CH454886A - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen ImidazolderivatenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Imidazolderivate und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der Formel I EMI1.1 in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogen atom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halo genatom, R3 eine niedere Alkylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirksamkeit, sowohl bei parenteraler Applikation in Form wässriger Lösungen ihrer Salze mit an organ schen oder organischen Säuren wie auch bei oraler Applikation als freie Basen oder als Salze, besitzen. Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I manifestiert sich tierexperimentell z. B. an den durch Injektion von Formaldehyd oder Serotonin verursachten Oedemen der Rattenpfote, sowie an der durch Formaldehydinjektion bewirkten Peritonitis der Ratte. In den Verbindungen der Formel I ist R1 z. B. der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Nitro oder Tri ltuormethylgruppe, R2 Wasserstoff oder einer bzw. eines der unter Rf genannten Alkylreste oder Halogenatome und R3 z. B. der Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 setzt man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären, am C6 des Hexoserestes befindlichen Hydr oxyigruppe, einer Verbindung der Formel II, EMI1.2 in welcher X, R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure, insbesondere mit Natriumazid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, bei mässig erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 60-100 , zur entsprechenden Azidoverbindung umsetzt und die letztere mit einem Reduktionsmittel, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur, unter Abspaltung von Stickstoff zum primären Amin reduziert. Als Katalysator eignet sich z. B. Raney-Nickel oder Palladium, das letztere auch auf einem Träger wie Kohle oder Aluminiumoxyd, und als Lösungsmittel z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol. Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige und, bei basischem Charakter von Ri, auch zweisäurige Salze. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere pharmakologisch annehmbare Säuren, d. h. Säuren, die in den zur therapeutischen Anwendung in Frage kommenden Dosierungen der Salze zu keinen toxischen Symptomen Anlass geben. Wässrige Lösungen von Salzen werden, sofern die Salze hinsichtlich Kristallisierbarkeit gegenüber den freien Basen keine Vorteile bieten, vorzugsweise durch Lösen entsprechender Mengen der freien Basen und Säu ren; in Wasser hergestellt. Als Beispiele von zur Salzbil- dung in Frage kommenden Säuren seien genannt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Sithandi- sulfonsäure, #-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure. Die neuen Verbindungen der Formel I werden, wie weiter vorn erwähnt, oral, rektal oder, in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze, auch parenteral verabreicht. Übliche Dosenelnheitsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien bzw. Ampullen enthalten, entsprechend täglichen Dosen von 100 bis 1000 mg oral oder 50 bis 500 mg parenteral bei erwachsenen Patienten, vorzugsweise 25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I bzw., in wässriger Lösung, 25 bis 250 mg eines nicht toxischen Salzes derselben. Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsinsgraden angegeben. Beispiel a) 5,1 g 1-Äthyl-2-thiono-3-(4'-methoxy-phenyl)- 4,5-(6"-O-tosyl-D-glucopyrano)-imidazolidin werden mit 2 g Natriumazid in 30 mi Dimethylsulfoxid 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird auf ca. 250 ml Eiswasser gegossen, worauf nach kurzer Zeit das rohe Azid ausfällt. Dieses wird abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Durch zweimalige Umkristallisation aus 20%igem Methanol und Entfärben mit Aktivkohle erhält man das reine 1-Äthyl-2-thiono-3-(4'-methoxy-phenyl)-4,5-(6"deoxy-6"-azido-D-glucopyrano)-imidazolidin. Smp. 141 bis 143 , [α]D22: +96,80 (c = 0,96, in DMF). In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 1-Äthyl-2-thiono-3-(3',4'-dichlorphenyl)-4,5-(6"-Otosyl-D-glucopyrano)-imidazolidin mit Natriumazid in Dimethylsulfoxid das 1-Äthyl-2-thiono-3-(3',4'-dichlorphenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-azido-D-glucopyrano)-imidazolidin. Smp. 124-125 (aus 500/oigem Äthanol), [α]D22: +101,70 (c = 1,06, inDMF). b) 1,8 g des nach a) erhaltenen Azides werden in 100 ml absolutem Äthanol unter Zusatz von 2 g Raney Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck katalytisch hydriert. Nach 31/2 Stunden ist die Hydrierung beendet, wobei das gewünschte Amin bereits ausfällt. Durch Erwärmen auf ca. 50 wird das Produkt wieder in Lösung gebracht, vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol ergibt das reine 1-Äthyl-2-thiono-3-(4'- methoxyphenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-amino-D-glucopyrano)-imidazolidin vom Smp. 167-169 . [α]D20: +31,7 (c = 1,06, in DMF). Analog erhält man durch katalytische Hydrierung von l-Äthyl-2-thiono-2-(3', 4'-dichlorphenyl) 4, 5-86"-de- oxy-6"-azido-D-glucopyrano)-imidazolidin in absolutem Äthanol mit Raney-Nickel als Katalysator das 1-Äthyl 2tono-3-(3', 4'-dichloIphenyl)-4, 5-(6"Ideoxy-6"-aminb D-glucopyrano)-imidazolidin. Die hygroskopische Sub stanz (sie enthält kein Kristallwasser) sintert bei 850, bildet bei 90-91 eine klare Schmelze, wird bei 107 wieder fest und schmilzt dann bei 162-163 (15 Stun den bei 80 im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, aus 50%igem Methanol). [α]D22: +37,6 (c = 1,2, in DMF).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderi vaten der Formel I, EMI2.1 in welcher R1 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogen atom oder eine Nftro- oder Trifluormethylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halo genatom, R5 eine niedere Alkylgruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, daduch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären Hydroxylgruppe, einer Verbindung der Formel II, EMI2.2 in welcher X, Rl, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung hauben,mit einem Salz der Stickstoffwasserstoff- säure umsetzt und die erhaltenen Azidoverbindung mit einem Reduktionsmittel zum primären Amin reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschten- falls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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