CH454878A

CH454878A - Process for the preparation of diazines

Info

Publication number: CH454878A
Application number: CH1063262A
Authority: CH
Inventors: Paul Dr Schmidt; Kurt Dr Eichenberger; Alberto Dr Rossi; Max Dr Wilhelm
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1961-12-14
Filing date: 1962-09-07
Publication date: 1968-04-30

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     Diazinen       Gegenstand der     Erfindung    ist ein neues Verfahren  zur Herstellung von     1,4-Diazinverbindungen    der Formel  
EMI0001.0004     
    oder ihrer     Salze,    worin Y eine     Aminogruppe    und  
EMI0001.0007     
    einen     cyelischen    Rest bedeutet und R     Wasserstoff,

      die       Hydroxylgruppe    oder einen gegebenenfalls     substituier-          ten        Kohlenwasserstoffrest    darstellt und R' gemeinsam  mit R" eine zweite Bindung oder R' einen     gegebenenfalls     substituierten     Kohlenwasserstoff-    oder     heterocyclischen          Rest    und R und R" zusammen     eine        Oxogruppe    darstel  len.  



  Das neue     Verfahren    ist dadurch     gekennzeichnet,dass     man     eine    Verbindung der Formel  
EMI0001.0023     
    worin     X1    und X. freie,     verätherte    oder veresterte     Hydr-          oxylgruppen,    z.

   B.     Alkoxy-,        Alkanoyloxygruppen    oder  Halogenatome, oder     zusammen    eine     Oxogruppe        bedeu-          ten,    und  
EMI0001.0034     
    R', R und R" die angegebenen Bedeutungen     haben,    mit  einer Verbindung der Formel     HY,    wobei Y die ange  gebene     Bedeutung    hat, umsetzt und     gleichzeitig    oder an  schliessend die erhaltene Verbindung mit     einem        De-          hydrierungsmittel    behandelt.  



  In den     verfahrensgemäss    zu     verwendenden    Aus  gangsstoffen ist  
EMI0001.0044     
    z. B.     ein,        alicyclischer    Rest, wie ein     gegebenenfalls        sub=          stituierter        Cycloalkan-,    z.

   B. ein     Cyclopentan-,        Cyclo-          hexan-        oder        Cycloheptanring,    oder ein aromatischer  Rest, vorzugsweise ein höchstens     zweikerniger,    wie ein  gegebenenfalls     substituierter    Naphthalin-, besonders     aber     ein     Benzolring,    oder ein     heterocyclischer    Rest, wie z. B.  ein gegebenenfalls     substituierter        Pyrimidin-,        Pyridin-,          Pyrazol-    oder     Pyridazinring.     



  Der Rest R ist vorzugsweise     Wasserstoff    oder die       Hydroxylgruppe.    Als gegebenenfalls     substituierte        Koh-          lenwasserstoffreste    kommen vor     allem    gegebenenfalls       substituierte    niedere     uliphatische,        cycloaliphatische,          cycloaliphatisch-aliphatische        oder    aromatische oder     aro-          matisch-aliphatische    Kohlenwasserstoffreste, wie ent  sprechende     Alkyl,        Alkenyl,

          Cycloalkyl,        Cycloalkenyl,          Cycloalkyl-alkyl,        Cyclo@alkenyl-alkyl,        Aryl,        Aralkyl    oder       Aralkenyl-reste    in Frage.     Als        Substituenten    dieser Reste  seien z.

   B. genannt für     aliphatische    Reste     Hydroxy,        Alk-          oxy,    Halogen, wie     Chlor    oder     Brom,        Amino,        Alkyl-          amino    oder     Dialkylamino,    für     cycloaliphatische    Reste  z. B.     Alkyl,    und für aromatische Reste z.

   B.     Hydroxy,              Alkoxy,        Alkylendioxy,        Alkyl,    Halogen,     Trifluormethyl,          Nitro,        Amino    oder     Dialkylamino.        Als        Alkylreste    in den  oben genannten     Gruppen    sind     insbesondere        Methyl,     Äthyl, gerade oder verzweigte, in     :

  beliebiger    Stellung  verbundene     Propyl,        Butyl,        Pentyl    oder     Hexylreste,    als       Alkenylreste    insbesondere     Allyl,        als        Cycloalkylreste    ins  besondere     Cyclopentyl,        Cyclohexyl    oder     Cycloheptyl,    als       Gycloalkenylreste        insbesondere        Cyclopentyl    oder     Cyclo-          hexenyl,

          als        Arylreste        insbesondere        Phenylreste    und als       Aralkyl-    oder     Aralkenylreste    insbesondere     Benzyl-,          a-Phenyl-äthyl-,        ss-Phenyl        äthyl-        oder        Phenyl-vinylreste          zu    nennen.  



