Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 5-amino-méthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxa-indole
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés du 5-amino-méthyl- 4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxo-indole correspondant à la formule générale :
EMI1.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> il
<tb> <SEP> ., <SEP> N <SEP> 8
<tb> <SEP> C/\/
<tb> Y <SEP> X\
<tb> <SEP> R <SEP> N
<tb> <SEP> (formule <SEP> A)
<tb> <SEP> R1
<tb> dans laquelle :
Ri représente l'hydrogène, un alkyle inférieur ayant au maximum 4 atomes de carbone, le benzyle, le phé- nyle ou le 2-, le 3-ou le 4-pyridyle ;
R2 et RS représentent un alkyle, un alkényle ou un cycloalkyle ayant chacun au maximum 8 atomes de carbone, le phényle, un halogéno-phényle ou un alkoxyphényle ;
R2 et Rg pouvant être réunis pour former un cycle alicyclique ayant un maximum de 8 atomes de carbone ;
R4 représente l'hydrogène ou un alkyle inférieur ayant au maximum 4 atomes de carbone et étant fixé sur l'atome de carbone en position 6 ou 7 du noyau indole ;
X et Y représentent un alkyle inférieur, un hydroxyalkyle inférieur, un acyloxy-alkyle inférieur, un carbamyloxy-alkyle inférieur ou un phényl-alkyle inférieur ;
X et Y pouvant être réunis et constituer, avec l'atome d'azote un hétérocycle ayant un maximum de 8 chaînons, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :
EMI1.2
dans laquelle X et Y ont les significations indiquées ci-dessus et Z représente un radical halogène ou sulfate, avec le formaldéhyde et un composé de formule :
EMI1.3
dont les substituants ont les significations précédentes.
Un autre objet de la présente invention est l'utilisation des dérivés préparés selon le procédé pour l'obtention de sels d'ammonium quaternaire de ces dérivés.
Les hétérocycles formés par réunion de X et Y avec l'atome d'azote peuvent être un pipéridyle, un (alkyl inférieur)-pipéridyle, un di-(alkyl inférieur)-pipéridyle, un (alkoxy inférieur)-pipéridyle, l'hydroxy-pipéridyle, un (acyloxy inférieur)-pipéridyle, le pyrrolidyle, un (alkoxy inférieur)-pyrrolidyle, une (alkyl inférieur)-pyr- rolidyle, l'hydroxy-pyrrolidyle, la morpholine, une (alkyl inférieur)-morpholine, une di-(alkyl inférieur)-morpho- line, une (alkoxy inférieur)-morpholine, la thiamorpholine, une (alkyl inférieur)-thiamorpholine,
une di- (alkyl inférieur)-thiamorpholine, une (alkoxy inférieur)-thia- morpholine, la pipérazine, une (alkyl infédeur)-pipérazine, une di-(alkyl inférieur)-pipérazine, une (alkoxy inférieur)-pipérazine, la phényl-pipérazine, une hydroxyalkyl-pipérazine, une (acyloxy inférieur) (alkyl inférieur) pipérazine ou une carbamyloxy-alkyl inférieur-pipé- razine.
Les termes acyl inférieur > , < (alkyl inf6rieur) > et alkoxy inférieur) désignent les ladicaux à chaîne aussi bien droite que ramifiée et ayant un maximum de 5 atomes de carbone.
Les acides utilisables pour la préparation des sels d'addition d'acide sont les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique et perchlorique, aussi bien que les acides organiques tels que les acides oxalique, tartrique, citrique, acétique, succinique, malique et éthanedi-sulfonique.
Le procédé pour la préparation des 5-amino-méthyl- 4, 5, 6, 7-tétrahydro"4-oxo-indoles selon l'invention est la réaction de Mannich que l'on peut illustrer par leséqua- tions suivantes :
EMI2.1
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> x <SEP> n
<tb> <SEP> 7\ <SEP> Hz <SEP> + <SEP> co <SEP> +
<tb> R4. <SEP> N
<tb> <SEP> R1
<tb> (formule <SEP> I) <SEP> i <SEP> (formule <SEP> II)
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> X\ <SEP> 11
<tb> <SEP> R <SEP> N
<tb> <SEP> R4 <SEP> 1 <SEP> (formule <SEP> A. <SEP> HX)
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> Ri
<tb>
Les 4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxo-indoles intermédiaires utilises dans la réaction précédente peuvent être préparés par réduction d'une alpha-oximinocétone en présence d'une cyclohexane-1, 3-dione.
