibenzo [a, d] cycloheptens werden während 9 Stunden unter Stickstoff in einer Lösung von 24, 2 g Kaliumhydroxyd in 255 ml n-Butanol bei Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird mit 200 ml Wasser und 300 ml n-Hexan verrührt ; die Schichten werden separiert, und die Wasserschicht wird nochmals mit 100 ml n-Hexan extrahiert. Die vereinigten Schichten werden dann mit   2    X 100 ml Wasser und dann mit 100 ml, hernach mit 80 ml und schliesslich mit 100 ml   0, 5n Schwefelsäure    gewaschen.

   Die saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und mit 2 X   150    ml und 1 X 100   ml      waither    extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung zur Trockene abgedampft. Man erhielt 19, 7 g eines leicht gelben, klaren dicken Ols in 85 % iger theoretischer Ausbeute, welches   O1    das im wesentlichen reine Mono  methyl-Baseprodukt,    das   5- [3- (N-Methylamino)-propyl-      iden]-5H-dibenzo    [a, d] cyclohepten, mit F. = 54-55  C darstellt.



   Beispiel 2
27,7 g, das sind 0,1 Mole, von 5-[3-(N-Dimethylamino)-propyl]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, gel¯st in 100 ml Benzol, werden innerhalb 1 Stunde zu einer Lösung von 32, 4 g, das sind 0, 3 Mole, Athylchloroformiat in   100    ml Benzol bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Lösung wird dann unter Rühren während 20 Stunden bei Rückfluss erhitzt, hernach auf Zimmertemperatur gek hlt und mit drei 100-ml-Portionen von 2,5n HCl extrahiert. Danach wird die L¯sung mit zwei   50-ml-Portionen    Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Man erhält ein dickes 01, das das reine Urethan darstellt, vom Gewicht von 29, 5 g oder in 88 % iger theoretischer Ausbeute.



   29,5 g des erhaltenen 5-[3-(N-Methyl-N-carbÏthoxyamino)-propyl]-5H-dibenzo[a,d]cycloheptens werden während 24 Stunden unter Stickstoff in einer Lösung von 36, 3 g Kaliumhydroxyd in 378 ml n-Butanol bei Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit   200    ml Wasser und mit 300 ml n-Hexan gerührt. Die Schichten werden separiert, worauf die Wasserschicht mit 100 ml n-Hexan extrahiert wird. Die vereinigten Hexanschichten werden dann mit 2 X 100 ml Wasser und dann mit 100   mil,    dann mit 80   ml    und schliesslich mit 80 ml   0,    5n Schwefelsäure gewaschen.



  Die saure Lösung wird dann alkalisch gemacht und mit 2 X 150 ml und 1 X   100      ml    Äther extrahiert,  ber Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung dann zur Trockene abgedampft. Das Produkt besteht im wesentlichen aus dem reinen Monomethyl-Baseprodukt, welches dann im   weiteren durch Uberführung    in das Oxalat, mit F. =   181  C, Befreiung der    freien Base und Konversion in das Hydrochlorid, mit F. =   169-170  C,    gereinigt wird.



   Beispiel 3
Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter   Verwendung gleichwertiger Mengen    von
5-   [3-    (N-Dimethylamino)-propyliden]-5H    dibenzo    [a,   d]      10,    hydrocyclohepten gelangt man zum entsprechenden    5- [3- (N-Methyl-N-carboäthoxyamino)-propyliden]-   
5H-dibenzo [a, d] 10,   11-dihydrocytlohepten.   



   28, 2 g   5- [3- (N-Methyl-N-carbäthoxyamino)-       propyliden]-5H-dibenzo    [a, d] 10,   11-dihydro-    cyclohepten werden in einer Lösung von 23, 9 g Kaliumhydroxyd in 250 ml n-Butanol während 6 Stunden in einem Stickstoffstrom und unter Rühren bei Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch von 260 ml Wasser und   310    ml 2n Schwefelsäure versetzt und, zur Bildung einer Lösung, erhitzt. Diese Lösung wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 250 ml n-Hexan extrahiert.



  Es bildeten sich drei Schichten, wobei die zwei Schichten beiseite gelegt werden und die untere   Hexanschicht    wird mit 100   mt n-Schwefelsäure extrahiert.    Die ver  einigten    sauren Schichten werden dann mit 50   mi    von   11,    7n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dann mit 3 X 170-ml-Portionen ¯ther extrahiert, nochmals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft. Man erhielt 21, 5 g, das ist in   97%    iger Ausbeute, an gewünschtem Monomethyl-Produkt, dem    5- [3- (N-Methylamino)-propyliden]-5H-dibenzo-     [a, d] 10,   11-dihydrocyclohepten.   



   Beispiel 4    52,    4 g, das sind 0, 188 Mole,    5- [3- (N-Dimethylamino)-propyl]-5H-dibenzo-     [a, d] 10, 11-dihydrocyclohepten werden in 216 ml Benzol gelöst und mit einer Lösung von 65 g Methylchloroformiat in 580   ml Benzol inner-    halb etwa 15 Minuten unter Rühren und bei Zimmertemperatur versetzt. Die erhaltene Lösung wird dann bei Rückfluss unter Rühren während 2 Stunden erhitzt, danach auf Zimmertemperatur gek hlt und filtriert ; das Filtrat wird dann mit drei   200-ml-Portionen    2, 5n HCl extrahiert, mit Wasser   gewaschen, über MgS04 getrock-    net und im Vakuum abgedampft. Man erhält 56 g eines dicken, farblosen   vols,    das das Urethan darstellt.