  Der oben genannte Rest R' ist z. B.     ein:        gegebenen-          falls    substituierter     Kohlenwasserstoffrest,    wie     .er    oben für  R beschrieben ist. Weiter     kann    er beispielsweise auch  ein     Pyridyl-,        Chinolyl-    oder     Thienylrest        sein.     



  Der     cyclische    Rest  
EMI0002.0054     
         kann    auch weitere     Substituenten        aufweisen.    Ist er ein       alicyclischer    Rest, so kann er z. B. noch     Alkylgruppen     tragen, z. B. die oben     angegebenen.    Ist er aromatischer  oder     heterocyclischer        Natur,    so     kommen    z. B. die oben  für     Phenylreste        angegebenen        Substituenten    in Frage.

   Für       Pyrimidylreste    sind insbesondere     Aminograppen    oder       Hydroxy-    oder     Mercaptogruppen    zu erwähnen, so dass  
EMI0002.0071     
    z. B. ein     2,6-Diamino-pyrimidyl-5-rest    sein kann, der     in          4-Stellung    eine freie     Aminogmppe    trägt.  



  Die     verfahrensgemäss    als     Ausgangsstoffe    zu verwen  denden Verbindungen     HY        sind        Ammoniak    oder pri  märe oder vorzugsweise sekundäre     Amine,    wobei als       Substituenten    z.

   B. die für R     aufgezählten        gegebenenfalls          substituierten        Kohlenwasserstoffreste,        insbesondere          Alkylreste,    oder auch     Alkylenreste,    in denen die     Alk-          ylenkette    durch     Heteroatome    unterbrochen sein kann,  wie     Oxa-    oder     Aza-alkylenreste,    z.

   B.     Butylen-(1,4),          Pentylen    (1,5),     Hexylen-(1,5),        Hexylen-(1,6),    Heptylen-    (2,6),     3-Oxa-    oder     Aza-pentylen-(1,5),    3     Methyl-,        3-          Äthyl    oder     3-Hydroxyäthyl-3"aza-pentylen-(1,5),        3-Aza-          hexylen(1,6)    oder     4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6),        zu          nennen        sind.     



       Bevorzugte        Ausgangsstoffe        der    eingangs gezeigten  Formel     sind        insbesondere        o-Dichloracetylamino-aniline,          4-Amino-5-dichloracetylamino-pyrimidine    und     4-Amino-          3,dichloracetylamino-pyrazole.     



  Die     Umsetzung    mit     Ammoniak    oder     Aminen    erfolgt       vorzugsweise    durch     Erhitzen,    in An- oder     Abwesenheit     von     Lösungsmitteln,    wie neutralen     Lösungsmitteln,    z. B.       Alkoholen        oder        gegebenenfalls    im     überschuss    des     be-          treffenden        Amins,    das     dann    gleichzeitig als Lösungsmit  tel dient.  



       Als        Dehydrierungsmittel    verwendet man beispiels  weise Schwefel oder Kaliumpermanganat. Die     Dehydrie-          rung        kann        auch        mit    Selen oder     mit    Sauerstoff, z.

   B. mit  Sauerstoff     in    Gegenwart     eines        Katalysators    wie Platin,  oder mit     Wasserstoffsuperoxyd        durchgeführt        werden.    Die       Dehydrierung        kann    nach     Isolierung    oder ohne Isolie  rung des nach der 1.     Stufe        erhaltenen    Zwischenproduk  tes     durchgeführt    werden.

   Setzt man     das        Dehydrierungs-          mittel    gleichzeitig     mit        Ammoniak    oder dem Amin ein,  so     verwendet    man vor     allem    Schwefel als     Dehydrierungs-          mittel.    Die     Dehydrierung        erfolgt        vorzugsweise    in Anwe  senheit eines     Lösungs.    oder     Verdünnungsmittels    wie  z. B. eines Alkohols, wie z.

   B. eines niederen     Alkanols,     oder Wasser oder einem flüssigen     organischen        Amin,    wie       einem        Dialkylamin    oder     einem        Alkylenimin    oder einem       Oxaalkylenimin.     



  Die     Ausgangsstoffe        sind.    bekannt     oder    lassen sich  nach     an.    sich bekannten Methoden     gewinnen.    Sie können       gegebenenfalls    auch in     Form        ihrer        Hydrate        oder    Salze       eingesetzt    werden.  



  Die     verfahrensgemäss    erhaltenen, eingangs definier  ten     Diazine    sind zum Teil bekannt. Sie     sind        wertvolle          Zwischenprodukte,    insbesondere     zur    Herstellung von       Heilmitteln.    Verbindungen dieser     Art    sind     aber    auch von  Nutzen wegen ihrer     pharmakologischen        Wirkungen,    ins  besondere wegen ihrer     diuretischen    und     Natrium-aus-          scheidenden    Wirkung.