Une condensation se produit au cours du processus de réduction, pour conduire au produit final.
EMI2.2
On peut préparer les intermédiaires N-alkylés et N-benzylés à partir des 4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxo-indoles par traitement par un métal alcalin qui conduit à la formation du dérivé de ce métal alcalin, puis interaction de ce dérivé avec un agent N-alkylant ou N-benzylant tel qu'un halogénure ou un sulfate d'alkyle ou de benzyle (R1Z, Z désignant la portion halogène ou sulfate), pour obtenir le produit désiré, ce qu'illustre la réaction suivante :
EMI2.3
Le traitement par le potassium métallique conduit à un dérivé potassique que l'on fait ensuite réagir avec un halogénure ou un sulfate d'alkyle R1Z pour obtenir le produit désiré.
Comme variante de la synthèse des 4, 5, 67-tétra- hydro-4-oxo-indoles intermédiaires, on peut utiliser la méthode de H. Stetter et R. Lauterbach (Ann., 655, 20, 1962), dans laquelle on condense l'ammoniac ou une amine primaire avec un dérivé du 4, 5, 6, 7-téitrahydro-4- oxo-benzo-furane.
EMI2.4
Dans la préparation des composés selon l'invention, on utilise généralement un sel de 1'amine bien que l'on puisse dans certains cas utiliser 1'amine sous forme de la base libre correspondante. On forme le sel d'amine à partir de 1'amine et d'un acide, HZ, qui peut être minéral ou organique.
Le formaldéhyde utilisé dans ce procédé peut être sous forme de para-formaldéhyde ou d'une solution aqueuse.
On conduit les réactions au mieux dans des solvants convenables, tels que les alcools inférieurs (par exemple le méthanol ou le butanol), l'eau, l'acide acétique ou le Cellosolve. On peut les conduire à toute température allant au-dessous de la température ambiante jusqu'au reflux, bien qu'un certain chauffage soit généralement avantageux.
La description qui précède et les exemples qui suivent illustrent l'étendue de l'invention, mais des équivalents techniques de mise en oeuvre peuvent également être applicables selon l'invention.
Les composés ayant la formule A précédente ont une activité sur le système nerveux central, et ils sont utiles comme tranquillisants et sédatifs. Beaucoup des 4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxo-indoles intermédiaires sont euxmêmes des médicaments psycho-thérapeutiques utiles et possèdent des effets sédatifs prononcés. On a cependant fait la découverte inattendue que les 5-amino méthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxo-indoles selon l'invention sont non seulement d'utiles sédatifs, mais encore des médicaments particulièrement précieux comme tranquiliisants et ataractiques.
On détermine facilement les effets sédatifs et tranquillisants des composés préparés par le procédé selon l'invention par comparaison avec un composé de référence tel que la chlorpromazine. On peut réaliser au laboratoire les déterminations préliminaires de la façon suivante :
Sédation par administration intra-péritonéale chez la souris. Mesure de l'activité locomotrice. On place un groupe de 3 souris dans un cylindre rond traversé par 6 faisceaux photo-électriques (Actophotomètre Métro).
Un compteur enregistre chaque fois qu'une souris se déplace et intercepte un faisceau. La quantité qui détermine une dose à 50 /o est celle qui produit une réduc- tion d'activité de 50 ouzo par rapport aux témoins recevant une solution saline, l'activité étant mesurée sur 30 mn, en commençant 15 mn après l'injection.
Tranquillisation. Cet effet est mesuré par l'inhibi- tion de la sensibilité conditionnée à une excitation chez les rats. Les tranquillisants ont pour effet de faire oublier aux rats de sauter sur un poteau en bois au son d'un bourdonneur pour éviter un choc électrique modéré provenant du sol métallique. La méthode est décrite par L. Cook et E. Weidley dans Annals of
New York Academy of Sciences, vol. 66, page 740, 1957.
On a découvert qu'une bonne sédation (et tranquilli- sation) est obtenue quand l'unité XYN-dans la formule A est un groupe diméthylamino, pipérazino ou morpholino et 4-méthyl-pipéridino. Quand R3 dans la formule A est un alkyle, les effets de sédation et de tranquillisation augmentent quand 1'alkyle augmente de dimension, du méthyle au butyle.
