CH542202A

CH542202A - Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten

Info

Publication number: CH542202A
Application number: CH835373A
Authority: CH
Inventors: Ado Dr Kaiser; Wolfgang Dr Koch; Marcel Dr Scheer; Uwe Dr Woelcke
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1970-10-30
Filing date: 1970-10-30
Publication date: 1973-09-30
Also published as: FR2111944A1; GB1321343A; ZA716482B; CH542201A; DE2153802A1; BE774680A; AU3427471A; IL37816A0; US3780062A; CH542200A; NL7114292A; FR2111944B1; CH555825A

Description

Indolinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R1 Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyloder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet, sowie deren Salze sind wertvolle Verbindungen mit pharmazeutischen Eigenschaften. Sie können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Ein Phenylalaninderivat der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R1 die oben gegebene Bedeutung hat, wird durch Oxidation mit einem anorganischen Oxidationsmittel in eine Verbindung der Formel
EMI1.3
in der R1 die oben gegebene Bedeutung hat, übergeführt. Das Phenylalaninderivat der Formel III kann beispielsweise durch Behandeln mit Kaliumhexa- cyanoferrat (III), Silberoxid oder Mangandioxid bei einer Temperatur zwischen etwa 30oC und +500C und einem pH von etwa 3 bis 9 oxidiert werden.

Das Oxidationsprodukt der Formel IV wird anschliessend, vorzugsweise in situ, mit Hilfe eines anorganischen Reduktionsmittels, z.B. mit Hilfe eines Alkalimetalldithionits, insbesondere mit Natriumdithionit, in die entsprechende Indolinverbindung der Formel I übergeführt.

Die bei dieser 'Synthese anfallenden Verbindungen der Formel I sind jedoch stark durch anorganisches Material verunreinigt, das auf herkömmlichem Wege praktisch nicht abgetrennt werden kann. Deshalb wurde nach einem Weg gesucht, die Verbindungen der Formel I in reiner Form zu isolieren. Es wurde nun ein Verfahren zur Reindarstellung der Indolinverbindungen der Formel I gefunden.

Die vorliegende Erfindung betrifft dieses Verfahren; das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der reinen Indolinderivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.4
in der R1 die oben gegebene Bedeutung hat und R2 Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl, t-Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio und R5 gegebenenfalls durch Alkoxy oder gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl, oder gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxycarbonyl darstellt, den Säurerest R5 und einen allfälligen Säurerest R2 durch saure Hydrolyse abspaltet und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

Die vorstehend genannten aliphatischen Reste R1 bis R3 können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein und je bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.

Die Alkoxygruppen haben analoge Bedeutung. Die Alkenylalkoxygruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyloxy, 2-Butenyloxy oder 2,4-Pentadienyloxy. Die Alkinylalkoxygruppen enthalten bevorzugt 3 bis 7 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise 2-Propinyloxy.

Von den Halogenatomen kommen Fluor, Chlor, Brom und Jod in Betracht. Bevorzugt sind Chlor und Brom.

Die oben genannten Alkanoylreste enthalten mindestens 2, bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.B.

der Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- oder Isobutyrylrest. Die Alkoxycarbonylgruppe enthält !bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z.'B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl- oder 2-Propionyloxycarbonylgruppe.

Säuren der Formel I und II bilden mit Basen Salze.

Solche Salze sind z.B. das Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalz. Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R5 Wasserstoff darstellt, bilden auch Säureadditionssalze. Solche Salze sind z.B. das Hydrochlorid, Oxalat, Tartrat oder Maleat.

Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel II kann wie folgt vorgegangen werden: Die in obiger Weise erhaltene, rohe Verbindung der Formel I bzw.

ein Salz hiervon wird in Lösung gebracht und unter Einhalten eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt. Vorzugsweise verwendet man Borax. Es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z.B. die Alkalimetalimetaborate und -pentaborate, z.B.

Natriummetaborat oder iKaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser verwendet. Es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid verwendet werden. 'Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa 0 und etwa 700C.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhalten eines pH-Bereiches zwischen etwa 7 und 11 durchgeführt.

'Dies erfolgt zweckmässig durch Zugabe einer Alkali lauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.

