CH454826A - Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Malonsäurederivate der Formel I (siehe Formelblatt), worin R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Gewinnung optisch aktiver 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäurehalbester ist für die Synthese des Peptidrestes der natürlichen peptidartigen Mutterkornalkaloide und damit auch für die Totalsynthese dieser   Alkaloide    von Bedeutung, da man durch Kondensation der aus diesen Halbestern nach an sich bekannten Methoden leicht erhältlichen Säurechloriden mit geeignet substituierten Diketopiperazinen und darauffolgende hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe diesen Peptidrest synthetisieren kann.

   Bei Kondensation eines racemischen   Malon-    säurederivates mit einem optisch aktiven Diketopiperazin erhält man 2 diastereoisomere Verbindungen, deren Trennung durch Kristallisation oder Chromatographie ziemlich schwierig ist. Diese Schwierigkeiten wären bei Verwendung des geeigneten optisch aktiven Malonsäurehalbesterchlorides zu vermeiden. Da jedoch die Trennung eines racemischen Gemisches von Carbonsäurehalogeniden praktisch unmöglich ist, war es hierfür notwendig, den racemischen 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoalkylester in seine optisch aktiven Komponenten zu zerlegen. Das bei der Synthese (durch Umsetzung des   2- Brom -2- methyimalonsäuredialkyl-    esters mit Natriumbenzylat und anschliessende Verseifung zum Halbester) anfallende Rohprodukt liess sich jedoch auf die für Carbonsäure üblichen Verfahren (z. B.



  Trennung über Cinchonidin- oder Yohimbinsalze) nicht in seine optisch aktiven Komponenten zerlegen, auch erwiesen sich bisher sämtliche Verfahren zur Reinigung des rohen Halbesters als zu kostspielig oder waren mit zu grossen Verlusten verbunden.



   Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass man zu dem gewünschten optisch aktiven 2-Methyl-2benzyloxymalonsäuremonoalkylester in guter Ausbeute gelangen kann, indem man den rohen racemischen 2  Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoalkylester    über die   Anhydropilosinsalze    in die reinen optisch aktiven Komponenten zerlegt. Da sich, wie schon oben erwähnt, eine Trennung des rohen, racemischen Halbesters über die für solche Zwecke gebräuchlichen Basen Cinchonidin und Yohimbin nicht durchführen liess, war es überraschend, dass dies mit Anhydropilosin möglich ist.



  Auch auf diesem Wege gelingt es also, aus dem zunächst anfallenden verunreinigten racemischen Halbester den für die Synthese der natürlichen peptidartigen Mutterkornalkaloide resp. ihres Peptidrestes notwendigen (R) (+)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoalkylester zu gewinnen.



   Aus diesem Monoalkylester lässt sich dann, vorteilhafterweise unter Verwendung von Thionylchlorid als Chlorierungsmittel und Dimethylformamid als Lösungsmittel, leicht das reine   S-(+)-2-Alkyl-2-benzyloxymalon-    säurehalbesterchlorid gewinnen.



   In den folgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
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   Beispiel 1
Racemischer 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure monoäthylester (Rohprodukt)
577 g (2,06 Mol) roher 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäurediäthylester werden in 1730 ml abs. Äthanol gelöst und auf + 100 abgekühlt. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 118 g KOH (2,11 Mol) in 1150 ml abs. Äthanol innert einer halben Stunde bei   10-15     zugetropft. Anschliessend lässt man über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vor der Aufarbeitung wird das Äthanol bei einer Badtemperatur von 500 entfernt, der Rückstand mit 500 g Eis, 500 ml ges.