On peut mettre ces composés sous forme pharmaceutique usuelle, par exemple en comprimés, en capsules, en sirop, en suppositoires, etc., en suivant les techniques classiques en pharmacie, avec l'emploi des véhicules et des excipients appropriés.
Les exemples suivants illustreront l'invention. Les températures sont en degrés centigrades.
Exemple 1
4, 5, 6, 7-tétrakydro-2, 3-diméthyl-S-pipéridino- methyl-4-oxo-indole
On chauffe au reflux 16, 3 g (0, 10 mole) de 4, 5, 6, 7 tétrahydro-2, 3-diméthyl-4-oxo-indole avec 10, 7g de chlorhydrate de pipéridine (0, 10 mole) et 4, 5 g de paraformaldéhyde (0, 15 mole) dans 250 ml d'éthanol. Après 8 h on ajoute encore 1 g de para-formaldéhyde, et on poursuit le reflux pendant un total de 48 h. On évapore la solution à sec sous vide au bain-marie, on reprend le résidu dans 150 ml d'eau à laquelle on a ajouté 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on débarrasse la solution d'un résidu insoluble (produits de départ non modifiés) par filtration.
On rend le filtrat alcalin avec un mélange d'eau et d'ammoniac à la suite de quoi un solide blanc précipite. On le filtre, le lave à 1'eau, le sèche à 80 et on le cristallise plusieurs fois dans le benzène, puis dans un mélange benzène-heptane, P. F. 179 , frittage à 174 .
Le point de fusion dépend de la vitesse de chauffage.
On peut préparer le chlorhydrate en dissolvant la base dans la quantité nécessaire de HC1 dilué pour donner un pH de 4, 0 en concentrant la solution sous vide à petit volume et en ajoutant un volume égal d'étha- nol anhydre et 5 volumes d'acétone. Le sel cristallise au repos dans le réfrigérateur pendant 24 h. On le recristallise dans l'éthanol anhydre et l'acétone et il cristallise sous forme de l'alcoolate de formule C16H24N20. HCl, C2H5OH. P. F. 202-2040 (décomposition).
Exemple 2 Chlorhydrate de 4, 5, 6, 7-tgtrahydro-2, 3-dimgthyl-5-
dimgthylaminomgthyl-4-oxo-indole
On soumet au reflux 16,3 g (0,10 mole) de 4,5,6,7tÚtrahydro-2,3-dimÚthyl-4-oxo-indole, 8,15g (0,10 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et 4, 5g (0, 15 mole) de para-formaldéhyde dans 250 ml d'éthanol. Après 8 h on ajoute 1 g de para-formaldéhyde et après 24 h un autre gramme. Après reflux pendant un total de 48 h, on chasse 120ml d'éthanol par distillation. Au repos à température ambiante jusqu'au lendemain, des aiguilles incolores cristallisent.
On les filtre, lave à l'éthanol et recristallise jusqu'à point de fusion constant de 230O dans l'éthanol aqueux à 90 /o.
On obtient ainsi le chlorhydrate de 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2, 3-diméthyl-5-diméthylaminométhyl-4-oxo-indole.
La base peut être obtenue comme dans l'exemple 1 par dissolution dans 1'eau acidulée et précipitation avec alcali.
. Exemple 3
Dichlorhydrate de 4, 5, 6, 7-tetrahydro-2, 3-dimethyl-5- (N'-hydroxyethylpiperazino)-methyl-4-oxo-indole
On soumet au reflux 16, 3 g (0, 10 mole) de 4, 5, 6, 7 tétrahydro-2, 3-diméthyl-4-oxo-indole, 25g (0, 15 mole) de chlorhydrate de N-hydroxyéthylpipérazine et 4, 5 g (0, 15 mole) de para-formaldéhyde dans 250 ml d'éthanol anhydre. Au bout de 12 h un précipité s'est formé et le mélange est violemment secoué ; on ajoute 20 ml d'eau pour obtenir une solution limpide et on poursuit le reflux pendant un total de 40 h. On évapore la solution sous vide au bain-marie. Il reste un résidu résineux que l'on ne peut pas cristalliser.