   Sie     können        dementsprechend    als       Medikamente        in    der     Human-    oder Veterinärmedizin       Verwendung        finden.     



  Besonders     wertvoll        in        dieser        Beziehung    sind die       neuen,        Verbindungen    der     Formel     
EMI0002.0217     
    worin R die eingangs gegebene Bedeutung hat und Y  für eine     Aminogruppe,    z.

   B. eine     unsubstituierte    oder  eine wie oben für die     Amine    angegeben     substitnierte          Aminogruppe,    steht und     R1    und     R2        Wasserstoff    oder       gegebenenfalls        substituierte        Kohlenwasserstoffreste    be  deuten, z. B. solche der eingangs genannten     Art,    und  ihre Salze.  



  Die     Endstoffe    des Verfahrens können je nach den       Reaktionsbedingnungen    und     Ausgangsstoffen    in     freier       RTI ID="0002.0234" WI="9" HE="4" LX="1142" LY="2395">  Form.    oder in Form ihrer     Salze    erhalten     werden.    Die  Salze der neuen     Verbindungen    können in an sich be  kannter Weise in     die    freien Verbindungen     übergeführt     werden, z. B.     Säureadditionssalzedurch        Reaktion        mit     einem basischen Mittel.

   Anderseits     können    .gegebenen  falls erhaltene freie Basen mit     anorganischen    oder orga  nischen Säuren     Salze        bilden.        Zur    Herstellung von     Säure-          additionssalzen    werden     insbesondere    therapeutisch ver  wendbare Säuren     verwendet,    z. B.

   Halogenwasserstoff-           säuren,    beispielsweise     Salzsäure    oder Bromwasserstoff  säure,     Perchlorsäure,    Salpetersäure oder     Thiocyansäure,     Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organische     Säuren,     wie Ameisen-, Essig-,     Propion-,    Glykol-, Milch-,     Brenz-          trauben    ,     Oxal-,        Malon-,    Bernstein-,     Malein    ,     Fum,ar-,     Apfel-, Wein-, Zitronen-,     Ascorbin-,

          Hydroxymalein-          oder        Dihydroxymaleinsäure,        Benzoe-,        Phenylessig-,          4-Amino-benzoe-,        4-Hydroxy-benzoe-,        Anthranil-,     Zimt-, Mandel-,     Salicyl-,        4-Amino-salicyl-,        2-Phenoxy-          benzoe-    oder     2-Acetoxy-benzoesäure,        Embonsäure,          Methansulfon-,        Äthansulfon-,        Hydroxyäthansulfon-,

            Benzolsulfon-,        p-Toluol-sulfon-,        Naphthalinsulfon-        oder          Sulfanilsäure,    oder     Methionin,        Tryptophan,        Lysin    oder       Arginin.    Dabei können Mono- oder     Polysalze    vorliegen.  Die     Salze    können auch zur     Reinigung    der freien Basen  dienlich sein.  



  Die     pharmakologisch    wertvollen, neuen Verbindun  gen können als     Heilmittel    in Form von pharmazeutischen  Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindun  gen zusammen mit     pharmazeutischen,    organischen     oder          anorganischen,    festen     oder    flüssigen Trägerstoffen, die  für     enterale,    z. B.     orale,    oder     parenterale    Gabe     geeignet     sind, enthalten können.  



  Sie können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer       ,der    oben     gemannten    Formen, oder bei der Aufzucht und  Ernährung von Tieren in Form von     Futtermitteln    oder  von     Zusatzmitteln    für Tierfutter verwendet werden.  



  In den folgenden Beispielen sind die     Temperaturen     in Celsiusgraden angegeben.    <I>Beispiel 1</I>       Zu.    7,28 g     2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino-          pyrimidin        dichloracetat    und 0,64 g Schwefel werden  40     cm3        Morpholin    zugegeben. Dabei     steigt    die Tempera  tur rasch an.     Anschliessend    erhitzt man noch während  5 Minuten in einem Bad von 100 .

   Nach dem Abkühlen  stellt man mit 2 n     Salzsäure    auf     pH    = 7,0, wobei sich  das     2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridin    der For  mel  
EMI0003.0069     
    vom F. 290-292  ausscheidet. Nach     Umkristallis,ieren     aus Alkohol steigt der Schmelzpunkt     auf    291-293 .  



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-Methyl-4-amino-          5-dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat    wird z. B.  wie folgt hergestellt:  37,2 g     2-Methyl-4,5=diamino-pyrimidin    werden mit  115 cm-'     Dichloressigsäure        unter    leichtem Vakuum wäh  rend 1 Stunde in     einem        Ölbad    von 100  belassen.

