Verfahren zur Herstellung neuer Anthraniisäurederivate
Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Säuren der Formel
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worin R1 für eine durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, die auch durch Heteroatome wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel atome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen wie Oxy-, Amino-, Mercaptogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, disubstituierte Aminogruppe steht, ihrer Ester und Amide oder Salze dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Rt die angegebene Bedeutung hat, Y für eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder einen anderen, in eine solche Gruppe durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HZ,
worin Z eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, überführbaren Rest steht und X einen ab spaltbaren Rest bedeutet, mit Anilin umsetzt und erhaltene Verbindungen, worin Y einen der oben genannten in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HZ umsetzt.
Diese Verbindungen besitzen eine antiinflammatorische, antipyretische und antiallergische Wirkung.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der obigen Art, die am Benzolkern einen zusätzlichen Substituenten aufweisen, ebenfalls die genannten Wirkungen besitzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ein Verfahren zur Herstellung von Säuren der Formel
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worin Ro einen Niederalkykest, einen Niederalkoxy- rest, ein Halogenatom oder eine Trifluoromethylgruppie bedeutet und Rt die angegebene Bedeutung hat, ihrer Ester und Amide oder Salze dieser Verbindungen.
In den neuen Verbindungen ist der Rest Rt beispielsweise eine durch Alkyl-, Alkenyl- oder Akylen reste, die auch durch Sauerstoff-, Schwefel-oder Stiek- stoffatome unterbrochen und/oder durch funktionelle Gruppen, wie Hydrogruppen substituiert sein können, disubstituierte Aminogruppe. Als Substituenten dieser Aminogruppe seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, niedere Alkenylreste, wie z. B. Allyl oder Methallyl, niedere Alkylenreste, wie z.
B. Butylen-(1, 4), Pentylen-(1,5), Hexy- len-(1,5) oder Hexylen-(1,6) oder ensprechende, durch die genannten Heteroatome unterbrochene Reste, wie z. B. Oxa-, Aza- oder Thia-alkylenreste, wie 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thiapentylen-(1,5), 3-Methyl-, 3-Athyl- 3-aza-hexylens (1, 6), 3-Aza-hexylen-(1,6) oder durch funktionelle Gruppen substituierte Reste dieser Art, wie 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5).
Ester der Säuren der eingangs gezeigten Formel I sind insbesondere Ester von aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen. Als esterbildende Alkohole kommen insbesondere niedere Alkanole, Cycloalkaaole oder Phenylalkaiiole, die auch noch weitere Substituenten aufweisen können, z. B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Butanole, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanale oder gegebenenfalls substituierte, z. B. durch niedere Alkylgruppen, wie z. B. die oben genannten Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, niedere Alkoxygruppen, wie z. B. Methoxy-, Sithoxy-, Propoxy-, Butoxy- oder Pentoxygruppen, Methylendioxygruppen, Nitrogruppen, freie, monooder disubstituierte Aminogruppen, wie Mono- oder Diniederalkylaminogruppen, Halogenatome, wie z. B.
Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder das Pseudohalogen Trifluoromethyl substituierte, Benzylalkohole in Frage. In den Amiden der Säuren der eingangs gezeigten Formel I kann das Amidstickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert sein, z. B. durch die bei der Aminogruppe Rt angegebenen Substituenten oder auch durch Phenylreste oder Phenylalkylreste, wie z. B. Phenylniederalkylreste, z. B. Benzyl oder Phenyl. Dabei können die aromatischen Kerne, z. B. wie für die Benzylalkohole angegeben, substituiert sein.
Die neuen Verbindungen besitzen antiinflammatorische, antipyretische und antialiergische Wirkung und können dementsprechend pharmakologisch oder als Medikamente in der Human- und Veterinärmedizin, z. B. bei der Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen bei Mensch und Tier, Verwendung finden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstel lung weiterer, insbesondere als Pharmazzutika verwendbarer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel
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worin R für Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluoromethyl steht, R3 für eine Hydroxylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine freie Aminogruppe oder für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazinogruppe, wie die N'-Methylpiperazinogruppe, eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe, steht und R4 für eine Diniederalkylaminogruppe, eine Pyrrolidin, Piperibo, Piperazinogruppe, wie die N'-Methylpiperazinogruppe, eine Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe steht und gegebenenfalls ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R, und R5 die angegebenen Bedeutungen haben, Y für eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe oder einen anderen, in eine solche Gruppe durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HZ, worin Z eine freie oder verätherte Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, überführbaren Rest steht und X einen abspaltbaren Rest, wie ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, bedeutet, mit Anilin umsetzt und erhaltene Verbindungen, worin Y einen der oben genannten in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HZ umsetzt.
Der in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe überführbare Rest Y ist z. B. die Cyanogruppe, oder eine eine Oxogruppe aufweisende reaktionsfähige, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe.