On le reprend dans l'éthanol anhydre et une solution alcoolique de HC1 pour former un chlorhydrate qui est pratiquement insoluble dans l'éthanol. On le filtre, lave à l'éthanol, met en suspension dans l'éthanol bouillant et on le dissout par addition de quelques gouttes d'eau. A la solution on ajoute 4 volumes d'acétone et on maintient le mélange dans une armoire à congélation à moins 18 pendant 3 jours.
Le dichlorhydrate cristallise en cristaux incolores que l'on filtre, lave à l'acétone et sèche. En vue de l'essai le composé est séché à 110o sous 0, 5mm pendant 12 h.
Sa couleur s'assombrit graduellement et il se ramollit au-dessus de 200 et son point de fusion est de 215 .
La base peut être obtenue comme dans 1'exemple 1 par dissolution dans 1'eau acidulée et précipitation avec alcali.
Exemple 4
4, 5, 6, 7-tétrahydro-2, 3-diméthyl-5-(4-méthyl- pipérid ino)-méthyl-4-oxo-indole
On soumet au reflux 16, 3 g (0, 10 mole) de 4, 5, 6, 7 tétrahydro-2, 3-diméthyl-4-oxo-indole, 20, 3 g (0, 15 mole) de chlorhydrate de. 4-méthylpipéridine et 4, 5 g (0, 15 mole) de para-formaldéhyde dans 250 ml d'éthanol. Au bout de 20 h on ajoute 3 ml d'une solution à 35 /o de formaldéhyde et on poursuit le reflux pendant un total de 40 h. On évapore la solution à sec sous vide au bainmarie. Au repos pendant 1 jour à température ambiante, le résidu cristallise.
On le soumet au reflux avec 200 ml d'acétone qui dissout la majeure partie et laisse un résidu insoluble. Ce dernier cristallise dans un mélange éthanol-acétone ; c'est un chlorhydrate ; P. F. 162 ; rendement 2 g.
On évapore la solution cétonique à sec sous vide et on laisse digérer le résidu avec 150 ml d'eau. Il se forme une matière insoluble dans 1'eau ( D de matière de départ non modifiée) que l'on filtre dans la solution aqueuse rouge foncé. A cette dernière on ajoute de l'am- moniaque aqueux et il se forme un précipité résineux.
On décante la couche aqueuse et on traite la résine avec un petit volume d'éther qui la fait se prendre en un solide. On cristallise ce dernier deux fois dans le benzène, deux fois dans le benzène-heptane et à nouveau dans le benzène. On obtient des cristaux jaunes, P. F.
154-157 , rendement 3, 5 g de matière pure.
Exemple 5
4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2,3-dimÚthyl-5(2-mÚthyl ppéridino)-méthyl4-oxo-indole
On soumet au reflux 16, 3 g (0, 10 mole) de 4, 5, 6, 7 tétrahydro-2, 3-diméthyl-4-oxo-indole, 20, 3 g (0, 15 mole) de chlorhydrate de 2-méthylpipéridine et 4, 5 g (0, 15 mole) de para-formaldéhyde dans 250 ml d'éthanol.
Après 20 h on ajoute 1 g de para-formaldéhyde et on poursuit le reflux pendant un total de 48 h. On évapore la solution à sec sous vide, on fait digérer le résidu avec un mélange de 150 ml deau et 10 ml de HC1 2N et on le sépare par filtration de la matière n'ayant pas réagi (12 g). On soumet à nouveau le mélange réactionnel au reflux avec 16 g de chlorhydrate de 2-méthylpipéridine et 3 g de para-formaldéhyde et on le traite comme précédemment.
On rend alcalines avec de l'ammoniaque les solutions acides réunies. Il se forme un précipité résineux qui se prend en un solide par digestion avec un petit volume d'éther. On cristallise le solide deux fois dans le benzène, puis deux fois dans l'isopropanol. P. F. 155160 .
Exemple 6
3-éthyl-4, 5, 6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-dimÚthyl aminométhyl-4-oxo-indole
On soumet au reflux 14, 1 g (0, 08 mole) de 3-éthyl 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo-indole, 9, 8g (0, 12 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et 3, 6 g (0, 12 mole) de para-formaldéhyde dans 200 ml d'éthanol pendant 40 h. On évapore la solution à sec sous vide au bain-marie, et on fait digérer le résidu avec un mélange de 150ml d'eau et 10ml de HC1 2N. On sépare par filtration un résidu insoluble de matière de départ n'ayant pas réagi.
