CH451931A

CH451931A - Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids

Info

Publication number: CH451931A
Application number: CH1866763A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Jaroslav Dr Kalvoda; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-12-24
Filing date: 1963-12-24
Publication date: 1968-05-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen östrogen hochwirksamen Steroids
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung, des 7&alpha;-Methyl-östradiols der Formel
EMI1.1
und seines 3-Methyläthers.

Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmaka, logische Eigenschaften. So zeigt insbesondere das Diol an der kastrierten weiblichen Ratte bei subkutane Verbreichung sowohl im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) wie im Bülbring-Burn-Test (Uteruswachs- tum) eine viermal höhere östrogene Wirkung als Östradiol. Nach oraler Gabe durch Magensonde an der kastrierten weiblichen Ratte ist im Allen-Doisy-Test eihe dreimal höhere Intensität der östrogenen Wirkung festzustellen wie beim Östradiol. Die neuen Verbindungen können somit als hochwirksames Östrogen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen lassen sich erfindungsgemäss erhalten, wenn man das 6,7ss-Epoxyd eines 3,17dioxygenierten #1,3,5(10)-Östratriens der Formel
EMI1.2
worin OR1 und OR2 je eine freie, veresterte oder ver ätherte Hydroxygruppe darstellen mit einer Methylmetallverbindung, z.

B. einem Methylmagnesiumhalo- genid, insbesondere Methylmagnesiumbromid oder -jodid oder mit Lithiummethyl, umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy-7&alpha;-methylverbindung die Hydroxygruppe, falls erwünscht, nach Veresterung derselben eli miniert und die in 3- und 17-Stellung veresterten oder verätherten Hydroxylaruppen, mit Ausnahme einer 3-Methoxygruppe in freie Hydroxygruppen überführt.

Die Umsetzung mit dem Methylmagnesiuniliniogenid führt man vorteilhaft in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, durch. Die hydrogenolytische Eliminierung der Hydroxygruppe in der 6-Hydr oxy-7 a-methylverbindung erfolgt zweckmässig mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff. Die 6-Hydroxygruppe kann auch verestert werden, beipielsweise mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. einer der dingangs genannten, und hierauf hydrogenolytisch, z. B. mit Raney-Nickel, abgespalten werden.

Die Reste ORt und OR2 in den oben genannten Ausgangsstoffen können z. B. eine mit einer organischen Carbonsäure oder Sulfonsäure, insbesondere einer solchen mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Capron-, Trimethylessig-, Undecylen-, Cyclopropylcarbon-, Cyclopentylcarbon-, Cyclohexylessig-, Phenylessig-, Phenylpropion-, Phenoxyessig-, Acetessig-, Diäthylaminoessig-, Glykol-, Bisglykol, Asparagin-, Benzoe-, o-Sulfobenzoe-, Furan-2-carbon- oder Nicotinsäure oder den der Methan, Athan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäure veresterten Hydroxygruppe oder eine mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methyl- oder Äthyl- Alkohol, einem araliphatischen Alkohol,

wie Ben yl- alkohol, oder einem heterocyclischen Alkohol, wie Tetrahydropyranol, verätherte Hydroxygruppe darstellen.

Die Überführung der veresterten oder verätherten Hydroxylgruppen in die freien Hydroxygruppen kann in an sich bekannter Weise geschehen. So kann eine ver esterte oder verätherte Hydroxygruppe z. B. hydrolytisch oder hydrogenolytisch gespalten werden.

Die Ausgangsstoffe sind zum Grossteil bekannt.

Neue Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen.

Die verfahrensgemäss als Ausgangsstoffe eingesetzten 6,7ss-Epoxyde der Formel II können aus entsprechenden #1,3,5(10),6-Östratetraenen durch Umsetzung mit N-Halogensäureamiden oder -imiden, z. B. den oben genannten, und Behandlung der erhaltenen 6,7-Halo hydrine mit Alkalien, vorteilhaft mit Kaliumhydroxyd in wässrigem Dioxan, hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bil deng derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konserviemngs-, Stabili sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel
Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt durch Einwirkung einer Lösung von 3,8 ml Methyljodid in 20 ml Äther auf 1,200 g Magnesium- späne) fügt man unter Rühren 500 mg A1'5'5'0)-3-Meth- oxy-6,7ss-oxido-17ss-hydroxy-östratrien, gelöst in 10 ml Äther und 30 ml Benzol. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit weiteren 50 ml Benzol versetzt und, nachdem der Äther abdestilliert ist (Siedepunkt der Mischung ca. 75 ), 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Dann kühlt man die gebildete Suspension ab, verdünnt sie mit Äther, versetzt sie unter starkem Kühlen und Rühren mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der amorphe Rückstand (510 mg) besteht neben Spuren Ausgangsmaterial und einem kleinen Anteil an phenolischen Produkten aus einem Gemisch zweier isomerer Diole.

Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivi tiit II) können die beiden Produkte leicht getrennt werden, da das eine unter Wasserabspaltung in das 3-Meth oxy-6-methyl-17ss-hydroxy-#1,3,5(10),6-östrotetraen übergeht und bereits in den ersten Fraktionen eluiert wird.