   Nach  dem Abkühlen versetzt man die Reaktionslösung mit       Natriumhydrogencarbonatlösung    und festem     Bicarbonat     bis ein     pH    von 1,8 erreicht ist.     Hierauf    scheidet sich das       2-Methyl-4-amino-5-,dichloracetylamino-pyrimid        ndi-          chloracetat    :der Formel  
EMI0003.0086     
  
EMI0003.0087     
    vom F. 157-158  aus.. Eine aus Alkohol     umkristallisierte     Probe schmilzt bei 163-164 .  



  <I>Beispiel 2</I>  0,91 g     2-Methyl-4-arnina-5-dichloracetylamino-pyr-          imidin-dichloracetat    werden mit 5     cm3        Morpholin    in  einem Ölbad von 100  während 5 Minuten erhitzt.

   Nach  dem Abkühlen versetzt man mit Wasser und stellt mit 2 n       Salzsäure    auf     pH    = 7, wobei sich das     2-Methyl-6-hydr-          oxy-7-morpholino-7,8-dihydro-pterid@in    der Formel  
EMI0003.0097     
    vom F. 225      (Zers.)    ausscheidet.     Nach        Umkristallisie-          ren    aus Alkohol steigt der     Schmelzpunkt    auf 230        (Zers.).     



  0,25 g     2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-di-          hydro-pteridin    und 32 mg Schwefel     werden    mit 2     cm3          Morpholin    während 5 Minuten in einem     Ölbad.    von 100   erwärmt. Nach dem Abkühlen     neutralisiert    man mit 2 n  Salzsäure, wobei sich das in Beispiel 1 beschriebene       2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridin    ausscheidet.  <I>Beispiel 3</I>  250 mg     2-Methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-di-          hydropteridin    (vgl.

   Beispiel 2) werden     in    einer Lösung  von 112 mg     Kaliumhydroxyd    in 16     cm3    Wasser gelöst.  Dazu gibt man     tropfenweise    unter Rühren 16,6     cm3     0,2 n     Kahumpermanganatlösung.    Nach dem     Zutropfen     brennt man das     Mangandioxyd    ab, stellt die alkalische  Lösung auf     pH    = 7 und     engt    stark ein. Dabei scheidet  sich das oben beschriebene     2-Methyl6-hydroxy-7-          morpholin.o-pteridin    vom F.<B>289-291'</B> ab.  



  <I>Beispiel 4</I>  1,82 g     2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino-pyr-          imi-din-dichloracetat    und 0,16 g Schwefel werden mit  10     cm3        Piperüdin    versetzt. Dabei steigt die Temperatur  rasch an.     Anschliessend        erhitzt    man noch während 5 Mi  nuten in einem Ölbad von 100 . Nach dem Abkühlen  stellt man mit 2 n     Salzsäure    auf     pH    = 7, wobei sich  das 2     Methyl-6-hydroxy-7-piperidino-pteridin    der For  mel  
EMI0003.0135     
    vom F. 276-277  ausscheidet.

    <I>Beispiel S</I>  3,64 g     2-Methyl-4-amino-5-dichloracetylamino-          pyrünidin--dichloracetat    werden mit 20     cm3        Piperidin    in       einem        Ö        bad    von 100  während 5 Minuten erhitzt. Nach  dem Abkühlen versetzt man mit 4 n Salzsäure bis     pH    7,      wobei sich das     2-Methyl-6-hydroxy-7        giperidino-7,8-di-          hydro-pteridin    der Formel  
EMI0004.0004     
    vom F. 192-195      (Zers.)    ausscheidet.  



  247 mg     2-Methyl-6-hydroxy-7-piperidino-7,8-          dihydro-pteridin    und 32 mg Schwefel wenden mit 2     cm3          Piperidin    während 5 Minuten in     einem    Ölbad von     100           erhitzt.    Nach dem Abkühlen     neutralisiert    man mit 2 n       Salzsäure,    wobei sich das in Beispiel 4 beschriebene       2-Methyl-6-hydroxy-7-piperidino-        pterid@in        ausscheidet.     



  <I>Beispiel 6</I>  3,64 g     2-Methyl-4-amino-5-,dichloracetylamino-          pyrimidin,dichloracetat        und    0,32 g Schwefel werden mit  20     cm3        Hexamethylenimin        versetzt.    Dabei steigt die       Temperatur    rasch an.     Anschliessend        erhitzt    man noch  während 5 Minuten in einem Ölbad von 100 . Nach dem  Abkühlen stellt man mit 2 n Salzsäure auf     pH    = 7,  wobei sich das     2-Methyl-6-hydroxy-7-hexamethylen-          imino-pteridin    der Formel  
EMI0004.0030     
    vom F. 258-260  ausscheidet.