A la solution acide, on ajoute de l'ammoniaque goutte à goutte en agitant et 1'amine cristallise. On la purifie en la dissolvant dans du HCl N et par addition d'ammoniac, puis par trois cristallisations dans le benzène. P. F. 170-175 .
Exemple 7
3-éthyl-4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-pipÚridino méthyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exem- ple 6 à partir de 3-éthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4oxo-indole, de chlorhydrate de pipéridine et de paraformaldéhyde. L'amine précipite sous forme d'une résine et se solidifie au repos. Après cristallisations répétées dans le benzène, elle forme des cristaux jaunes, P. F.
148-151¯.
Exemple 8
3-éthyl4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-diÚthyl aminométhyl-4-oxo-ind ole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir du 3-Úthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de diÚthylamine et de paraformaldéhyde. Après cristallisation dans le mélange ben zène-heptane et dans le benzène, il fond à 139-140 .
Exemple 9
3-ethyl-4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-dibutyl aminométhyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir du 3-éthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de di-butyl-amine, et de paraformaldéhyde. On le recristallise deux fois dans le benz¯ne et deux fois dans 1'isopropanol. P. F. 159-163¯.
Exemple 10
3-éthyl4, 5, 6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-(4-mÚthyl pipgridino)-mgthyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir de 3 - Úthyl - 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de 4-méthylpipéridine et de paraformaldéhyde. On le recristallise deux fois dans le benzène, puis deux fois dans l'isopropanol. P. F. 159-163 .
Exemple 11
3-ethyl4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-pyrrolidino-
methyl4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir de 3 - Úthyl - 4, 5, 6, 7-ttrahydro-2-mthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de pyrrolidine et de para-formal déhyde. On cristallise 1'amine deux fois dans le benzène en atmosphère d'azote, puis deux fois dans l'isopropanol.
P. F. 165-168 (décomposition).
Exemple 12
3-ethyl4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5-morpholino-
mÚthyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 3-Úthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de morpholine et de para-formal déhyde. On cristallise l'amine deux fois dans le benzène, puis deux fois dans l'isopropanol. P. F. 180-1810.
Exemple 13
3-butyl4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-dimÚthyl aminomethyl4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 3-butyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de paraformaldéhyde. P. F. 132-134 .
Exemple 14
3-butyl-4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-pipÚridino methyl4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 3-butyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de pipéridine et de para-formal déhyde.
Exemple 15
3-amyl-4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-dimÚthyl aminomethyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 3-amyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de para formaldéhyde. P. F. 119¯. Le chlorhydrate cristallise dans l'eau sous forme du mono-hydrate. P. F. 186, 5-187, 5¯.
Exemple 16
3-amyl-4,5,6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-pipÚridino
mÚthyl-4-oxo-indole
On prÚpare ce composÚ par e procÚdÚ de l'exemple 6 Ó partir de 3-amyl-4,5,6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-4-oxoindole, de chlorhydrate de pipéridine et de para-formal déhyde.
Exemple 17
4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-dimÚthylamino
mÚthyl-4-oxo-3-propylindole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo-3-propyl- indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de formaldéhyde aqueux. P. F. 150¯.
Exemple 18
4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-pipÚridino méthyl-4-oxo-3-propylindole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo-3-propyl- indole, de chlorhydrate de pipéridine et de formaldéhyde aqueux. P. F. 162-164 .
Exemple 19
4,5,6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-dimÚthylamino
mÚthyl-4-oxo-3-isopropylindole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 5 Ó partir de 4,5,6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-4-oxo-3-isopropylindole, de chlorhydrate de dimÚthylamine et de paraformaldéhyde.
Exemple 20
4,5,6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-pipÚridinomÚthyl
4-oxo-3-isopropylindole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 partir de 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo-3-isopro- pylindole, de chlorhydrate de pipéridine et de paraformaldéhyde.
Exemple 21
4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-dimÚthylamino
mÚthyl-4-oxo-3-phÚnylindole
On dissout 32, 6 g (0, 2 mole) d'isonitrosopropiophénone et 22, 4 g (0, 2 mole) de 1, 3-cyclohexane-dione dans 250 ml d'acide acétique, en agitant, et on ajoute 30 g de poudre de zinc par petites portions. Après la réaction fortement hexothermique, on soumet le mélange au reflux pendant 30 mn, on le verse sur de la glace, on filtre le précipité et on le cristallise à plusieurs reprises dans 1'acide acétique. On obtient le 4, 5, 6, 7-tÚtrahydro2-mÚthyl-4-oxo-3-phÚnylindole, P. F. 260-261, 5¯.