Mit polaren Gemischen (Benzol-Essigester) folgt dann das erwünschte #1,3,5(10)-3-Methoxy-6,17ss-dihydroxy- 7&alpha;-methyl-östratrien (225 mg), das direkt ohne weitere Reinigung der Hydrogenolyse unterworfen wird. Hierzu löst man das Rohprodukt in Methanol und hydriert es unter Verwendung von 10 /oiger Palladiumkohle als Katalysator. Nach Aufnahme von 1,1 Mol Wasserstoff wird die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der erhaltene rohe 7a-Methyl-ö stradiol-3 -methyläther wird in üblicher Weise mit Pyridinhydrochlorid behandelt, wobei das rohe 7a-Methyl-östradiol in einer Ausbeute von ca. 60 % erhalten wird.

Die Verbindung kristallisiert aus Äther als Solvat in farblosen Prismen, die bei 119-120 unter Abspaltung von Äther schmelzen.

Das als Ausgangsstoff dienende #1,3,5(10)-3-Meth- oxy-6,7ss-oxido-17ss-hydroxy-östratrien kann wie folgt hergestellt werden:
3,90 g 6-Dehydro-östron werden in einer Mischung von 14 ml Methanol und 10 ml Methylenchlorid suspendiert, worauf bei ca. 15-20 innert 30 Minuten eine Lösung von 2,0 g Natriumhydroxyd in 4 ml Wasser zugefügt wird. Dann tropft man innert 90 Minuten unter gutem Rühren 5,6 ml Dimethylsulfat zu, setzt erneut 2,5 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser und 4,8 ml Dimethylsulfat zu und destilliert anschliessend das als Lösungsmittel verwendete Methylenchlorid ab. Durch Zugabe von Wasser wird der gebildete 3-Methyläther ausgefällt. Die Verbindung schmilzt nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol bei 118-120 (3,4 g).

2,0 g des so erhaltenen 6-Dehydro-östron-methyl äthers werden in 150 ml Äther gelöst und die Lösung bei ca. 15 unter Rühren mit 3,5 ml 80%iger Perchlorsäure und 1,40 g N-Brom-acetamid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 20 wird das Reaktionsgemisch mit Äther und Wasser verdünnt, die ätherische Lösung mit einer 100/oigen Kaliumjodid- und Natriumthiosulfat- lösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei ca. 30 im Wasserstrahlvakuum eingedampft (2,9 g).

2,0 g des amorphen Eindampfrückstands werden anschliessend in 25 ml Dioxan gelöst und die Lösung nach Zugabe von 2,0 g Kaliumhydroxyd in 12,5 ml Wasser 35 Minuten bei 800 gerührt. Die abgekühlte Mischung wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid Äther aufgenommen, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der so erhaltene kristalline 6, 7ss-Oxidoöstron-3 -methyl- äther (1,423 g) schmilzt nach einmaligem Umiösen aus Methylenchlorid/Äther/Petroläther bei 177-180 .

980 mg dieser Verbindung werden in 50 ml Tetra hytdrofuran gelöst und zu einer Lösung von 2,0 g Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid zugegeben.

Das Gemisch wird 2 Stunden bei 5 unter Stickstoff gerührt, dann vorsichtig unter guter Kühlung mit 1 ml Aceton in 10 ml Tetrahydrofuran und mit 1 ml Wasser in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt, von anorganischen Anteilen abfiltriert und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Den Eindampfrückstand löst man in Methylenchlorid-Ather-(l : 5), wäscht die Lösung nacheinander mit gesättigter Seignettesalzlösung und mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Das erhaltene kristalline Rohprodukt (975 mg) liefert nach Umlösen aus Methylenchlorid/ Äther 778 mg reines #1,3,5(10)-3-Methoxy-6,7ss-oxido-
17ss-hydroxy-östratrien vom F. 119-120 . Aus den Mutterlaugen können weitere 76 mg desselben Produktes gewonnen werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des 7a-Methyl-östradiols und seines 3-Methyläthers, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6,7ss-Epoxyd eines 3,17-dioxygenierter #1,3,5(10)-Östratriens der Formel EMI3.1 nvorin ORt und OR2 je eine freie, veresterte oder ver ätherte Hydroxygruppe darstellen, mit einer Methylmetallverbindung umsetzt, in der erhaltenen 6-Hydroxy 7a-methylverbindung die Hydroxygruppe eliminiert und falls die Gruppe RtO einen anderen Rest als die freie Hydroxy- oder Methoxygruppe oder R20 eine veresterte oder verätherte Hydroxygruppe bedeuten, die genannten Reste in freie Hydroxylgruppen überführt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Methyimetallverbindung ein Methyl-Magnesiumhalogenid verwendet, 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Methylmetaliverbindung Lithiummethyl verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekena- zeichnet, dass man die Eliminierung der Hydroxylgruplpe in der 6-Hydroxy7a-methylverbindung mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff vornimmt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Eliminierung der Hydroxylgruppe in der 6-Hydroxy-7 a-methylverbindung durch Verestern mit einer Suifon- oder Carbonsäure und anschliessen den Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel vornimmt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man im erhaltenen 3-Methyläther des 7α-Methyl-östradiols die 3-Methoxygruppe zur 3-Hydroxygruppe hydrolysiert.