      <I>Beispiel 7</I>  Zu 4,35 g     2-Morpholino-4-amino-5-dicbloraoetyl-          amino-pyrimidin@dichloracetat    und 0,32 g Schwefel wer  den 20     cm?        Morpholin    zugegeben. Dabei     steigt,die    Tem  peratur rasch an.     Anschliessend        erhitzt    man noch wäh  rend 5 Minuten     in    einem Bad von 100 .

   Nach dem Ab  kühlen     stellt    man mit 2 n Salzsäure auf     pH    = 7, putscht  die     ausgefallenen        Kristalle    ab und kocht diese mit  700     cra3        Aceton    auf. Den unlöslichen Anteil putscht man  ab, man erhält so das     2,7-Dinorpholino-6-hydroxy-          pteridin    der     Formel     
EMI0004.0048     
    vom F. 338 . Beim Eindampfen der     Acetonlösung    auf  die Hälfte     kristallisiert    ein weiterer Anteil des obigen       Pteridins    aus.

   Die     Acetonmutterlauge    engt man nun     sehr          stark        ein,        putscht    die ausgefallenen     Kristalle    ab     und          kristallisiert    nochmals aus Aceton um. Man erhält so das       a,[2-Morpholino-    4 -     amino-pyrimidyl-(5)-amino]        -a-oxo-          essigsäure-thiomorphalid    der Formel  
EMI0004.0064     
    vom F. 230 .

   Erhitzt man     dieses        Thiomorpholid        während     4     Minuten    auf 235-240 , so spaltet sich Schwefelwasser  stoff ab. Nach     Umkristallisieren    aus Aceton erhält man  .das oben beschriebene     Pteridin.     



  Das als Ausgangsstoff verwendete     2-Morpholino-          4    -     amino-    5     --dichloracetylamino-pyrimidin-dichloracetat     kann in     analoger    Weise wie die in     Barspiel    1     beschriebene     2     Methylverbindung    hergestellt werden:  <I>Beispiel 8</I>  In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispie  len     beschrieben,    kann man die folgenden     Verbindungen     erhalten:

    a) aus     o-Dichloracetylamino-anlin,        Morpholn    und  Schwefel     das     2     Hydroxy-3-morpholino-chinoxalin,     F.     204-205'    (aus     .Äthanol).     



  b) aus     N-Benzyl        N-dichloracetyl-4-methyl        2-amino-          anilin,        Morpholin    und Schwefel das  1-B     enzyl-2-oxo-3-mo#rpho#lino-6-methyl-1,2-dihydro-          chinoxahn,    F. 153-155  (aus     Äthanol-Petroläther).     c) aus     o-Dichloracetylamino,anilin,        N-Methyl-          piperazin        und    Schwefel das       2-Hydroxy-3-(N'        Methyl-piperazino)-clhinoxalän,     F.     199-200     (aus Essigester).  



       d)        aus        1-Phenyl-4-amino-5-(dichloracetylamino)-          pyrazol,        Morphohn    und Schwefel das       1-Phenyl-5-morpholino-6-hydroxy-pyrazolo[3,4-b]-          pyrazin,    F.     238-240     (aus Alkohol).



  Process for the preparation of diazines The invention relates to a new process for the preparation of 1,4-diazine compounds of the formula
EMI0001.0004
    or their salts, in which Y is an amino group and
EMI0001.0007
    is a cyelic radical and R is hydrogen,

      represents the hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon radical and R 'together with R "represents a second bond or R' represents an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic radical and R and R" together represent an oxo group.



  The new process is characterized in that a compound of the formula
EMI0001.0023
    in which X1 and X. are free, etherified or esterified hydroxyl groups, e.g.

   B. alkoxy, alkanoyloxy groups or halogen atoms, or together mean an oxo group, and
EMI0001.0034
    R ', R and R "have the meanings given, with a compound of the formula HY, where Y has the meanings given, and, at the same time or subsequently, treating the compound obtained with a dehydrogenating agent.



  In the starting materials to be used according to the procedure
EMI0001.0044
    z. B. an, alicyclic radical, such as an optionally substituted cycloalkane, z.

   B. a cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane ring, or an aromatic radical, preferably a binuclear at most, such as an optionally substituted naphthalene, but especially a benzene ring, or a heterocyclic radical, such as. B. an optionally substituted pyrimidine, pyridine, pyrazole or pyridazine ring.



  The radical R is preferably hydrogen or the hydroxyl group. Optionally substituted hydrocarbon radicals are especially optionally substituted lower uliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or aromatic or aromatic-aliphatic hydrocarbon radicals, such as corresponding alkyl, alkenyl,

          Cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl, cyclo @ alkenyl-alkyl, aryl, aralkyl or aralkenyl radicals are possible. As substituents of these radicals are, for.

   B. named for aliphatic radicals hydroxy, alkoxy, halogen, such as chlorine or bromine, amino, alkylamino or dialkylamino, for cycloaliphatic radicals z. B. alkyl, and for aromatic radicals z.

