CH447152A

CH447152A - Process for the production of new guanidine derivatives

Info

Publication number: CH447152A
Application number: CH1037967A
Authority: CH
Inventors: R Dr Gagneux Andre; Franz Dr Haefliger
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1964-08-07
Filing date: 1964-07-31
Publication date: 1967-11-30

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten, sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren.



   Guanidinderivate der Formel I,
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 in welcher Ad den 1-Adamantylrest, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder eine nie dere Alkyliminogruppe, alk einen nicht-geminal zweiwertigen, geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
2-6 Kohlenstoffatomen und   Rj    Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und R2 und   R3 Wasserstoff    oder höchstens eines dieser Sym bole einen niederen Alkylrest bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie sympathicolytische Wirkungen, die sich therapeutisch zur Behandlung der Hypertonie nutzen lassen. Ferner sind sie antiviral wirksam.



   Die sympathicolytischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I lassen sich z. B. während und anschliessend an ihre intravenöse Infusion an mit Numal narkotisierten Katzen anhand der Reaktion des Blutdrucks auf in bestimmten Zeitintervallen wiederholte Injektionen von 2y/kg i. v. Noradrenalin bzw. von 1 mg/kg i. v. Tyramin nachweisen. Bei der Infusion von   N--(Adamant-1-oxy)-äthyl]-guanidin    (A) (12 mg/kg i. v. total innerhalb 2 Stunden) ist der pressorische Effekt des direkt wirkenden Amins, Noradrenalin, verstärkt. Der pressorische Effekt des indirekt, d. h. durch Verdrängung von Noradrenalin aus den Speichern der peripheren Synapsen, wirkenden Amins, Tyramin, ist dagegen während der Infusion vermindert.



  Dies entspricht dem, durch die Abschirmung der Noradrenalin-Speicher erklärbaren, sog. Cocain-Effekt. Bei der Infusion von   N- - (Adamant-1-ylamino)- äthyl]-    guanidin (B) (Dosierung und Dauer wie bei Verbindung A) ist der pressorische Noradrenalin-Effekt verstärkt, ebenso aber auch der Tyramin-Effekt. Die Maxima der Steigerungen sind phasenverschoben: Die Noradrenalin Verstärkung erreicht ihr Maximum nach 150 Minuten mit dem Abklingen der Tyramin-Verstärkung, die nach 90 Minuten am ausgeprägtesten ist. Der Verlauf spricht für einen Cocain-Effekt, der von einer starken Noradrenalin-Freisetzung (Depletion of NA) nach Art der Reserpin-Wirkung überlagert ist.

   Bei der Infusion von N-   [ss- (Adamant-1-ylthio)-äthyl]-guanidin    (C) ist im Gegensatz zu obigen Befunden sowohl der pressorische Effekt des direkt wirkenden Noradrenalins wie derjenige des indirekt wirkenden Tyramins vermindert. Die schwächste Reaktion auf beide Amine wird nach je 150 Minuten festgestellt.



   Dieser Verlauf spricht für das Vorliegen einer direkten adrenolytischen Wirksamkeit an den Receptoren, die sich von den Wirkungen der Verbindungen A und B auf die Noradrenalin-Speicher deutlich unterscheiden lässt.



   In den Verbindungen der Formel I ist eine niedere Alkyliminogruppe X, z. B. eine Methylamino- oder   Äthyliminogruppe.    Als nicht-geminal zweiwertige Reste alk kommen insbesondere der Athylen-, Propylen- und Trimethylenrest, methylsubstituierte Trimethylenreste, der Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest in Betracht. Die Symbole   Rt    bis R3 bedeuten als niedere Alkylreste insbesondere Methyl- oder Äthylreste.



   Zur Herstellung der Guanidinderivate der allgemeinen Formel I setzt man ein Amin der Formel II,  
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 in welcher Ad, X, alk und   Rj    die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz, insbesondere ein mineralsaures Salz, desselben mit einem Cyanamid der Formel III,
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 in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, um oder man setzt ein Amin oder Säureadditionssalz eines solchen entsprechend der Formel IV
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 mit einem Cyanamid der Formel V,
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 um.



   Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie z. B. einem niederen Alkanol, vollzogen und nötigenfalls durch Erhitzen vervollständigt werden. Es kann z. B. auch eine Mineralsäure, wie z. B. konzentrierte Salzsäure, als Reaktionsmedium gewählt werden.



   Als Ausgangsstoffe der Formel III kommt insbesondere Cyanamid, ferner z. B. N-Methyl-, N,N-Dimethyl-,   N-Äthyl-    und N,N-Diäthyl-cyanamid in Frage.



   Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II kann, ausgehend von bekannten Adamantanderivaten, auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise wird zunächst 1-Brom-adamantan mit einem Alkylester einer niederen u-Hydroxy- oder a-Mercapto-alkansäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Collidin, erhitzt oder ein Alkylester einer niederen Halogenalkansäure oder Toluolsulfonyloxy-alkansäure, insbesondere einer   a- oder      6-Bromalkansäure    oder   oder      3-Toluolsulfonyloxy-alkansäure,    mit einer Alkalimetallverbindung des   1-Adamantanols    oder   1-Adamantanthiols    umgesetzt. Die in beiden Fällen entstandenen (Ada  mant-1- oxy) - alkansäure- alkylester    bzw.

   (Adamant-1ylthio)-alkansäure-alkylester werden in üblicher Weise in die entsprechenden Amide oder niederen N-Alkylamide übergeführt und letztere z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther oder ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther bzw. Tetrahydrofuran, zu Aminen der Formel II reduziert. Ferner kann man z. B. auch die Amide von niederen   S-(Adamant-1-    oxy)- oder ss-(Adamant-1-ylthio)-alkansäuren dem Hoffmann'schen Abbau unterwerfen oder die weiter oben erhaltenen Alkylester von niederen   ss-(Adamant-1-oxy)-    oder   ss-(Adamant-1-ylthio)-alkansäuren    in die entsprechenden Azide überführen und letztere nach Curtius abbauen.

   In beiden Fällen erhält man Verbindungen der Formel II mit einem gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten   Äthylenrest    als  alk  und einem Wasserstoffatom als   R.    Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II mit der Iminogruppe oder einer niederen Alkyliminogruppe als X wird beispielsweise zunächst das 1-Adamantanamin oder ein N-Alkyl-1-adamantanamin mit einem Halogenid einer vorzugsweise in a- oder   stellung    durch Halogen substituierten niedern Alkansäure acyliert und das erhaltene 1-Halogenalkanoylamino-adamantan entweder mit einem Alkalimetallazid oder mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umgesetzt. Durch Reduktion der entstandenen 1-Azido-alkanoylaminoadamantane, 1-Aminoalkanoylamino-adamantane, bzw.



  1-Alkylaminoalkanoylamino-adamantane, deren Amidstickstoffatom gegebenenfalls einen niederen Alkylrest trägt, mittels Lithiumaluminiumhydrid erhält man die gewünschten Ausgangsstoffe der Formel II.



   Von den verschiedenen weitern Möglichkeiten zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II sei als weiteres Beispiel noch die Umsetzung von 1-Adamantanamin oder von Metallverbindungen des 1-Adamantanols oder   1 -Adamantanthiols    mit halogensubstituierten, niederen Alkansäurenitrilen, wie z. B. Chlor- oder Bromacetonitril, und anschliessende Reduktion der erhaltenen Nitrile, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, genannt.



   Bei den Ausgangsstoffen der Formel IV kann es sich sowohl um Ammoniak und niedere Alkylamine wie auch um niedere Dialkylamine handeln.



   Ausgangsstoffe der Formel V entstehen z. B. bei der Umsetzung von Bromcyan oder Chlorcyan mit Aminen der weiter oben angegebenen Formel II.



   Die neuen Guanidinderivate sind starke Basen. Sie bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige oder, falls X durch die Iminogruppe oder eine niedere Alkyliminogruppe verkörpert ist, auch zweisäurige Salze. Zur Salzbildung eignen sich z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.



   Die neuen Guanidinderivate und ihre nicht-toxischen Salze können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Unter nicht-toxischen Salzen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen aus üben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
2,32 g (10 mMol))   ss-(Adamant-1-yloxy)-äthylamin-    hydrochlorid und 360 mg (15 mMol) Cyanamid werden in 25 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen auf 10 ml wird abgekühlt und filtriert.



  Das Filtergut wird dreimal mit Äthanol gewaschen und hierauf in 2n Natronlauge gelöst. Durch dreimalige Extraktion mit je 100 ml Methylenchlorid, Waschen der vereinigten organischen Lösungen mit gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Eindampfen isoliert man das   N-[ss-(Adamant-1-yloxy)-    äthyl]-guanidin. Dieses wird in 40 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 184  185".     



   Beispiel 2
Beim Zusammengeben von 1,95 g (10 mMol) ss (Adamant-1-yloxy)-äthylamin und 1,6 g (15 mMol) Bromcyan in 50   ml    Äther entsteht das Cyanamid-hydrobromid. Man filtriert ab und versetzt das so erhaltene Filtergut mit 2,64 g Ammoniumsulfat in 20 ml 15   0/obiger    Ammoniaklösung.



   Dieses Gemisch wird im Bombenrohr 4 Stunden unter Schütteln auf   140     erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit konz. Kalilauge, extrahiert mit Methylenchlorid, arbeitet wie in Beispiel 1 auf und führt das Produkt in das Hydrochlorid über; Smp.   1841850.      



