Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5, 5-dialkylacridanen
Es ist bekannt, dass sich die als wertvolle Arzneimittel verwendbaren 10-Aminoalkyl-5, 5-dialkylacridane herstellen lassen durch Umsetzung von 5,5-Dialkylacn danen mit Dialkylaminoalkylhalogeniden in einem indif- fenenten Lösungsmittel und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels wie beispielsweise Natriumamid. Dieses Verfahren setzt jedoch die Verwendung der licht-und hitzeempfindlichen und zudem kostspie- ligen Dialkylacridane voraus.
Zudem entstehen bei der genannten Umsetzung teerartige Nebenprodukte, wodurch die Ausbeute beträchtlich geschmälert wird, und die Destillation des stark verunreinigten Endproduktes ist verhältnismässig mühsam und verlustreich. Es wurde nun ein Verfahren gefunden, bei welchem die genannten Nachteile wegfatlen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 10-Aminoalkyl-5, 5-dialkylacridanen der Formel
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in welcher n ganze Zahlen von 1 bis 4, vorzugsweise 3, R gleiche Alkylgruppen und R'und R"gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder R'Wasserstoff bedeu, ten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Diphenylamine der Formel II
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in der R die obige Bedeutung hat, zunächst in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln mit einem Alkylaminoalkylhalogenid der Formel
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zur Reaktion bringt, wobei man überraschenderweise die Verbindungen der Formel IV erhält,
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in der R"'ein H-Atom oder eine entsprechende Alkylgruppe bedeutet.
Diese Verbindungen entstehen beim erfindungsgemässen Verfahren mit unerwartet guter Ausbeute ; sie besitzen zudem niedrigere Siedepunkte als die entsprechenden Acridane und sind deshalb durch Destillation leicht zu reinigen.
Besonders wertvoll für die Synthese der Acridane I sind diese Verbindungen IV deshalb, weil sie schon bei relativ niedrigen Temperaturen in nahezu quantitativer Ausbeute durch Behandeln mit geeigneten Cyclisierungskatalysatoren, z. B. mit Mineralsäuren, die gewünschten Acridane liefern. Letztere entstehen dabei in so hoher Reinheit, dass sie praktisch restlos unzersetzt destillierbar sind oder ohne verangehender Destillation in medi- zinisch verwendbare kristalline Salze umgewandelt werden können.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV in die Acridane kann durch Aufnahme der IR-Spektren der Reaktionspartner verfolgt werden. Auf diese Weise gelingt z. B. der Nachweis, dass der Ringschluss schon durch Erwärmen mit 30 % iger Schwefelsäure stattfindet.
Aber auch die Verwendung höherer Säurekonzentrationen erweist sich in der technischen Durchführung als günstig, da die Verbindungen der Formel IV in höher konzentrierter Säure schon bei Zimmertemperatur gut löslich sind.
Die Bildung der Acridane der Formel I aus einem Vinyldiphenylamin der Formel IV erfolgt vermutlich durch Anlagerung und Wiederabspaltung von Mineralsäure z. B. über eine hypothetische Zwischenstufe der Formel V
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Beispiel
A. N- (y-Dimethylamino-propyl)-2- (a-methyl- vinyl)-diphenylamin (VI)
22,7 g 2-(1'-Methyl-l'-hydroxy-äthyl)-diphenylamin (hengestellt gemäss englisohem Patent Nr. 405 797) werden in 150 ml Toluol gelöst und die Lösung nach Zugabe von 4,6 g Natriumamid bis zum Aufhören der NH3-Entwicklung unter Umrühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann setzt man 13,3 g y-Dimethylamino- propylchlorid, in wenig Toluol gelöst, zu und erhitzt weitere 2 Stunden lang zum Sieden.
Die erkaltete, leicht braune Lösung wind mit Wasser gewaschen und mit 2n Essigsäure extrahiert, worauf man die Base durch Zugabe starker Natronlauge in Freiheit setzt und in Ather überführt. Nach Verdunsten des Äthers bleibt das Produkt VI als leicht bewegliches 61 zurück. Es siedet konstant im Hochvakuum, Sdp. 148 bis 150 C/ 0,01 mm, n2r0 = 1,5762. Die Ausbeute beträgt etwa 79 % der Theorie.
Für C20H2GN = 294,5
Berechnet : C 81,5 H 8,9
Gefunden : C 81,7 H 9,3
B. 10-(y-Dimethylamino-propyl)-5, 5-dimethyl- acridan (VII)
5 g der Verbindung VI werden in 20 g 80% iger Schwefelsäure unter Kühlung gelöst und 1 Stunde lang in einem Thermostaten zwischen 50 bis 60 C gehalten, worauf die hellgelbe Lösung in eine Mischung über- schüssiger Natronlauge und zerkleinerten Eises gegossen und die Base mit Ather extrahiert wird.
Nach Verdunsten des Äthers bleibt ein helles viskoses 01 zurück, das bei 0, 1 mm fast ohne Rückstand destilliert und den für das auf bekanntem Wege hergestellte Produkt bekannten Brechnungsindex n D = 1, 5990 zeigt.