   B. hydroxy, alkoxy, alkylenedioxy, alkyl, halogen, trifluoromethyl, nitro, amino or dialkylamino. The alkyl radicals in the groups mentioned above are, in particular, methyl, ethyl, straight or branched, in:

  Propyl, butyl, pentyl or hexyl radicals connected in any position, as alkenyl radicals in particular allyl, as cycloalkyl radicals in particular cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, as cycloalkenyl radicals in particular cyclopentyl or cyclohexenyl,

          as aryl radicals in particular phenyl radicals and as aralkyl or aralkenyl radicals in particular benzyl, α-phenyl-ethyl, β-phenyl-ethyl or phenyl-vinyl radicals.



  The above-mentioned radical R 'is e.g. B. an: optionally substituted hydrocarbon radical, as .er is described above for R. It can also be, for example, a pyridyl, quinolyl or thienyl radical.



  The cyclic remainder
EMI0002.0054
         can also have further substituents. If it is an alicyclic residue, it can be e.g. B. still carry alkyl groups, z. B. those given above. If it is aromatic or heterocyclic in nature, z. B. the substituents given above for phenyl radicals in question.

   For pyrimidyl radicals, amino groups or hydroxyl or mercapto groups are to be mentioned in particular, so that
EMI0002.0071
    z. B. may be a 2,6-diamino-pyrimidyl-5-residue, which carries a free amino group in the 4-position.



  The compounds HY to be used as starting materials are ammonia or primary or, preferably, secondary amines.

   B. the optionally substituted hydrocarbon radicals enumerated for R, in particular alkyl radicals, or alkylene radicals in which the alkylene chain can be interrupted by heteroatoms, such as oxa- or aza-alkylene radicals, eg.

   B. butylene (1.4), pentylene (1.5), hexylene (1.5), hexylene (1.6), heptylene (2.6), 3-oxa- or aza-pentylene (1,5), 3-methyl-, 3-ethyl or 3-hydroxyethyl-3 "aza-pentylene- (1,5), 3-aza-hexylene (1,6) or 4-methyl-4-aza-heptylene - (2,6), are to be mentioned.



       Preferred starting materials of the formula shown at the outset are in particular o-dichloroacetylamino-anilines, 4-amino-5-dichloroacetylamino-pyrimidines and 4-amino-3, dichloroacetylamino-pyrazoles.



  The reaction with ammonia or amines is preferably carried out by heating, in the presence or absence of solvents such as neutral solvents, e.g. B. alcohols or possibly in excess of the amine in question, which then also serves as a solvent tel.



       The dehydrating agent used is, for example, sulfur or potassium permanganate. The dehydration can also be carried out with selenium or with oxygen, e.g.

   B. with oxygen in the presence of a catalyst such as platinum, or with hydrogen peroxide. The dehydrogenation can be carried out after isolation or without isolation of the intermediate product obtained after the 1st stage.

   If the dehydrogenating agent is used at the same time as ammonia or the amine, sulfur is primarily used as the dehydrogenating agent. The dehydration is preferably carried out in the presence of a solution. or diluents such as. B. an alcohol, such as.

   B. a lower alkanol, or water or a liquid organic amine, such as a dialkylamine or an alkyleneimine or an oxaalkyleneimine.



  The starting materials are. known or settled after. known methods. If appropriate, they can also be used in the form of their hydrates or salts.



  Some of the initially defined diazines obtained according to the process are known. They are valuable intermediate products, especially for the manufacture of medicinal products. Compounds of this type are also useful because of their pharmacological effects, in particular because of their diuretic and sodium-eliminating effects.

   Accordingly, they can be used as drugs in human or veterinary medicine.



  The new compounds of the formula are particularly valuable in this regard
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    where R has the meaning given at the beginning and Y is an amino group, e.g.

   B. an unsubstituted or substituted amino group as indicated above for the amines, and R1 and R2 represent hydrogen or optionally substituted hydrocarbon radicals be, for. B. those of the type mentioned, and their salts.



  The end substances of the process can, depending on the reaction conditions and starting substances, in free RTI ID = "0002.0234" WI = "9" HE = "4" LX = "1142" LY = "2395"> form. or in the form of their salts. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, for. B. Acid addition salts by reaction with a basic agent.

   On the other hand, any free bases obtained, if any, can form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts, in particular therapeutically ver usable acids are used, z. B.

   Hydrogen halides, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids, such as formic, acetic, propionic, glycolic, lactic, pyritic, oxalic, malonic , Amber, malein, fum, ar, apple, wine, lemon, ascorbic,

          Hydroxymaleic or dihydroxymaleic acid, benzoic, phenylacetic, 4-amino-benzoic, 4-hydroxy-benzoic, anthranil, cinnamon, almond, salicylic, 4-amino-salicylic, 2-phenoxy-benzoic or 2-acetoxy-benzoic acid, emboxylic acid, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic,

            Benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, naphthalenesulfonic or sulfanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here. The salts can also be used to purify the free bases.



