CH447152A - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten, sowie ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren.



   Guanidinderivate der Formel I,
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 in welcher Ad den 1-Adamantylrest, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder eine nie dere Alkyliminogruppe, alk einen nicht-geminal zweiwertigen, geraden oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit
2-6 Kohlenstoffatomen und   Rj    Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und R2 und   R3 Wasserstoff    oder höchstens eines dieser Sym bole einen niederen Alkylrest bedeutet, sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie sympathicolytische Wirkungen, die sich therapeutisch zur Behandlung der Hypertonie nutzen lassen. Ferner sind sie antiviral wirksam.



   Die sympathicolytischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I lassen sich z. B. während und anschliessend an ihre intravenöse Infusion an mit Numal narkotisierten Katzen anhand der Reaktion des Blutdrucks auf in bestimmten Zeitintervallen wiederholte Injektionen von 2y/kg i. v. Noradrenalin bzw. von 1 mg/kg i. v. Tyramin nachweisen. Bei der Infusion von   N--(Adamant-1-oxy)-äthyl]-guanidin    (A) (12 mg/kg i. v. total innerhalb 2 Stunden) ist der pressorische Effekt des direkt wirkenden Amins, Noradrenalin, verstärkt. Der pressorische Effekt des indirekt, d. h. durch Verdrängung von Noradrenalin aus den Speichern der peripheren Synapsen, wirkenden Amins, Tyramin, ist dagegen während der Infusion vermindert.



  Dies entspricht dem, durch die Abschirmung der Noradrenalin-Speicher erklärbaren, sog. Cocain-Effekt. Bei der Infusion von   N- - (Adamant-1-ylamino)- äthyl]-    guanidin (B) (Dosierung und Dauer wie bei Verbindung A) ist der pressorische Noradrenalin-Effekt verstärkt, ebenso aber auch der Tyramin-Effekt. Die Maxima der Steigerungen sind phasenverschoben: Die Noradrenalin Verstärkung erreicht ihr Maximum nach 150 Minuten mit dem Abklingen der Tyramin-Verstärkung, die nach 90 Minuten am ausgeprägtesten ist. Der Verlauf spricht für einen Cocain-Effekt, der von einer starken Noradrenalin-Freisetzung (Depletion of NA) nach Art der Reserpin-Wirkung überlagert ist.

   Bei der Infusion von N-   [ss- (Adamant-1-ylthio)-äthyl]-guanidin    (C) ist im Gegensatz zu obigen Befunden sowohl der pressorische Effekt des direkt wirkenden Noradrenalins wie derjenige des indirekt wirkenden Tyramins vermindert. Die schwächste Reaktion auf beide Amine wird nach je 150 Minuten festgestellt.



   Dieser Verlauf spricht für das Vorliegen einer direkten adrenolytischen Wirksamkeit an den Receptoren, die sich von den Wirkungen der Verbindungen A und B auf die Noradrenalin-Speicher deutlich unterscheiden lässt.



   In den Verbindungen der Formel I ist eine niedere Alkyliminogruppe X, z. B. eine Methylamino- oder   Äthyliminogruppe.    Als nicht-geminal zweiwertige Reste alk kommen insbesondere der Athylen-, Propylen- und Trimethylenrest, methylsubstituierte Trimethylenreste, der Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest in Betracht. Die Symbole   Rt    bis R3 bedeuten als niedere Alkylreste insbesondere Methyl- oder Äthylreste.



   Zur Herstellung der Guanidinderivate der allgemeinen Formel I setzt man ein Amin der Formel II,  
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 in welcher Ad, X, alk und   Rj    die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz, insbesondere ein mineralsaures Salz, desselben mit einem Cyanamid der Formel III,
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 in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, um oder man setzt ein Amin oder Säureadditionssalz eines solchen entsprechend der Formel IV
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 mit einem Cyanamid der Formel V,
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 um.



   Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie z. B. einem niederen Alkanol, vollzogen und nötigenfalls durch Erhitzen vervollständigt werden. Es kann z. B. auch eine Mineralsäure, wie z. B. konzentrierte Salzsäure, als Reaktionsmedium gewählt werden.



   Als Ausgangsstoffe der Formel III kommt insbesondere Cyanamid, ferner z. B. N-Methyl-, N,N-Dimethyl-,   N-Äthyl-    und N,N-Diäthyl-cyanamid in Frage.



   Die Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II kann, ausgehend von bekannten Adamantanderivaten, auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise wird zunächst 1-Brom-adamantan mit einem Alkylester einer niederen u-Hydroxy- oder a-Mercapto-alkansäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Collidin, erhitzt oder ein Alkylester einer niederen Halogenalkansäure oder Toluolsulfonyloxy-alkansäure, insbesondere einer   a- oder      6-Bromalkansäure    oder   oder      3-Toluolsulfonyloxy-alkansäure,    mit einer Alkalimetallverbindung des   1-Adamantanols    oder   1-Adamantanthiols    umgesetzt. Die in beiden Fällen entstandenen (Ada  mant-1- oxy) - alkansäure- alkylester    bzw.