Es liefert in fast quantitativer Ausbeute ein Bitartarat vom Smp. 154 bis 155 , das keine Depression mit dem Bitartarat der Base gibt, welche durch Kondensation von 5,5-Dimethylacridan und Dimethylaminopropylchlorid hergestellt wird. Das weinsaure Salz kann aus der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Base auch dann gewonnen werden, wenn diese ohne Reinigung durch vorherige Destillation vorliegt. Es besteht auch die Möglichkeit, das rohe Produkt VI ohne vorherige Destillation der Säurebehandlung zu unterwerfen, worauf man die Base mit Lauge ausfällt, mit Ather extrahiert und nach Entfernen des Äthers durch Destillation reinigt.
Process for the preparation of 10-aminoalkyl-5, 5-dialkylacridanes
It is known that the 10-aminoalkyl-5,5-dialkylacridanes which can be used as valuable medicaments can be prepared by reacting 5,5-dialkylacane with dialkylaminoalkyl halides in an inert solvent and in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium amide. However, this process requires the use of the light- and heat-sensitive and, moreover, expensive dialkylacridans.
In addition, tar-like by-products are formed in the reaction mentioned, which considerably reduces the yield, and the distillation of the highly contaminated end product is comparatively laborious and lossy. A process has now been found in which the disadvantages mentioned are eliminated.
The invention relates to a process for the preparation of 10-aminoalkyl-5, 5-dialkylacridanes of the formula
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in which n integers from 1 to 4, preferably 3, R is the same alkyl groups and R 'and R "are the same or different alkyl groups or R' is hydrogen, which is characterized in that diphenylamines of the formula II
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in which R has the above meaning, initially in the presence of alkaline condensing agents with an alkylaminoalkyl halide of the formula
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brings to reaction, surprisingly giving the compounds of formula IV,
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in which R "'denotes an H atom or a corresponding alkyl group.
In the process according to the invention, these compounds are formed with an unexpectedly good yield; They also have lower boiling points than the corresponding acridans and are therefore easy to purify by distillation.
These compounds IV are particularly valuable for the synthesis of the acridans I because they can be obtained in almost quantitative yield even at relatively low temperatures by treatment with suitable cyclization catalysts, e.g. B. with mineral acids to provide the desired acridans. The latter are produced in such a high degree of purity that they can be distilled practically without any residues or can be converted into medicinally usable crystalline salts without distillation.
The conversion of the compounds of the formula IV into the acridans can be followed by recording the IR spectra of the reactants. In this way, z. B. the proof that the ring closure already takes place by heating with 30% sulfuric acid.
However, the use of higher acid concentrations also proves to be advantageous in industrial practice, since the compounds of the formula IV are readily soluble in more concentrated acid even at room temperature.
The formation of the acridans of the formula I from a vinyldiphenylamine of the formula IV is presumably carried out by the addition and elimination of mineral acid z. B. via a hypothetical intermediate of formula V
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example
A. N- (y-Dimethylamino-propyl) -2- (a-methyl-vinyl) -diphenylamine (VI)
22.7 g of 2- (1'-methyl-l'-hydroxy-ethyl) -diphenylamine (prepared according to English patent no. 405 797) are dissolved in 150 ml of toluene and the solution after adding 4.6 g of sodium amide to The NH3 evolution ceases and the mixture is stirred and heated to reflux. Then 13.3 g of γ-dimethylaminopropyl chloride, dissolved in a little toluene, are added and the mixture is heated to boiling for a further 2 hours.
The cooled, slightly brown solution is washed with water and extracted with 2N acetic acid, whereupon the base is set free by adding strong sodium hydroxide solution and converted into ether. After the ether has evaporated, the product VI remains as an easily mobile 61. It boils constantly in a high vacuum, bp. 148 to 150 C / 0.01 mm, n2r0 = 1.5762. The yield is about 79% of theory.
For C20H2GN = 294.5
Calculated: C 81.5 H 8.9
Found: C 81.7 H 9.3
B. 10- (γ-dimethylamino-propyl) -5, 5-dimethyl-acridane (VII)
5 g of compound VI are dissolved in 20 g of 80% sulfuric acid with cooling and kept in a thermostat between 50 to 60 ° C. for 1 hour, whereupon the light yellow solution is poured into a mixture of excess sodium hydroxide solution and crushed ice and the base with ether is extracted.
After the ether has evaporated, a pale, viscous oil remains, which distills at 0.1 mm with almost no residue and shows the refractive index n D = 1.5990, known for the product manufactured in a known manner.
It gives in almost quantitative yield a bitartarate with a melting point of 154 to 155, which does not cause any depression with the bitartarate of the base, which is produced by the condensation of 5,5-dimethylacridane and dimethylaminopropyl chloride. The tartaric acid salt can also be obtained from the base prepared by the process according to the invention if it is present without purification by prior distillation. It is also possible to subject the crude product VI to the acid treatment without prior distillation, whereupon the base is precipitated with alkali, extracted with ether and, after removal of the ether, purified by distillation.