CH494730A

CH494730A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclopentenen

Info

Publication number: CH494730A
Application number: CH974964A
Authority: CH
Inventors: Louis Engelhardt Edward; Elizabeth Christy Marcia
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-07-25
Filing date: 1964-07-24
Publication date: 1970-08-15
Also published as: DE1468341A1; SE331992B; BR6461109D0; BE650988A; FR4407M; NL6408512A; US3372196A

Description

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclopentenen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dibenzo[a,d]cyclo- heptenen, die im 5-Kohlenstoffatom mit einem Alkylamino-propyliden-Radikal substituiert sind.

Die neuen, erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können durch die vorliegende, allgemeine Formel veranschaulicht werden:
EMI1.1
worin R Niederalkyl, Y Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeuten; X und X' sind gleich oder ungleich und sind Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl oder ein substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Amino, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, wie Fluor, Chlor,

Brom oder Jod, Oxy, eine Alkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Carbamyl, eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Sulfamylgruppe, eine Alkylsulfamoylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamoylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen.

Mehr als 1 dieser Substituenten kann an jedem Benzenoidring anwesend sein. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können Substituenten an der Propyliden Kette, wie Niederalkylradikale, vorteilhafterweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, aufweisen.

Die durch die oben angeführte Formel veranschaulichten Verbindungen sind bei der Behandlung von Geistesstörungen nützlich, da sie antidepressiv wirken und zur Verbesserung der Gemütsverfassung oder zur psychischen Kräftigung dienen. Für diesen Zweck bewegt sich die tägliche Dosis innerhalb des Bereiches von 5 bis 250 mg, vorteilhafterweise in geteilten Mengen innerhalb des ganzen Tages eingenommen. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer sauren Additionssalze verabreicht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.2
mit einem Grignardreagenz behandelt und das erhaltene Produkt zum
EMI2.1
dehydratisiert, diese Verbindung mit Cyan-halogenid zum
EMI2.2
umsetzt und die letztere Verbindung hydrolysiert.

Dieses Verfahren geht vom bekannten Keton aus, welches gemäss dem von A. C. Cope und Mitarb. in ihrer Veröffentlichung Cyclic Polyolefins, XV, l-methylene-2,3,6,7-dibenzocycloheptatriene in J. A. C. 5.

73, 1673-1678 (1951) beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann. Die Ausgangsverbindungen aber und insbesondere jene mit Substituenten an den Benzol Ringen können hergestellt werden gemäss Angaben von T. W. Campbell und Mitarb. in Synthesis of 2'-acetamido-2,3: 6,7-dibenzotropilidene and 2-acetamido-9,9dimethyl-fluorono in Helv. Chim. Acta 36, 1489 bis 1499 (1953). Die Herstellung der Ausgangsverbindungen mit einem Brom-Substituenten in entweder der 10oder ll-Stellung kann, wie von W. Treibs und H. J.

Klinkhammer, Chemische Berichte 84, 671-679 (1951) beschrieben, erfolgen.

Das Verfahren beruht auf der Bindung einer Diniederalkyl-propyliden-Kette am 5-Kohlenstoff des Kernes. Zu diesem Zwecke wird mit Erfolg ein Grignard Reagenz auf übliche Weise eingesetzt, und zwar mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther, wobei die Reaktion gewöhnlich bei Rückflusstemperatur beendet wird. Das sich gebildete Grignard-Additionsprodukt wird dann gewöhnlich auf übliche Art hydrolysiert, wobei aber bevorzugt wird, dass die Hydrolyse unter fast neutralen Bedingungen, wie sie durch Zugabe von Ammoniumchlorid-Lösung erhalten werden, durchgeführt wird. Die anschliessende Dehydratationsstufe erfolgt vorzugsweise mit Hilfe eines chemischen Dehydratisierungsmittels, wie Acetylchlorid, Essigsäure-anhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid, welches Mittel dann nachher durch Abdampfen entfernt werden kann.

In der nächsten Stufe wird die Verbindung mit Cyanhalogenid behandelt und die (N-Cyano-N-niederalkyl)aminopropylidenverbindung hydrolysiert.

Das oben angeführte Verfahren wird im nachfolgenden durch ein Beispiel näher erläutert.