La condensation de ce produit avec la diméthyl- amine (chlorhydrate) et le para-formaldéhyde, par le procédé de 1'exemple 6, donne le 4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2 méthyl-5-diméthylaminométhyle-4-oxo-3-phénylindole.
Exemple 22
4,5,6,7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-5-pipÚridino
mÚthyl-4-oxo-3-phÚnylindole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 21 à partir du 4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2-mÚthyl-4-oxo-3 phénylindole, du chlorhydrate de pipéridine et de paraformaldéhyde.
Exemple 23 Exemple 23
4-oxo-2, 3-diphenylindole
La réduction de quantités équimoléculaires de benzil anti-monoxime et de 1, 3-cyclohexane-dione par le zinc dans l'acide acétique par le procédé de 1'exemple 21 donne le 4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxo-2, 3-diphénylindole.
P. F. 304-307 (décomposition.
La réaction de ce dernier avec le chlorhydrate de diméthylamine et le para-formaldéhyde par le procédé de 1'exemple 6 donne le 4, 5, 6, 7-tétrahydro-5-diméthyl- aminométhyl-4-oxo-2, 3-diphénylindole. P. F. 142-146¯.
Exemple 24
4, 5, 6, 7-tetrahydro-5-piperidinomethyl-4-
oxo-2, 3-diphÚnylindole
On prÚpare ce composÚ par le procÚdÚ de l'exemple 6 Ó partir de 4,5,6,7-tÚtrahydro-4-oxo-2,3-diphÚnylindole, de chlorhydrate de pipéridine et de para-formaldéhyde.
Exemple 25
4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-1,2,3-trimÚthyl-5-dimÚthyl
aminomÚthyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir du 4, 5, 6, 7-tétrahydro-1, 2, 3-triméthyl-4-oxo- indole, du chlorhydrate de diméthylamine et d'une solution aqueuse de formaldéhyde.
Exemple 26
4,5,6,7-tÚtrahydro-1,2,3-trimÚthyl-5-pipÚridino méthyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-1, 2, 3-triméthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de pipéridine et d'une solution aqueuse de formaldéhyde.
Exemple 27
3-Úthyl-4,5,6,7-tÚtrahydro-1,2-dimÚthyl-5-dimÚthyl aminomethyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 3-éthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-1, 2-dimÚthyl-4-oxoindole, de chlorhydrate de diméthylamine et de paraformaldéhyde.
Exemple 28
1-butyl-4,5,6,7-tÚtrahydro-2,3-dimÚthyl-5
dimÚthylaminomÚthyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 1-butyl-4. 5, 6, 7-tÚtrahydro-2, 3-diméthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de paraformaldéhyde.
Exemple 29
I-butyl-3-ethyl-4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-methyl-5- diméthylaminométhyl-4-oxo-indole
On soumet au reflux 11, 65g (0, 05 mole) de 1-butyl 3-éthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-méthyl-4-oxo-indole, 8, 1 g (0, 1 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et 3 g (0, 1 mole) de para-formaldéhyde pendant 3 jours dans 250 ml d'Úthanol en atmosphère d'azote. On évapore la solution foncée à sec sous vide, on reprend le résidu par un mélange de 100 ml d'eau et 10 ml de HC1 2N, on l'extrait trois fois par des portions de 70 ml d'éther.
On débarrasse la solution aqueuse de solvant en faisant passer de l'azote à travers elle, puis on la rend alcaline avec de 1'ea ammoniacale. Il se forme une huile foncée que l'on ne peut ni cristalliser, ni purifier par distillation. On la reprend par l'éther anhydre et on forme un chlorhydrate en faisant passer du HC1 gazeux à travers la solution. Le chlorhydrate se sépare sous forme d'une huile qui se solidifie au repos dans le réfrigérateur.
Pour la purifier, on la dissout dans méthanol anhydre, on la traite par du charbon de bois décolorant et on la cristallise en ajoutant avec précaution de l'éther anhydre.