Solche sind beispielsweise entsprechende Gruppen von Säurehalogeniden, wie Chloride oder Bromide, reinen oder gemischten Anhydriden, z. B. gemischten Anhydriden mit Kohlensäuremonoalkylestern, wie Kohlen säuremonoäthyl-oder-isobutylestern, oder Aziden.
Die Überführung der Cyanogruppe in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z. B. durch Alkoholyse bzw. Hydrolyse erfolgen.
Die Umwandlung einer eine Oxogruppe aufweisenden reaktionsfähigen, funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in eine freie, veresterte oder amidierte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Wasser, Alkoholen oder ihren Salzen, oder mit Ammoniak oder Aminen erfolgen.
In den erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise Substituenten eingeführt, abgewandelt oder abgespalten werden. So lassen sich beispielsweise erhaltene freie Säuren in üblicher Weise in die Ester, z. B. durch Umsetzen mit einem Alkohol in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, wie einer Säure, oder in die Amide, z. B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem Amin unter anschliessender Dehydratisierung des Ammoniumsalzes, überführen.
Freie Carboxylgruppen lassen sich auch über die reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate, wie bereits oben beschrieben, in die Ester oder Amide überführen. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung der Amide besteht beispielsweise darin, dass man eine entsprechende 2-X-5-(R,-Sulfonyl)-benzoesäure mit einem Aldehyd, wie Formaldehyd, zum entsprechenden 2-H-3, 1-Benzoxazinon-(4) umsetzt und dieses dann mit Ammoniak oder einem Amin reagieren lässt.
Erhaltene Ester oder Amide lassen sich in bekannt ter Weise zu den freien Säuren hydrolysieren. Erhaltene Ester lassen sich durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin in die Amide überführen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations- und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen und je nachdem, ob in den Endstoffen saure oder basische Gruppen vorhanden sind in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel oder Metallsalze durch Umsetzen mit Säuren. Gegebenenfalls erhaltene freie Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren in die Salze übergeführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischer Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äptelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 3-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfamylsäuren oder Methionin, Tryptophan,
Lysin oder Arginin. Gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit basischen Mitteln, z. B. Metailhydroxyden, oder basischen Salzen, speziell Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium, Kalium- oder Calciumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, in die entsprechenden Salze überführen.
Die Salze der neuen Verbindungen können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen in die Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freisetzt.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, falls sie neu sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. So kann man sie zum Teil beispielsweise nach den oben beschriebenen Verfahren unter sinnge- mässer Abänderung der Arbeitsweise oder der Wahl der Ausgangsstoffe herstellen.
Für die genannten Verfahren lassen sich auch solche Derivate der Ausgangsstoffe verwenden, die sich unter den Reaktionsbedingungen zu den genannten Ausgangsstoffen umwandeln.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Appi- kation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
20 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2-chlor-3-methyl-ben- zoesäure, 55 g Anilin, 12 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferoxyd werden zusammen in einem ölbad von 180-200 während 2 t/2 Stunden unter Rühren erhitzt. Man destilliert dann mittels heissem Wasserdampf das überschüssige Anilin aus der Reaktionslösung, klärt das Filtrat durch Kochen mit Norit, säuert das klare Filtrat langsam mit 2-n. Salzsäure an und filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser erhält man 5-(Dimethylsulfamyl,)-3-methyl-2-anilino-benzoesäure der Formel
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als schwach violette KristalLle vom F. 220c2230.
Beispiel 2
20 g 5-(Dimethylsulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure, 52 g Anilin, 11, 6 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferoxyd werden zusammen in einem Ölbade von 190-200 während 2 1/2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man unter Rühren mit 100 cm3 1-n. Natronlauge und 200 cm3 Äther. Man trennt im Scheidetrichter die wässerige Schicht ab, klärt sie mit Norit und säuert sie langsam mit 2-n.
Salzsäure an. Der feste Niederschlag wird getrocknet, aus Essigester-Petroläther und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert, wobei die 5-(Dimethylsulfamyl)4-chlor-2-anilino-benzoesäure der Formel
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als braune Kristalle vom F. 210-214 erhalten wird.
Die als Ausganlgsmateri, al verwendete 5-(Dimerhyl- sulfamyl)-2,4-dichlor-benzoesäure wird folgendermassen hergestellt:
140 g 2,4-Dichlor-benzoesäure-5-sulfonsäurechio- rid werden langsam unter Rühren in eine Lösung von 120 g Dimethylamin in 1 Liter Wasser bei Zimmertemperatur eingetragen. Nachdem man noch zwei Stunden gerührt hat, klärt man die Reaktionslösung mit Norit, säuert mit konz. Salzsäure unter Eiskühlung an und filtriert den festen Niederschlag ab. Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man die 5-(Dimethylsulfamyl) 2, 4-dichlor-benzoesäure als als schwach braune Kristalle vom F. 180- 183".