Beispiel 10-Brom-5-(3 -methylaminopropyliden)-
5H-dibenzo a,d] cyclohepten A. 10-Brom-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-oxy- 5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten
Es wird 3 -Dimethylaminopropylmagnesium-chlorid aus 3,4 g, das sind 0,14 g Atome, Magnesium und 17,0 g, das sind 0,14 Mol, von 3-Dimethylaminopropylchlorid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran auf folgende Weise hergestellt. Die Magnesiumspäne werden in einen 200 ml, mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Rückflusskondensator mit einem Trockenrohr ausgestatteten 3-Halskolben gegeben. Während der Reaktion wurde eine Atmosphäre von trockenem Stickstoff im Apparat aufrechterhalten. Dann wurde ein Jodkristall und 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zugegeben.

Hernach fügte man 3 ml der 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid-Lösung aus einem vorherigen Versuch zu und erhitzte das Gemisch auf Rückfluss auf dem Dampfbad. Dann versetzte man das Gemisch durch tropfenweise Zugabe mit einer Lösung von 17,0 g, das sind 0,14 Mol, 3-Dimethylaminopropyl-chlorid in 35 mi trockenem Tetrahydrofuran, wobei der Rückfluss, durch Wärmezufuhr falls notwendig, aufrechterhalten wurde. Nach Beendigung dieser Zugabe wurde das Gemisch während 2 Stunden erhitzt, sobald fast sämtliches Magnesium gelöst wurde.

Statt der Verwendung von 3-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid zur Initierung der Reaktion, kann Äthylbromid in einer Menge von 0,05 Mol pro Mol Magnesium verwendet werden.

Eine Lösung von 20,0 g, das sind 0,07 Mol, 1 0-Brom-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 40 ml Tetrahydrofuran wird zur Grignard-Lösung, unter Kühlung in einem Eisbad und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten, zutropfen gelassen. Danach wird das Gemisch auf Zimmertemperatur unter Rühren während 2 Stunden erwärmen gelassen. Die Hauptmasse an Lösungsmittel wird dann unterhalb 500 C unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand wird in 50 ml Benzol gelöst und das Grignard-Additionsprodukt durch Zugabe von 25 ml Wasser zur Lösung unter Rühren und Kühlen hydrolysiert. Die Benzollösung wird dann vom Magnesiumbrei, durch Dekantieren abgeschieden, und der Brei wird mit weiteren Portionen Benzol extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird das Benzol aus den vereinigten Extrakten destilliert und ergibt 25,67 g eines gelben öligen Rückstandes.

Der Rückstand wird durch Erwärmen in 350 ml einer 0,5n Zitronensäure-Lösung gelöst und die Lösung mit Benzol rückextrahiert. Der Säureextrakt wird dann mit Natriumhydroxyd alkalisiert und die Base in Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Cyclohexan und Hexan kristallisiert. Der Ertrag an weissem kristallinem Produkt mit F. = 118 bis 119,50 C beträgt 20 g. Durch Umkristallisieren aus Hexan steigt der Schmelzpunkt auf 118,5 bis 1200 C.

Analyse für C2oH BrNo:
Berechnet: C 64,54 H 5,96 N 3,76%
Gefunden: C 64,26 H 5,93 N 3,76% B. 10-Brom-5-(3-dimethylamimopropyliden)- 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten
14,75 g, das sind 0,0396 Mol,
10-Brom-5-(3 -dimethylaminopropyl) -5-oxy
5H-dibenzo [a,d]cyclohepten werden in 100 ml Trifluoressigsäure gelöst. Dann werden 50 ml Trifluor-essigsäureanhydrid zugesetzt, und die Lösung wird bei Rückfluss unter Rühren während 11/2 Stunden erhitzt. Der Überschuss an Trifluor-essigsäureanhydrid und an Trifluoressigsäure wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser suspendiert und das Gemisch mit Natriumhydroxydlösung alkalisiert.

Die Base wird in Äther extrahiert, und nach Waschen des Extraktes mit Wasser wird der Äther abdestilliert, und es hinterbleibt als Rückstand das ölige Produkt in einem Ertrag von 13,75 g, das ist 98.

C. 1 0-Brom-5-[3 -(N-cyano-N-methyl)-amino- propyliden] -5 H-dibenzo [ a, d] cyclohepten
2,83 g, das sind 0,008 Mol, 1 0-Brom-5-(3-dimethylaminopropyliden)-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten in 2 ml trockenem Benzol werden zu einer Lösung von 1,02 g, das sind 0,0096 Mol, Cyan-bromid in 4 ml Benzol unter Rühren und unter Aufrechterhaltung der Temperatur von 25-300C zutropfen gelassen. Während der Zugabe wird ein langsamer Stickstoffstrom durch die Apparatur geführt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden gerührt und dann während 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und zur Trockene eingeengt.