Durch die Umsetzung des Dihydroxyindolderivates der Formel I oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I bzw. eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind. Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem einen Säurerest R'2 abgebenden Mittel behandelt, wobei ein Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel
EMI2.1
in der R1 die oben gegebene Bedeutung hat und R'2 Benzyloxycarbonyl, t-Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio darstellt, bzw. eines Salzes hiervon, erhalten wird.

Die Reaktion kann beispielsweise in der Weise durchgeführt werden, dass man den Borsäurekomplex der Verbindung der Formel I bzw. eines Salzes hiervon mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säureazid umsetzt. Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die Einführung sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel I.

Der erhaltene Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel V bzw. eines Salzes hiervon, wird anschliessend einer sauren Hydrolyse unterworfen. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässerige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1 - 4 eingestellt. Der Borsäurekomnlex wird hierdurch gespalten und man erhält eine Verbindung der Formel V. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure usw., in Betracht. Vorzugsweise werden die gleichen Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes der Verbindung der For mel 1 angewendet.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel V erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von dem rohen Indolinderivat der Formel I. Die erhaltenen Borsäurekomplexe werden vorzugsweise in Lösung direkt, d.h. ohne Isolierung derselben, in die Ausgangsverbindung der Formel V übergeführt.

Anschliessend wird die erhaltene Verbindung der Formel Y bzw. ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R abgebenden Mittel umgesetzt. Diese Umsetzung kann unter den für Acylierungsreaktionen üblichen Bedin zungen durchgeführt werden.

Die Einführung von Säureresten R3 in Verbindungen der Formel V bzw. Salze hiervon kann beispielsweise durch Umsetzen mit dem entsprechenden, den Säurerest R,a abgebenden Säurehalogenid (vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid), Säureanhydrid oder Säureazid erfolgen. Nach einer anderen Methode wird die Verbindung der Formel V mit einem aktivierten Ester behandelt. Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R5. Beispielsweise verwendet man einen Ester der entsprechenden Säure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol. Die Einführung der Säurereste R5 wird vorzugsweise unter Zusatz eines basischen Mittels, beispielsweise eines Alkalimetallcarbonats, wie Kaliumcarbonat, Magnesiumoxid, Pyridin, Triäthylamin usw., durchgeführt.

Gegebenenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchio- rid, Tetrahydrofuran, 'Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, zugegen sein. Die Reaktionstemperatur liegt zweckmässig zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Es kann aber auch in wässerigem Medium gearbeitet werden, wobei das wässerige Medium gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid vorliegen kann. Die Umsetzung wird dann vorzugsweise bei einem pH zwischen etwa 5 und 9 durch gleichzeitige Zugabe von Alkali, beispielsweise Natronlauge oder Kalilauge durchgeführt. Die Reaktionstemperatur für die wässerige Umsetzung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 50 C.

Falls eine Verbindung der Formel I O,O'-acyliert werden soll, verwendet man als Acylierungsmittel ein solches, das eine t-Alkoxycarbonylgruppe abgibt. Es sollen hierbei mindestens 3 Äquivalente dieser Mittel pro Mol Ausgangsverbindung der Formel I eingesetzt werden. Auf diese Weise erhält man die entsprechende N/O,O'-triacylierten Endprodukte der Formel I.

Eine erhaltene Carbonsäure der Formel II kann in den entsprechende Ester übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit der entsprechenden Diazoverbindung, z.B. Diazomethan, Diazoäthan, Diphenyldiazomethan usw. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Essigsäureäthylester, zweckmässigerweise in einem zwischen etwa 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt. Nach einer weiteren Veresterungsmethode wird das entsprechende, die Estergruppe abgebende Olefin an die Säure der Formel II angelagert.

Diese Anlagerung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer starken Säure, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure. Auch die Lewis Säuren kommen in Betracht, beispielsweise Bortrifluorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulf- oxid. Wahlweise kann ein grosser Überschuss des Oleffns verwendet werden. Dieses dient dann gleichzeitig als Lösungsmittel. Die Temperatur der Umsetzung liegt zweckmässigerweise zwischen etwa - 300C und t7()0C.