Après trois cristallisations, on obtient des cristaux incolores. P. F. 68-720.
Exemple 30
3-Úthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-1, 2-diméthyl-5- pipérid inométhyl 4-oxo-ind ole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir de 3-Úthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-1, 2-diméthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de pipéridine et de para-formal déhyde.
Exemple 31
2-ethyl-4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-3-mÚthyl-5-dimÚthyl aminomethyl4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 2-Úthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de paraformaldéhyde.
Exemple 32
4, 5, 6, 7-tetrahydro-2-isopropyl-3-methyl-5- dimethylaminomethyl4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de 1'exemple 6 à partir de 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2-isopropyl-3-méthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de paraformaldéhyde.
Exemple 33
4, 5, 6, 7-tgtrahydro-3-mgthyl-2- (2-mgthylpropyl)-5- dimethylaminomethyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir du 4, 5, 6, 7-tétrahydro-3-méthyl-2-(2-méthylpro- pyl)-4-oxo-indole, du chlorhydrate de diméthylamine et du para-formaldéhyde.
Exemple 34
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octa-hydro-3-diméthylamino- methyl-4-oxo-carbazole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir du 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octa-hydro-4-oxo-carbazole, du chlorhydrate de diméthylamine et du para-formaldéhyde.
P. F. 172-173, 5 .
Exemple 35
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octa-hydro-3-piperidino- méthyl-4-oxo-carbazole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octa-hydro-4-oxo-carbazole, de chlorhydrate de pipéridine et de para-formaldéhyde.
Exemple 36
4, 5, 6, 7-tétrahyd ro-2, 3, 6-triméthyl-5-d iméthyl- aminomethyl-4-oxo-indole
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 6 à partir de 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2. 3, 6-triméthyl-4-oxo- indole, de chlorhydrate de diméthylamine et de paraformaldéhyde.
Exemple 37
4, 5, 6, 7-tetrahydro-2, 3-dimethyl-5-dimethyl-
aminomÚthyl-4-oxo-1-phÚnylindole
La réaction du 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2, 3-diméthyl-4-oxo- benzofurane avec l'aniline conformément à la méthode de Stetter et Lauterbach (Ann. 655, 20, 1962) donne le 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2, 3 -dimÚthyl-4-oxo-1-phÚnylindole. La a réaction de ce dernier avec le chlorhydrate de diméthyl- amine et le para-formaldéhyde par le procédé de l'exem- ple 6 donne le composé indiqué en titre.
Exemple 38
4, 5, 6, 7-tétrahydro-2, 3-diméthyl-5-diméthyl- amino-4-oxo-1-2-pyridyl)-indole
La réaction du 4, 5, 6, 7-tétrahydro-2, 3-diméthyl-4-oxo- benzofurane avec la 2-aminopyridine par le procédé de 1'exemple 37 donne le 4, 5, 6, 7-tÚtrahydro-2, 3diméthyl-4- oxo-1-(2-pyridyl)-indole. On condense ce dernier avec le chlorhydrate de diméthylamine et le para-formaldéhyde par le procédé de l'exemple 6 pour obtenir le composé indiqué en titre.
Exemple 39
2-(3-mÚthyl-2-butÚnyl)-4,5,6.7-tÚtrahydro-3-mÚthyl-5
dimÛthylaminomÚthyl-4-oxo-indole
On soumet à une isonitrosation la 2-méthyl-2- heptène-6-one et on fait réagir la 5-oximinocétone résul- tante avec le 1, 3-cyclo-hexane-dione et du zinc dans l'acide acétique. On obtient le 2- (3-méthyl-2-butényl)- 4, 5, 6, 7-tétrahydro-3-méthyl-4-oxo-indole. On fait réagir ce dernier avec le chlorhydrate de diméthylamine et le para-formaldéhyde conformément à 1'exemple 6 pour obtenir le composé indiqué en titre.
On peut administrer les composés actifs selon l'invention sous forme de comprimés ou de capsules à des doses de 10-200 mg. de sirop à des concentrations de 2-20 mg/ml, de suppositoires dosés à 10-200 mg ou par injection parentérale à une concentration de 10-50 mg/ml.
REVENDICATIONS
I. Procédé de préparation de nouveaux dérivés du 5-amino-méthyl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-4-oxo-indole correspondant à la formule générale :
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.