Danach wird der Rückstand nochmals in Methylenchlorid aufgelöst und die Lösung mit ln Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nach Waschen mit Wasser wird die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach Abdampfen des Lösungsmittels 2,15 g des Produktes in Form eines öligen Rückstandes.

D. 10-Brom-5-(3-methylaminopropyliden)- 5H-dibenzoà,dcydohepten
2,0 g, das sind 0,00548 Mol, lO-Brom-5-[3-(N-cyano-N-methyl)-amino- propyliden]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten werden in 40 ml Eisessigsäure gelöst. Danach werden 27 ml Wasser und 4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, und das Gemisch wird bei Rückfluss unter Rühren während 17 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 65 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Produkt in Benzol extrahiert.

Nach Waschen mit Wasser und nach Abdestillieren des Benzols bleiben die geometrischen Isomere von
1 0-Brom5-(3 -methylaminopropyliden)-
5 H-dibenzo [a,d] cyclohepten in einem Ertrag von 1,86 g und in Form eines gelben öligen Rückstandes.

E. 1 0-Brom-5-(3-methylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrogenmaleat (a-Isomer)
1,65 g, das sind 0,00485 Mol, des gemäss Stufe D erhaltenen Produktes werden in 15 ml absolutem Alkohol gelöst. Dann wird eine Lösung von 0,620 g, das sind 0,00533 Mol, Maleinsäure in 4 ml absolutem Alkohol zugegeben und die Lösung mit absolutem Ather zwecks Einleitung der Trübung verdünnt. Es wurde ein erster Ertrag an Kristallen vom Gewicht von 0,55 g gesammelt. Dieses Material sinterte bei 153,50 C und schmolz bei 1590 C.

Ein zweiter Ertrag des Produktes, erhalten aus der Mutterlauge, hatte ein Gewicht von 0,25 g mit F. = 151,5-155,50 C. Die vereinigten Produkte wurden dreimal aus Methanol-Äther-Gemischen umkristallisiert und ergaben ein Material mit einem konstanten F. = 166-167,50 C.

Analyse für CtgHr8BrN CwH404:
Berechnet: C 60,53 H 4,86 N 3,07%
Gefunden: C 60,75 H 4,95 N 2,90 % F. 1 O-Brom-5-(3-methylaminopropyliden)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrogenoxalat (ss-Isomer)
Die Mutterlaugen aus einem anderen Experiment, wie z. B. E, wurden eingeengt, und das amorphe Hydrogenmaleat des ,B-Isomers wurde in die Base umgewandelt. 10,8 g dieser Base wurden in 20 ml Benzol gelöst, und es wurden jedesmal 10 ml dieser Lösung auf zwei Chromatographie-Säulen, erzeugt aus Polyäthylen-Röhren vom Durchmesser von 2 cm und gefüllt mit 60 g Tonerde von der Qualität Merck-Reagenz, und aktiviert in situ mittels Aceton, durchgesetzt. Jede Säure wurde dann durch Durchleiten von 100 ml Chloroform entwickelt.

Die Kolonnen wurden dann in der Länge aufgeschlitzt. Es ist eine Zone ungefähr 1/3 der Länge vom oberen Ende des Adsorbents sichtbar. Die Sektion der Säule unterhalb dieser Zone wird entfernt und mit siedendem Methanol eluiert. Nach Separieren des Feststoffes wird das Methanol abdestilliert und hinterlässt 1,66 g eines gelben öligen Rückstandes. 0,49 g dieser Base wird in 10 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,142 g, das sind 0,00158 Mol, Oxalsäure in 5 ml absolutem Methanol behandelt. Das Hydrogenoxalatsalz des Produktes scheidet sich als hellgelber Feststoff ab. Drei Umkristallisierungen aus absolutem Äthanol ergeben das Produkt mit F. = 219 bis 2200 C.

Analyse für ClsHl8BrN C2H204:
Berechnet: C 58,61 H 4,69 N 3,26%
Gefunden: C 58,82 H 4,71 N 3,23 %

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI3.1 worin R ein Niederalkylrest, Y Halogen ist und X und X' sind gleich oder ungleich und bedeuten Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl oder ein substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoracylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, ,Hydroxyl, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,

eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Carboxy, Carbamyl, eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen, eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, eine Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Sulf amyl, eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

: EMI4.1 mit einem Grignardreagenz behandelt und das erhaltene Produkt zum EMI4.2 dehydratisiert, diese Verbindung mit Cyan-halogenid zum EMI4.3 umsetzt und die letztere Verbindung hydrolysiert.

UNTERANSPRUCH Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung einer Verbindung, worin R Methyl, Y Brom und X und X' Wasserstoff ist.