Gegebenenfalls arbeitet man unter Druck, wobei bis zu etwa 50 atü in Betracht fallen. Eine weitere Methode zur Veresterung der Säure der Formel II besteht darin, dass man die Säure der Formel II mit einer anorgam- schen Base, wie z.B. mit Kaliumcarbonat oder mit einer substituierten organischen Base, wie Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, und mit einer Verbindung der Formel RgZ oder (R4)SO4 umsetzt, worin R4 gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkyl und Z eine austretende Gruppe, beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, oder eine substi- tuierte Sulfonyloxygruppe, beispielsweise niederes Alkansulfonyloxy. wie Methansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy;

niederes Alkylbenzolsulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy; od. Halogenbenzolsulfonyloxy, wie pBrom- benzolsulfonyloxy, darstellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, beispielsweis in Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd od. Tetrahydrofuran. Die Temperatur liegt zweckmässigerweise zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Ein in erhaltenen Verbindungen der Formel II vorhandener Säurerest R2 kann in der nachstehend aufgeführten Weise unter Beibehaltung der O,O'-Substitution abgespalten werden. Man erhält dabei die selektiv 0,0' substituierten/N-nicht-substituierten Verbindungen der Formel II.

Die Abspaltung eines Säurerestes R2 kann wie folgt durchgeführt werden:
A) Eine am Stickstoff gebundene Benzyloxycarbonylgruppe R2 kann reduktiv abgespalten werden, z.B.

durch Behandeln mit katalytisch erregtem Wassçrstoff.

Als Katalysatoren kommen beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin oder Ruthenium in Betracht. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, in einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, in einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder in Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxyd. Die Temperatur für die Umsetzung liegt zweckmässig im Bereich zwischen etwa 0 und 800C. Vorhandene, ungesättigte Reste werden bei dieser Hydrierung abgesättigt.

Benzyloxycarbonylgruppen R2 können auch durch Behandeln mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Äthylacetat oder Äther, oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, eventuell unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol, abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweckmässig zwischen etwa der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur.

B) Eine im Produkt der Formel II gegebenenfalls vorhandene, am Stickstoff gebundene niedere t-Alkoxycarbonylgruppe, insbesondere die t-Butoxycarbonylgruppe oder o-Nitrophenylthiogruppe, kann erwünschtenfalls durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten werden. Die Abspaltung der t-Alkoxycarbonylgruppe wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Eisessig. Essigester, Methvlenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure oder auch gasförmiger Chlorwasserstoff.

Die Temperatur für die Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 700C.

Die Abspaltung des o-nitro-substituierten Phenylthiorestes R2 wird z.B. in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit gasförmiger Salzsäure behandelt, oder dass man das Produkt in wässriger Lösung, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel. wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einem niederen Alkanol, in Gegenwart von Thiophenol, Thioacetamid oder Rhodanin mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einem pH zwischen etwa 1 und 4 behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion liegt vorzugsweise zwischen etwa OOC und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Racemate der Formel II können z.B. dadurch aufgetrennt werden, dass man die Säure der Formel I einer fraktionierten Kristallisation mit einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Dehydroabietylamin, (+)oder (-)-Ephedrin oder (+)- oder (-)-a-Methylben- zylamin unterwirft. Man kann aber auch die optisch aktiven Formen der Produkte der Formel II durch die Verwendung der optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten.

Die erfindungsgemässe Abspaltung des Säurerestes R5 erfolgt hydrolytisch in saurem Milieu. Für die saure Hydrolyse verwendet man vorzugsweise eine wässerige Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder auch p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. im Gemisch mit einem niederen Alkanol, Eisessig oder Dioxan. Gegebenenfalls vorhandene Estergruppen werden in Carboxygruppen übergeführt. Ein gegebenenfalls vorhandener Säurerest R5 wird "bei der hydrolytischen Abspaltung von R5 ebenfalls abgespalten.