  
 



  Process for the production of new guanidine derivatives
The present invention relates to processes for the production of new guanidine derivatives and their salts with inorganic and organic acids.



   Guanidine derivatives of the formula I,
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 in which Ad the 1-adamantyl radical, X oxygen, sulfur, the imino group or a lower alkylimino group, alk a non-geminally divalent, straight or branched aliphatic hydrocarbon radical
2-6 carbon atoms and Rj is hydrogen or a lower alkyl radical, and R2 and R3 are hydrogen or at most one of these symbols is a lower alkyl radical, have not yet become known. As has now been found, the compounds of the formula I and their salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties. In particular, they show sympathicolytic effects which can be used therapeutically for the treatment of hypertension. They are also antiviral.



   The sympathicolytic properties of the compounds of formula I can be z. B. during and after their intravenous infusion to cats anesthetized with Numal based on the reaction of the blood pressure to repeated injections of 2y / kg i at certain time intervals. v. Norepinephrine or 1 mg / kg i.p. v. Detect tyramine. During the infusion of N - (adamant-1-oxy) -ethyl] -guanidine (A) (12 mg / kg i.v. total within 2 hours) the pressor effect of the direct acting amine, noradrenaline, is increased. The pressor effect of the indirect, i.e. H. due to the displacement of noradrenaline from the stores of the peripheral synapses, active amine, tyramine, on the other hand, is reduced during the infusion.



  This corresponds to the so-called cocaine effect, which can be explained by the shielding of the norepinephrine stores. With the infusion of N- (Adamant-1-ylamino) - ethyl] - guanidine (B) (dosage and duration as with compound A) the pressor norepinephrine effect is increased, as is the tyramine effect. The maxima of the increases are out of phase: the norepinephrine gain reaches its maximum after 150 minutes with the decay of the tyramine gain, which is most pronounced after 90 minutes. The course suggests a cocaine effect, which is superimposed by a strong release of noradrenaline (depletion of NA) in the manner of the reserpine effect.

   In the infusion of N- [ss- (adamant-1-ylthio) -ethyl] -guanidine (C), in contrast to the above findings, both the pressor effect of the directly acting noradrenaline and that of the indirectly acting tyramine are reduced. The weakest reaction to both amines is determined after 150 minutes each.



   This course speaks for the presence of a direct adrenolytic activity on the receptors, which can be clearly distinguished from the effects of the compounds A and B on the noradrenaline stores.



   In the compounds of formula I is a lower alkylimino group X, for. B. a methylamino or ethylimino group. The ethylene, propylene and trimethylene radicals, methyl-substituted trimethylene radicals, the tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radicals are particularly suitable as non-geminal divalent radicals alk. The symbols Rt to R3 mean, as lower alkyl radicals, in particular methyl or ethyl radicals.



   To prepare the guanidine derivatives of the general formula I, an amine of the formula II is used,
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 in which Ad, X, alk and Rj have the meaning given above, or an acid addition salt, in particular a mineral acid salt, of the same with a cyanamide of the formula III,
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 in which R2 and R3 have the meaning given above, or an amine or acid addition salt of such a corresponding to formula IV is used
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 with a cyanamide of the formula V,
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 around.



   The reaction can be carried out in the absence or in the presence of solvents such as e.g. B. a lower alkanol, completed and, if necessary, completed by heating. It can e.g. B. also a mineral acid, such as. B. concentrated hydrochloric acid, can be selected as the reaction medium.



   As starting materials of the formula III, in particular, cyanamide, also z. B. N-methyl, N, N-dimethyl, N-ethyl and N, N-diethyl cyanamide in question.



   Starting materials of the formula II can be prepared in various ways, starting from known adamantane derivatives. For example, 1-bromo-adamantane is first mixed with an alkyl ester of a lower u-hydroxy or a-mercapto-alkanoic acid in the presence of an acid-binding agent, such as. B. Collidine, heated or an alkyl ester of a lower haloalkanoic acid or toluenesulfonyloxyalkanoic acid, in particular a- or 6-bromoalkanoic acid or or 3-toluenesulfonyloxyalkanoic acid, reacted with an alkali metal compound of 1-adamantanol or 1-adamantanethiol. The (Ada mant-1-oxy) alkanoic acid alkyl esters formed in both cases

   (Adamant-1ylthio) alkanoic acid alkyl esters are converted in the usual way into the corresponding amides or lower N-alkylamides and the latter z. B. by means of lithium aluminum hydride in an ether or ethereal solvent, such as. B. diethyl ether or tetrahydrofuran, reduced to amines of the formula II. Furthermore, you can z. B. also subject the amides of lower S- (adamant-1-oxy) - or ss- (adamant-1-ylthio) -alkanoic acids to Hoffmann's degradation or the above-obtained alkyl esters of lower ss- (adamant-1- oxy) - or ss- (adamant-1-ylthio) -alkanoic acids are converted into the corresponding azides and the latter are broken down according to Curtius.