   (Adamant-1ylthio)-alkansäure-alkylester werden in üblicher Weise in die entsprechenden Amide oder niederen N-Alkylamide übergeführt und letztere z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther oder ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther bzw. Tetrahydrofuran, zu Aminen der Formel II reduziert. Ferner kann man z. B. auch die Amide von niederen   S-(Adamant-1-    oxy)- oder ss-(Adamant-1-ylthio)-alkansäuren dem Hoffmann'schen Abbau unterwerfen oder die weiter oben erhaltenen Alkylester von niederen   ss-(Adamant-1-oxy)-    oder   ss-(Adamant-1-ylthio)-alkansäuren    in die entsprechenden Azide überführen und letztere nach Curtius abbauen.

   In beiden Fällen erhält man Verbindungen der Formel II mit einem gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten   Äthylenrest    als  alk  und einem Wasserstoffatom als   R.    Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II mit der Iminogruppe oder einer niederen Alkyliminogruppe als X wird beispielsweise zunächst das 1-Adamantanamin oder ein N-Alkyl-1-adamantanamin mit einem Halogenid einer vorzugsweise in a- oder   stellung    durch Halogen substituierten niedern Alkansäure acyliert und das erhaltene 1-Halogenalkanoylamino-adamantan entweder mit einem Alkalimetallazid oder mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umgesetzt. Durch Reduktion der entstandenen 1-Azido-alkanoylaminoadamantane, 1-Aminoalkanoylamino-adamantane, bzw.



  1-Alkylaminoalkanoylamino-adamantane, deren Amidstickstoffatom gegebenenfalls einen niederen Alkylrest trägt, mittels Lithiumaluminiumhydrid erhält man die gewünschten Ausgangsstoffe der Formel II.



   Von den verschiedenen weitern Möglichkeiten zur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel II sei als weiteres Beispiel noch die Umsetzung von 1-Adamantanamin oder von Metallverbindungen des 1-Adamantanols oder   1 -Adamantanthiols    mit halogensubstituierten, niederen Alkansäurenitrilen, wie z. B. Chlor- oder Bromacetonitril, und anschliessende Reduktion der erhaltenen Nitrile, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, genannt.



   Bei den Ausgangsstoffen der Formel IV kann es sich sowohl um Ammoniak und niedere Alkylamine wie auch um niedere Dialkylamine handeln.



   Ausgangsstoffe der Formel V entstehen z. B. bei der Umsetzung von Bromcyan oder Chlorcyan mit Aminen der weiter oben angegebenen Formel II.



   Die neuen Guanidinderivate sind starke Basen. Sie bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige oder, falls X durch die Iminogruppe oder eine niedere Alkyliminogruppe verkörpert ist, auch zweisäurige Salze. Zur Salzbildung eignen sich z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Athandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.



   Die neuen Guanidinderivate und ihre nicht-toxischen Salze können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Unter nicht-toxischen Salzen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen aus üben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
2,32 g (10 mMol))   ss-(Adamant-1-yloxy)-äthylamin-    hydrochlorid und 360 mg (15 mMol) Cyanamid werden in 25 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen auf 10 ml wird abgekühlt und filtriert.



  Das Filtergut wird dreimal mit Äthanol gewaschen und hierauf in 2n Natronlauge gelöst. Durch dreimalige Extraktion mit je 100 ml Methylenchlorid, Waschen der vereinigten organischen Lösungen mit gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Eindampfen isoliert man das   N-[ss-(Adamant-1-yloxy)-    äthyl]-guanidin. Dieses wird in 40 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 184  185".     



   Beispiel 2
Beim Zusammengeben von 1,95 g (10 mMol) ss (Adamant-1-yloxy)-äthylamin und 1,6 g (15 mMol) Bromcyan in 50   ml    Äther entsteht das Cyanamid-hydrobromid. Man filtriert ab und versetzt das so erhaltene Filtergut mit 2,64 g Ammoniumsulfat in 20 ml 15   0/obiger    Ammoniaklösung.



   Dieses Gemisch wird im Bombenrohr 4 Stunden unter Schütteln auf   140     erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit konz. Kalilauge, extrahiert mit Methylenchlorid, arbeitet wie in Beispiel 1 auf und führt das Produkt in das Hydrochlorid über; Smp.   1841850.      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten der Formel I, EMI3.1 in welcher Ad den 1-Adamantylrest, X Sauerstoff, Schwefel, die Iminogruppe oder eine nie dere Alkyliminogruppe, alk einen nicht-geminal zweiwertigen, geraden oder ver zweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 6 Kohlenstoffatomen, und Rl Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und R2 und R3 Wasserstoff, oder höchstens eines dieser Symbole einen niederen Alkylrest, bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der Formel II, EMI3.2 in welcher Ad, X, alk und Rt die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Cyanamid der Formel III, EMI3.3 in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, reagieren lässt,

   oder dass man ein Amin der Formel IV, EMI3.4 in welcher R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz desselben, mit einem Cyanamid der Formel V, EMI3.5 in welcher Ad, X, alk und Rt die oben angegebene Bedeutung haben, reagieren lässt.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Base aus dem als unmittelbares Reaktionsprodukt erhaltenen Salz freisetzt.

   2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Base in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.