  The pharmacologically valuable, new compounds can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers that are used for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable, may contain.



  They can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above, or in the rearing and feeding of animals in the form of feed or additives for animal feed.



  In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> To. 7.28 g of 2-methyl-4-amino-5-dichloroacetylaminopyrimidine dichloroacetate and 0.64 g of sulfur are added to 40 cm3 of morpholine. The temperature rises rapidly. The mixture is then heated in a bath of 100 for 5 minutes.

   After cooling, the pH is adjusted to 7.0 with 2N hydrochloric acid, the 2-methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridine having the formula
EMI0003.0069
    from F. 290-292 ruled out. After recrystallization from alcohol, the melting point rises to 291-293.



  The 2-methyl-4-amino-5-dichloroacetylamino-pyrimidine dichloroacetate used as starting material is z. B. prepared as follows: 37.2 g of 2-methyl-4,5 = diamino-pyrimidine are left with 115 cm- 'dichloroacetic acid under a slight vacuum for 1 hour in a 100 oil bath.

   After cooling, the reaction solution is mixed with sodium hydrogen carbonate solution and solid bicarbonate until a pH of 1.8 is reached. The 2-methyl-4-amino-5-, dichloroacetylamino-pyrimide n-dichloroacetate then separates: the formula
EMI0003.0086
  
EMI0003.0087
    from F. 157-158 from .. A sample recrystallized from alcohol melts at 163-164.



  <I> Example 2 </I> 0.91 g of 2-methyl-4-arnina-5-dichloroacetylamino-pyrimidine-dichloroacetate are heated with 5 cm 3 of morpholine in a 100 oil bath for 5 minutes.

   After cooling, water is added and the pH is adjusted to 7 with 2N hydrochloric acid, the 2-methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-dihydro-pterid @ in the formula
EMI0003.0097
    vom F. 225 (decomp.) is eliminated. After recrystallization from alcohol, the melting point rises to 230 (decomp.).



  0.25 g of 2-methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-dihydropteridine and 32 mg of sulfur are mixed with 2 cm3 of morpholine for 5 minutes in an oil bath. heated by 100. After cooling, it is neutralized with 2N hydrochloric acid, the 2-methyl-6-hydroxy-7-morpholino-pteridine described in Example 1 precipitating out. <I> Example 3 </I> 250 mg of 2-methyl-6-hydroxy-7-morpholino-7,8-dihydropteridine (cf.

   Example 2) are dissolved in a solution of 112 mg of potassium hydroxide in 16 cm3 of water. 16.6 cm3 of 0.2 N potassium manganate solution are added dropwise with stirring. After the dropwise addition, the manganese dioxide is burned off, the alkaline solution is adjusted to pH = 7 and concentrated strongly. The above-described 2-methyl6-hydroxy-7-morpholin.o-pteridine separates from the F. 289-291 '.



  <I> Example 4 </I> 1.82 g of 2-methyl-4-amino-5-dichloroacetylamino-pyr-imi-dine-dichloroacetate and 0.16 g of sulfur are mixed with 10 cm3 of piperudine. The temperature rises rapidly. The mixture is then heated in a 100 oil bath for 5 minutes. After cooling, the pH is adjusted to 7 with 2N hydrochloric acid, the 2-methyl-6-hydroxy-7-piperidino-pteridine of the formula
EMI0003.0135
    from F. 276-277 ruled out.

    <I> Example S </I> 3.64 g of 2-methyl-4-amino-5-dichloroacetylaminopyrunidine - dichloroacetate are heated with 20 cm3 of piperidine in a 100 oil bath for 5 minutes. After cooling, 4N hydrochloric acid is added to pH 7, the 2-methyl-6-hydroxy-7-giperidino-7,8-dihydro-pteridine of the formula
EMI0004.0004
    from F. 192-195 (decomp.) to be eliminated.



  247 mg of 2-methyl-6-hydroxy-7-piperidino-7,8-dihydro-pteridine and 32 mg of sulfur are heated with 2 cm3 of piperidine in an oil bath of 100 for 5 minutes. After cooling, it is neutralized with 2N hydrochloric acid, the 2-methyl-6-hydroxy-7-piperidino-pterid @ in which is described in Example 4 precipitates.



  <I> Example 6 </I> 3.64 g of 2-methyl-4-amino-5-, dichloroacetylamino-pyrimidine, dichloroacetate and 0.32 g of sulfur are mixed with 20 cm3 of hexamethyleneimine. The temperature rises rapidly. The mixture is then heated in a 100 oil bath for 5 minutes. After cooling, the pH is adjusted to 7 with 2N hydrochloric acid, the 2-methyl-6-hydroxy-7-hexamethylene-imino-pteridine of the formula
EMI0004.0030
    from F. 258-260 eliminated.