Die bei der direkten Synthese (Oxidation von Verbindungen der Formel III und Reduktion der erhaltenen Verbindungen der Formel IV) anfallenden Verbindungen der Formel I sind luftempfindlich und durch grosse Mengen anorganischen Materials verunreinigt, das auf herkömmlichem Wege praktisch nicht abgetrennt werden kann. Dies ist jedoch auch nicht nötig, weil die Indolinverbindungen der Formel I ohne weiteres in rohem Zustand in der oben angegebenen Weise in Indolinderivate der Formel II übergeführt werden können, welche gegen Luftsauerstoff wesentlich stabiler sind und von den in der Synthese anfallenden Verunreinigungen auf üblichem Wege, z.B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, ohne nennenswerte Verluste isolierbar sind.

Eingesetzte, optisch aktive Verbindungen der Formel II werden bei der Überführung in die Indolinverbindungen der Formel I nicht racemisiert. tDa die optische Konfiguration auch bei der Überführung von Verbindungen der Formel I in Verbindungen der Formel II erhalten bleibt, liegt ein Verfahren zur Reinigung von Verbindungen der Formel I über die Verbindungen der Formel II vor, wonach eingesetzte, zu reinigende optische Isomere der Formel I ohne Racemisierung zurückgewonnen werden können, was von präparativem Vorteil ist.

Beispiel
3 g O,O'-Diacetyl-L-cyclodopa-methylester werden in einem Gemisch von 100 ml 5n wässriger Salzsäure und 50 ml Eisessig in einer sauerstoff-freien Atmosphäre 16 Stunden unter Rückflussbedinaungen erhitzt. Die Lösung wird anschliessend unter vermindertem Druck einbedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml sauerstofffreiem Wasser versetzt. Anschliessend wird das Ganze zweimal mit ie 50 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Eisessig/Äther umkristallisiert.

Man erhält 1.1 g reines L-CyclodoDa-hydrochlorid als schwach braune Kristalle vom Schmelzpunkt 2000C (Zers.); '[D25 - - 93,60 (c = 1%; 5n wässrige Salzsäure).

Ersetzt man den O,O'-Diacetyl-L-cyclodopa-methyl- ester durch 0,0' -Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclo- dopamethylester, erhält man ebenfalls L-cyclodopa-hydrochlorid.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten O,O-Di acetyl-L.cyclodopa-methylester und O,O'-Diacetyl-N- -benzyloxycarbonyl-L-cyclodopamethylester können wie folgt hergestellt werden:
Lösung 1:
82 g Kaliumhexacyanoferrat (III) werden in 200 ml Wasser gelöst.

Lösmig 2:
20,8 g Natriumbicarbonat werden in 400 ml Wasser auf dem Dampfbad unter Argon gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 9,32 g L-Dopa (fein gepulvert), das ebenfalls auf dem Dampfbad unter Argon gelöst wird. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt.

Lösung 3:
Gleichzeitig mit der Herstellung der Lösung 2 werden 80 g Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser auf dem Dampfbad gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt.

Zur abgekühlten Lösung gibt man 56 g Natriumdithionitmonohydrat und beginnt daraufhin sofort mit der Reaktion.

Lösung 2 wird in einem zuvor mit Argon begasten Sulfierkolben vorgelegt und heftig gerührt und mit der Lösung 1 versetzt. Nach 30 Sekunden wird Lösung 3 zugegeben. Nach weiteren 10 Sekunden werden aus einem Tropftrichter 280 ml konz. Salzsäure so schnell wie möglich zugesetzt. Die Mischung wird sofort anschliessend bei 400C Badtemperatur nach Zugabe von etwas Toluol unter verminderten Druck eingedampft.

Der Rückstand besteht aus rohem L-Cyclodopa (L-5,6 -Dihydroxy-indolin-2-carbonsäure).