  Natriumhydrogencarbonatlösung und 300 ml Wasser  verdünnt und die wässerig-alkalische Lösung zur Entfernung des Neutralteiles dreimal mit je 1 1 Toluol extrahiert. Die wässerige Lösung des Natriumsalzes des Halbesters wird anschliessend mit eiskalter verdünnter Phosphorsäure angesäuert (pH 2,5 bis 3) und dreimal mit je 1,5 1 Benzol extrahiert, die Benzollösungen zweimal mit   je 1/2    Liter Wasser gewaschen und mit 5001 g Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 50 bis 600 entfernt, wobei der Halbester (ein viskoses, schwach gelb gefärbtes   Ö1)    als Rückstand hinterbleibt.   n 2D0 = 1,5018.   



   Beispiel 2
Anhydropilosinsalz des   (R)-(+)-2-Methyl-   
2-benzyloxymalonsäuremonoäthylesters
Zu einer heissen Lösung von 382 g (1,425 Mol) Anhydropilosin in 750 ml Isopropanol gibt man in einem Guss 359 g (1,425 Mol) racemischen 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoäthylester in 150 ml Isopropanol zu, kühlt auf 300 ab, impft an und lässt über Nacht bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Durch Abnutschen wird die Mutterlauge möglichst vollständig von den abgeschiedenen Kristallmassen entfernt und der Nutscheninhalt nachher noch mit einem Gemisch von Isopropanol und Heptan nachgewaschen. Dann wird nochmals aus einem Gemisch von 450 ml Isopropanol und 100 ml Heptan umkristallisiert, die Mutterlauge entfernt und die Kristalle wiederum mit einem Gemisch von 75   ml    Isopropanol und 25 ml Heptan nachgewaschen.

   Man erhält so nach dem Trocknen am Hochvakuum das reine Anhydropilosinsalz des   (R) -( + )-2-Methyl-2-ben-      zyloxymalonsäuremonoäthylesters,    verwitterte, farblose Stäbchen, Smp.   102-1030.   



  [a] 2D = + 24,50 (c = 2 in Äthanol).



   Beispiel 3    (R)-( +)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure    monoäthylester
200,5 g (0,385 Mol) (R)-(+)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremonoäthylester-anhydropilosins alz (Smp. 102 bis 1030) werden zwischen   11/21      Äther    und 600 ml 2n Schwefelsäure so lange geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist. Anschliessend wird die Schwefelsäurelösung weitere zweimal mit je 11/2 1 Äther extrahiert. Um das Anhydropilosin quantitativ vom Halbester abzutrennen, werden die drei   Atherlösungen    weitere viermal mit je 100   ml    2n H2SO4 ausgeschüttelt.



  Anschliessend werden die   Ätherlösungen    mit Wasser neutral gewaschen, gut mit Na2SO4 getrocknet und der Äther bei 500 entfernt. Man erhält den Halbester als schwach gelb gefärbtes Ö1.   n 2D0=1'5005 [a] = + 9, 5  (c = 2 in Äthanol).   



   Beispiel 4    (S)-(+)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäure    monoäthylesterchlorid
Zu 27,0 g   (R)-( + )-2-Methyl-2-benzyloxymalon-    säuremonoäthylester (über das Anhydropilosinsalz aufgetrennt und gereinigt) in 50 ml abs. Methylenchlorid gibt man unter Rühren bei   +    50 8,6 g abs. Dimethylformamid tropfenweise zu, gefolgt von 14 g frisch destilliertem Thionylchlorid. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen wird, werden die flüchtigen Bestandteile zuerst im Vakuum bei einer Ölbadtemperatur bis zu 1000 abdestilliert und der Rückstand darauf am Hochvakuum destilliert.



  Sdp.   105-1070    (0,01 Torr),   n 2D1 = 1,5002,      [a] 2D = + 28,20 (c = 2 in Benzol).      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Trennung racemischer Malonsäurederivate der Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihre optisch aktiven Komponenten, dadurch gekennzeichnet, dass man das rohe 2-Methyl-2-benzyloxymalonsäuremono- alkylesterracemat mit Anhydropilosin umsetzt und die dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze anschliessend in die optisch aktiven Komponenten zerlegt.