      <I> Example 7 </I> To 4.35 g of 2-morpholino-4-amino-5-dicbloraoetylamino-pyrimidine @ dichloroacetate and 0.32 g of sulfur are the 20 cm? Morpholine added. The temperature rises rapidly. Then it is heated for 5 minutes in a bath of 100.

   After cooling, the pH is adjusted to 7 with 2N hydrochloric acid, the crystals which have precipitated out are popped off and these are boiled with 700 cra3 acetone. The insoluble portion is popped off, giving the 2,7-dinorpholino-6-hydroxypteridine of the formula
EMI0004.0048
    from F. 338. When the acetone solution is evaporated to half, a further portion of the above pteridine crystallizes out.

   The acetone mother liquor is now concentrated very strongly, the precipitated crystals are popped off and recrystallized again from acetone. The α, [2-morpholino-4-aminopyrimidyl- (5) -amino] -a-oxoacetic acid thiomorphalid of the formula is obtained in this way
EMI0004.0064
    from F. 230.

   If this thiomorpholide is heated to 235-240 for 4 minutes, hydrogen sulphide is split off. After recrystallization from acetone, the pteridine described above is obtained.



  The 2-morpholino-4-amino-5-dichloroacetylamino-pyrimidine-dichloroacetate used as the starting material can be prepared in a manner analogous to the 2-methyl compound described in Barspiel 1: <I> Example 8 </I> In a manner analogous to that in As described in the examples above, the following compounds can be obtained:

    a) from o-dichloroacetylamino-anline, morpholn and sulfur, the 2-hydroxy-3-morpholino-quinoxaline, F. 204-205 '(from .ethanol).



  b) from N-benzyl, N-dichloroacetyl-4-methyl-2-amino-aniline, morpholine and sulfur, the 1-benzyl-2-oxo-3-mo # rpho # lino-6-methyl-1,2-dihydro- quinoxahn, F. 153-155 (from ethanol-petroleum ether). c) from o-dichloroacetylamino, aniline, N-methylpiperazine and sulfur, the 2-hydroxy-3- (N 'methyl-piperazino) -clhinoxalän, F. 199-200 (from ethyl acetate).



       d) from 1-phenyl-4-amino-5- (dichloroacetylamino) pyrazole, morphine and sulfur, 1-phenyl-5-morpholino-6-hydroxy-pyrazolo [3,4-b] pyrazine, F. 238- 240 (from alcohol).

Claims

PATENT CLAIM Process for the preparation of 1,4-diazine compounds of the formula EMI0004.0113 wherein Y is an amino group and EMI0004.0116 is a cyclic radical and R is hydrogen,

represents the hydroxyl group or an optionally substituted hydrocarbon radical and R 'together with R "represent a second bond or R' an optionally substituted hydrocarbon or heterocyclic radical and R and R" together represent an oxo group, or their salts, characterized in that

that you can get a compound of the formula EMI0005.0001 where X1 and X2 are free, etherified or esterified hydroxyl groups or together are an oxo group and EMI0005.0011 R ', R and R "have the meanings given, with a compound of the formula HY, where Y has the meaning given,

converts and treated the compound obtained with a dehydrating agent. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that .the reaction with ammonia or an amine is carried out with heating. 2.

Process according to patent claim, characterized in that the dehydrogenation is carried out with potassium per manganate, selenium, oxygen or hydrogen peroxide. 3. The method according to claim, characterized in that the dehydrogenation is carried out with sulfur. 4. The method according to dependent claim 1, characterized in that the dehydrogenation is carried out with sulfur.

5. The method according to claim, characterized in that one starts from compounds of the formula shown in the claim, wherein X1 and X2 halogen atoms. mean. 6. The method according to claim or one of the dependent claims 1-5, characterized in that one starts from compounds in which Y is a tertiary amino group, R is a hydroxyl group and R 'together with R "is a second bond.

Process according to patent claim or one of the dependent claims 1-5, characterized in that one starts from compounds in which Y is a dialkylamino, pyrrolidino, piperidino, N-methylpiperazino or morpholino group, R is a hydroxyl group and R 'together with R " means a second bond.

B. The method according to claim or one of the dependent claims 1-5, characterized in that one starts from compounds in which EMI0005.0057 is an optionally substituted cycloalkane, benzene, pyrimidine, pyridine, pyrazole or pyridazine ring.

9. The method according to claim or one of the subclaims 1-5, characterized in that the free bases obtained are converted into their salts. 10. The method according to claim or one of the dependent claims 1-5, characterized in that the salts obtained are converted into the free bases. CIBA Aktiengesellschaft