   Unter Befolgung des oben im einzelnen   beschriebe-    nen Verfahrens und unter Verwendung äquivalenter Mengen des erhaltenen    5- [3- (N-Methyl-N-carbomethoxyamino)-propyl]-       5Hqdibenzo    [a, d] 10,   11-dihydrocycloheptens    erhält man das entsprechende    5- [3- (N-Methylamino)-propyl]-5H-dibenzo-     [a, d] 10,   11-dihydrocyclohepten.   



   Beispiel 5
6, 9 g, das sind 0, 025 Mole,   5- [3- (N-Dimethylamino)-      propyliden]-5H-d'ibenzo    [a, d] cyclohepten werden in 20 ml Benzol gelöst, und es wird eine Lösung von 2, 76 g, das sind 0, 025 Mole,   Methylchlorothioformiat    in 10 ml Benzol innerhalb von etwa 15 Min., währenddem das Gemisch bei Zimmertemperatur gerührt wird, zugesetzt. Die Lösung wird dann unter Rühren   wÅahrend    11/2 Stunden bei Rückfluss erhitzt, auf   Zimmertempera-    tur gekühlt, filtriert, das Filtrat wird dann mit 3 X 25ml-Portionen 2, 5n HCl extrahiert, dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum abgedampft.

   Man erhält 5, 8 g, das ist in 69 % iger theoretischer Ausbeute, eines dicken,   farblosen Ols, das    schnell kristallisiert. Für analytische Zwecke wird das Produkt der Formel
5-   [3-    (N-Methyl-N-methylmercaptoformylamino)    propyliden]-5H-dibenzo    [a, d] cyclohepten aus 15   ml Äthanol umkristallisiert und liefert    5, 09 g   glitzernder    Nadeln mit F. =   106-108  C.   



  Analyse :   Berechnet für CzlH2INOS, Mol.-Gew.    335, 25 :
C 75, 0 H 6,   35    N 4, 2 S 9,   60%    Gefunden : C 75, 16 H 6, 36 N 3,   86    S 9, 61%
1, 68 g, das sind 0, 005 Mole, von    5- [3- (N-Methyl-N-methylmercaptoformylamino)-    propyliden]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 13 ml EisessigsÏure unter mildem Erhitzen gelöst. Nach Kühlung auf Zimmertemperatur wird die Lösung mit 2 ml 30%   iger H20s und ansc'hlie-    ssend mit 7 ml Eisessigsäure versetzt.

   Nach   Stehen-    lassen bei Zimmertemperatur während 21 Stunden unter Rühren wird eine lare, farblose   Lösung er-    halten, welche zu 40 ml einer   11,    7n Natriumhydroxydlösung, unter äusserer Kühlung, zugesetzt und mit 60 ml Wasser verdünnt wird. Die Lösung wird dann mit 40 ml und 2 X zu je   20    ml Benzol extrahiert, die vereinigten   Benzolschichten    werden mit 3 X 10 ml einer   2, 5n HCI    gewaschen und die vereinigten   HCMxtrakte mit    20 ml   11,    7n   NaOH    alkalisch gemacht ; die Lösung wird dann mit 2 X 25 ml Äther extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne abgedampft.



   Man erhält 0, 60   g des    Produktes der Formel    5- [3- (N-Methylamino)-propyliden]-5H-dibenzo-     [a, d] cyclohepten in Form eines dicken Öls, welches nach Impfung kri  stallisiert.    Das öl ist dadurch charakterisiert,   dal3    es sein Salz mit Oxalsäure in ¯thanol bildet. Der   Schmelz-    punkt des Hemioxalats beträgt   202-203  C (Zers.).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 in welcher die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung in der angegebenen Stellung gesättigt oder unge- sättigt sein kann ; wobei X und X'Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Haloniederalkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyt, Alkancarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, halogensubstituiertes Alkancarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Nieder alkylamino, Diniederalkylamino, Alkancarbonylamino mit bis zu4 Kohlenstoffatomen,Haloalkancarbonylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkylsulfonyl- amino, Halogen, Hydroxy, Haloniederalkoxy, Cyano, Carboxy, Carbamyl,

Niederalkylcarbamyt, Dinieder- alkylcarbamyl, Niederalkoxycarbonyl, Mercapto, Nie- deralkylmercapto, Haloniederalkylmercapto, Niederalkylsulfonyl, Haloniederalkylsulfonlyl, Sulfamyl oder Diniederalkylsulfamyl bedeuten und wobei mehr alls einer dieser Substituenten an jedem Benzolring anwesend sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel :

EMI4.2 mit einem Halogenformiat der Formel ROCOX"oder mit einem Halogenthioformiat der Formel RSCOX", wobei R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkarylgruppe bedeutet und X" ein Halogen ist, zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel EMI4.3 entsteht, wobei Z Sauerstoff oder Schwefel ist und das letztere Produkt einer Hydrolyse unterwirft.

UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekenn- zeichnet, da¯ man die erhaltenen Dibenzo-cyclohepten Derivate mittels einer SÏure in die sauren Additionssalze berf hrt.