Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des 7a-Methyl-ö & tradiols der Formel
EMI1.1
Diese Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigt insbesondere sie an der kastrierten weiblichen Ratte bei subkutaner Verabreichung sowohl im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) wie im Bülbrinta,-Burn-Test (Uteruswachstum) eine viermal höhere östrogene Wirkung als Östradiol.
Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eine dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen wie beim Östradiol. Die neue Verbindung kann somit als hochwirksames Östrogen verwendet werden.
Die neue Verbindung wird erfindungsgemäss erhalten, wenn man auf ein S4-3-Oxo-6ss-halogen-7a-me- thyl-1 9-nor-androsten der Formel
EMI1.2
worin OR eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe darstellt und Hal für ein Halogen, insbesonr dere für Brom, steht, Säuren einwirken lässt und falls notwendig den Subsltituenten in 17-Stellung in eine freie Hydroxygruppe überführt. Mit Vorteil verwendet man starke Säuren, zweckmässig Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Chlorsulfonsäure. Die verfahrensgemässe Umsetzung kann in einem der oben erwähnten Lösungsmittel durchgeführt werden. Betone ders günstige Resultate erzielt man bei der Umsetzung mit Salzsläure in Aceton.
Der Rest OR in 17-Stellung der oben genannten Ausgangsstoffe ist z. B. eine mit einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure, insbesondere einer solchen mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyclopropylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-, Phenyl propion-, Phenoxyessig-, Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol-, Asparagin-, Benzoe-, o-Sul- fobenzoe-, Furan-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den der Methan-, Äthan-, Benzol- oder Toluolsulfon- säure veresterten Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methyl- oder Athyl-Alkohol, einem araliphatis ehen Alkohol, wie Benzylalkohol,
oder einem hcterocydischen Alkohol, wie Tetrahydropyranol, verätherte Hydroxygruppe.
Die Überführung des Substituenten in 17-Stellung in die freie Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise geschehen. So kann eine veresterte oder ver ätherte Hydroxygruppe z. B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten werden.
Die Ausgangsstoffe sind zum Grossteil bekannt.
Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So können z. B. die A4-3-Oxo- 7a-methylverbindungen der Androstan- und 19-Norandrostanreihe aus den entsprechenden 7-unsubstituierten L4,6-3-Oxo-androstadienen oder 19-norandrostadienen durch Behandlung mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart von Kupfer-I-chlorid oder Kupfer II-acetat und anschliessende Hydrolyse hergestellt werden.
LX4-3-oxo-7a-methyl-l O-acyloxy-l9-nor-andro- stene können durch Umsetzung von A4-3-Oxo-7a-me- thyl-19-hydroxy-androstenen mit Bleitetraacylaten, insbesondere Bleitetraacetat, in apolaren Lösungsmitteln, wie Benzol oder Cyclohexan, hergestellt werden und t4-3-Oxo-6ss-halogen-7a-methyl-19-nor-androstene lassen sich aus 3-Enoläthern der genannten t4-3-Oxo- 7a-methyl-1 9-nor-androstene durch Umsetzung mit N-Halogen-carbonsäureamiden oder -imiden, wie N-Brom-acetamid oder -succinimid, gewinnen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird im nachfolgenden beispielsweise näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 500 mg 4-3-Oxo-7a-methyl- 17ss-acetoxy-19-nor-androsten in 4 mol absolutem Dioxan, 0,8 ml o-Ameisensäureäthylester und 0,04 ml absolutem Äthanol wird mit 0,2 ml einer Lösung von 0,25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Dixan versetzt und 20 Minuten bei 200 gerührt. Nach Zugabe von 0,5 ml Pyridin wird das Lösungsmittel im Wasserstrahl- und Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht enneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Was serstrahlvakuum eingedampft.
Man erhält 590 mg eines gelben Öls, aus dem durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) 303 mg kristallines A3-5-3-Äthoxy-7a-methyl-17ss-acetoxy- 1 9-nor-androstadien gewonnen wird. Die Verbindung weist im IR.-Spektrum u. a. Banden bei 5,80, 6,00, 6,15, 8.10, 8,03, 9,60 und 9,75ist auf. Sie wird ohne Reinigung direkt in 10 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 180 mg Natriumacetat in 1,3 ml Wasser versetzt, auf ca. 15 abgekühlt und das Gemisch nach Zugabe von 255 mg N-Brom-succinimid und 0,2mol Eisessig 2 Stunden bei -15 bis -20" gerührt.
Dann gibt man dem Reaktionsgemisch nacheinander eine Lösung von 300 mg Kaliumjodid in 1,5 ml Wasser und 400 mg Natriumthiosulfat in 2 ml Wasser zu, verdünnt das Gemisch mit Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene rohe A4-3-Oxo-6-brom- 7a-methyl-17ss-acetoxy-19-nor-androsten wird in 5 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert amorphes 7a-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR.-Spektrum u. a. Banden bei 2,82, 5,80, 6,20 (6,32), 6,68, 8,07, 9,60 und 9,75es aufweist.
Eine Lösung von 296 mg rohem 7a-Methyl-östradiol-17-acetat in 5 mol Methanol wird zusammen mit einer Lösung von 350 mg Kaliumcarbonat in 1,5 ml Wasser 15 Stunden bei 20 stehen gelassen. Dann engt man das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und Äther und arbeitet wie üblich auf. Die anschliessende Chromatographie an Silicagel liefert neben 35 mg Ausgangsmaterial 149 mg reines 7a-Methyl-östradiol vom F. 1200 (aus Äther); [a] D25 = +680 + 2" (c = 0,480 in Atha- nol). Im UV.-Spektrum Maxima bei 220 mit (e = 8900) und 282 m, u (± = 2600).