   In both cases, compounds of the formula II are obtained with an ethylene radical optionally substituted by a lower alkyl group as alk and a hydrogen atom as R. For the preparation of starting materials of the general formula II with the imino group or a lower alkylimino group as X, for example, 1-adamantanamine is first used or an N-alkyl-1-adamantanamine is acylated with a halide of a lower alkanoic acid preferably substituted in a- or position by halogen and the 1-haloalkanoylamino-adamantane obtained is reacted either with an alkali metal azide or with ammonia or a lower alkylamine. By reducing the resulting 1-azido-alkanoylaminoadamantanes, 1-aminoalkanoylamino-adamantanes, or



  1-Alkylaminoalkanoylamino-adamantanes, whose amide nitrogen atom may have a lower alkyl radical, using lithium aluminum hydride to obtain the desired starting materials of the formula II.



   Of the various other possibilities for the preparation of starting materials of the formula II, the implementation of 1-adamantanamine or of metal compounds of 1-adamantanol or 1-adamantanthiol with halogen-substituted, lower alkanoic acid nitriles, such as e.g. B. chloro- or bromoacetonitrile, and subsequent reduction of the nitriles obtained, for. B. by means of lithium aluminum hydride, called.



   The starting materials of the formula IV can be ammonia and lower alkylamines as well as lower dialkylamines.



   Starting materials of the formula V arise z. B. in the reaction of cyanogen bromide or cyanogen chloride with amines of the formula II given above.



   The new guanidine derivatives are strong bases. With inorganic and organic acids, they form mono-acid salts or, if X is represented by the imino group or a lower alkylimino group, also two-acid salts. For salt formation z. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid and phenyl acetic acid.



   The new guanidine derivatives and their non-toxic salts can be administered orally, rectally or parenterally. Non-toxic salts are to be understood as meaning salts with acids whose anions are pharmacologically acceptable at the dosages in question; H. do not exert any toxic effects. It is also advantageous if the salts to be used are readily crystallizable and have little or no hygroscopic properties.



   In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.



   example 1
2.32 g (10 mmol) ss- (adamant-1-yloxy) ethylamine hydrochloride and 360 mg (15 mmol) cyanamide are refluxed in 25 ml of ethanol for 4 hours. After evaporation to 10 ml, it is cooled and filtered.



  The filter material is washed three times with ethanol and then dissolved in 2N sodium hydroxide solution. The N- [ss- (adamant-1-yloxy) -ethyl] -guanidine is isolated by three extractions with 100 ml of methylene chloride each time, washing the combined organic solutions with saturated sodium chloride solution, drying over potassium carbonate and evaporation. This is dissolved in 40 ml of methanol and converted into the hydrochloride by adding an ethereal hydrogen chloride solution. M.p. 184 185 ".



   Example 2
When 1.95 g (10 mmol) of ss (adamant-1-yloxy) ethylamine and 1.6 g (15 mmol) of cyanogen bromide are combined in 50 ml of ether, the cyanamide hydrobromide is formed. It is filtered off and the filter material obtained is treated with 2.64 g of ammonium sulfate in 20 ml of 15% ammonia solution above.



   This mixture is heated to 140 for 4 hours while shaking in a sealed tube. After cooling, the reaction mixture is treated with conc. Potash lye, extracted with methylene chloride, works up as in Example 1 and converts the product into the hydrochloride; M.p. 1841850.

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of new guanidine derivatives of the formula I, EMI3.1 in which Ad the 1-adamantyl radical, X oxygen, sulfur, the imino group or a lower alkylimino group, alk a non-geminally divalent, straight or branched aliphatic hydrocarbon radical with 2 6 carbon atoms, and Rl is hydrogen or a lower alkyl radical, and R2 and R3 are hydrogen, or at most one of these Symbols a lower alkyl radical, and their salts with inorganic and organic acids, characterized in that an amine of the formula II, EMI3.2 in which Ad, X, alk and Rt have the meaning given above, with a cyanamide of the formula III, EMI3.3 in which R3 and R4 have the meaning given above, can react,

or that an amine of the formula IV, EMI3.4 in which R2 and R5 have the meaning given above, or an acid addition salt thereof with a cyanamide of the formula V, EMI3.5 in which Ad, X, alk and Rt have the meaning given above, can react.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the base is released from the salt obtained as the direct reaction product.

2. The method according to claim, characterized in that the free base is converted into a salt with an inorganic or organic acid.