Drei der oben beschriebenen Ansätze werden jeweils in einer Lösung von 34 g Borax in 600 ml Wasser bei 100C unter Argon gelöst und in das mit Argon begaste Reaktionsgefäss gespült. Man gibt 360 ml Dioxan zu und stellt das Gemisch mit 28%iger Natronlauge auf pH 9 ein. Danach werden innerhalb 2 Stunden bei 10-150C Innentemperatur 22,5 g Benzyloxycarbonylchlorid und 2n Natronlauge abwechselnd so zugetropft.

dass das pH zwischen 8,9 und 9,2 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde nachgerührt, dann mit 2000 ml Essigsäureäthylester durchgeführt und abgesaugt. Der Rückstand wird mit wenig Wasser und Es sigsäureäthylester nachgewaschen. Die organische Phase wird verworfen. Die wässerige Phase wird mit 5n Salzsäure auf pH 1 gestellt und dreimal mit insgesamt 6 Liter Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und mit etwas Toluol eingedampft. Man erhält einen rötlichen Eindampfrückstand, der zur Reinigung an Kieselgel mit Chloroform/Methanol 1:1 chromatographiert werden kann.

Das so vorgereinigte N-Benzyloxvcarbonyl-L-cyclodopa schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von wenig Äthanol, wobei ölige Verunreinigungen zuerst ausfallen, bei 211 - 2130C (Zers.), GSC1D25 = 66,80 (c = 0,5% in Methanol).

37 g rohes N-Benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa werden mit insgesamt 500 ml Wasser und 59 ml 2n Natronlauge in ein mit Argon begastes Reaktionsgefäss übergespült. Das Ausgangsmaterial ist zu Beginn der Reaktion nicht vollständig gelöst. Das Gemisch wird mit Essigsäureanhydrid sofort auf pH 7 gestellt. Nun werden 45,5 ml Essigsäureanhydrid und 2n Natronlauge abwechselnd bei einer Innentemperatur von 0 bis 30C innerhalb 2 Stunden so zugetropft, dass das pH zwischen 6,5 und 7,5 bleibt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde gerührt, dann von schmierigen Rückständen befreit. Das Filtrat wird mit 6n Schwefelsäure auf pH 1 eingestellt und einmal mit 1,5 Liter Essigester und nochmals mit 0,'5 Liter Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat/Tierkohle getrocknet und unter vermindertem Druck mit etwas Toluol eingedampft.

Der Rückstand wird an 2,5 kg'Kieselgel mit Chloroform/Eisessig 10:1 chromatographiert. Das erhaltene O,-Diacetyl- -N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodopa schmilzt nach einmaligem Umlösen aus Toluol/Essigester bei 156-1570C; 1SaID25 = 40,40 (C = 0,5% in Tetrahydrofuran).

22 g O,O'-Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cyclodo- pa werden in 630 ml Essigsäureäthylester gelöst und tropfenweise solange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis diese nicht mehr entfärbt wird. Das überschüssige Diazomethan wird anschliessend abgesaugt. Die Reaktionslösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende 0,0' -Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl - L-cyclodopa-methylester wird, wie nachstehend angegeben, weiterverarbeitet.

23 g roher 0,0' -Diacetyl-N-benzyloxycarbonyl-L-cy- clodopa-methylester werden in 200 ml Essigsäureäthylester mit 3 g Palladium auf Tierkohle 10% unter Normalbedingungen hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfprozess wird nach Zugabe von Isopropyläther wiederholt. Der zurückbleibende O,O'-Diacetyl-L-cyclo- dopa-methylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther/Isopropanol bei 98 - 990C.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Indolinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R1 Hydroxy oder gegebenenfalls alkenyl-, alkinyl- oder phenyl-substituiertes Alkoxy bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI4.2 in der Rl die oben gegebene Bedeutung hat und R2 Wasserstoff, Benzyloxycarbonyl, t-Alkoxycarbonyl oder o-Nitrophenylthio und R5 gegebenenfalls durch Alkoxy oder gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Phenyl substituiertes Alkanoyl oder gegebenenfalls alkoxy- oder halogen-substituiertes Benzoyl oder Alkoxy- carbonyl darstellt, wobei die vorstehend genannten ali- phatischen Reste R1 bis R3 je bis zu 18 Kohlenstoffatome enthalten,

den Säurerest R5 und einen allfälligen Säurerest R2 durch saure Hydrolyse abspaltet.

UNTERAA'SPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Produkt in ein Salz übergeführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R1 Hydroxy oder Methoxy, R2 Wasserstoff und R3 Acetyl darstellt, hydrolysiert.