AT243261B

AT243261B - Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten

Info

Publication number: AT243261B
Application number: AT231964A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1963-03-18
Filing date: 1964-03-17
Publication date: 1965-11-10
Also published as: DK106804C; ES297719A1; DK106802C; ES297718A1

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten und ihren Salzen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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in welcher R. Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Dialkylaminoalkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R, und R2 unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, Rg eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, analgetische und antipyretische Wirksamkeit,

sowohl bei parenteraler Applikation in Form wässeriger Lösungen ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie auch bei oraler Applikation als freie Basen oder als Salze, besitzen. Die antiphlogistische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I manifestiert sich tierexperimentiell z. B. an den durch Injektion von Formaldehyl oder Serotonin verursachten Ödemen der Rattenpfote, sowie an der durch Formaldehydinjektion bewirkten Peritonitis der Ratte.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R ausser Wasserstoff beispielsweise ein niederer Alkylrest wie der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder sek. Butylrest oder ein niederer Dialkylaminoalkylrest wie der ss-Dimethylamino-äthyl-, ss-Diäthylamino-äthyl-, ss-Dimethyl- amino-propyl, ss-Diäthylamino-propyl-, y-Dimethylamino-propyl-, y-Diäthylamino-propyl-oder v-Dime- thylamino-ss-methyl-propylrest. R2 ist z. B. Wasserstoff oder einer der oben genannten Alkylreste. Ferner können Rl und R2 z. B. zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden, z.

B. den l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexamethylenimino- oder Morpholinorest. Rg ist z. B. der Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, tert. Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder n-Butoxyrest, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, und R4 Wasserstoff oder einer bzw. eines der unter Rg genannten Alkylreste oder Halogenatome.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären, am C6 des Hexoserestes befindlichen Hydroxylgruppe, einer Verbindung der allgemeinen Formel II :

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in welcher X, Rg und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
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C und bei Ver-Als Katalysator eignet sich z. B. Raney-Nickel oder Palladium, das letztere auch auf einem Träger wie Kohle oder Aluminiumoxyd, und als Lösungsmittel z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige und, bei basischem Charakter von R1, auch zweisäurige Salze. Zur Salzbildung eignen sich insbesondere pharmakologisch annehmbare Säuren, d. h. Säuren, die in den zur therapeutischen Anwendung in Frage kommenden Dosierungen der Salze zu keinen toxischen Symptomen Anlass geben. Wässerige Lösungen von Salzen werden, sofern die Salze hinsichtlich Kristallisierbarkeit gegenüber den freien Basen keine Vorteile bieten, vorzugsweise durch Lösen entsprechender Mengen der freien Basen und Säuren in Wasser hergestellt.

Als Beispiele von zur Salzbildung in Frage kommenden Säuren seien genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxy-äthansulfonsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure und Mandelsäure.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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:in DMF) ; (DMF = Dimethylformamid). b) 10 g des oben erhaltenen Tosylesters werden mit 50 ml Diäthylamin 6 h unter Feuchtigkeitsabschluss und Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt, das ausgefallene Diäthylaminsalz der p-Toluolsulfonsäure durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.

Der Rückstand wird
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Beispiel 4 : a) 26 g des in Beispiel 1 a) erhaltenen Tosylesters werden in 100 ml Dimtehylsulfbxyd gelöst. Dann werden 10 g Natriumazid zugegeben und das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 95-100 gerührt.

Der Kolbeninhalt wird in zirka 500 ml Eis/Wasser eingerührt, das ausgefallene Azid abgenutscht und gut mit Wasser gewaschen. Dann wird es aus 50% igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das
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Die Verbindung kann auch in einer Kristallmodifikation mit dem Smp. von 156-158 erhalten werden. b) 14, 5 g des obigen Azides werden in 350 ml Äthanol gelöst, 10 g Raney-Nickel zugegeben und während 3 h Wasserstoff bei Raumtemperatur durchgeleitet. Gegen Schluss der Hydrierung beginnt sich das primäre Amin abzuscheiden. Nach Beendigung der Hydrierung wird das Gemisch auf 40-50 0 erwärmt, vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat auf zirka das halbe Volumen eingeengt.

Man lässt kristallisieren und erhält das unter Beispiel 2 beschriebene 2-Thiono-3- (3', 4'-dichlor-phenyl)-4, 5- (6"-deoxy-6"-amino-D- glucopyrano)-imidazolidin vom Smp. 195-196 o.

In analoger Weise erhält man, ausgehend von anderen, in den Beispielen 1 und 3 genannten Tosyl-
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Beispiel 5 : a) 36, 5 g 2-Thiono-3-(3',4'-dichlor-phenyl)-4,5-D-glucopyrano-imidazolindin werden in 100 ml abs. Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf-10 C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren ein Gemisch von 14 g Methansulfonsäurechlorid und 50 ml abs. Pyridin zugetropft. Hierauf lässt man die Temperatur innerhalb 4 h auf 0 steigen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf eine Eis-WasserMischung, extrahiert das erhaltene Gemisch mit Äthylacetat, wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, und dampft sie im Vakuum ein.

Der zurückbleibende Methansulfonsäureester kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden. b) 5 g des nach a) erhaltenen 2-Thiono-3-(3',4'-dichlorphenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-methansulfonyloxyD-glucopyrano)-imidazolidin werden in 20 ml Äthanol gelöst, 3, 0 ml Dimethylamin zugegeben und das Gemisch 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird es im Vakuum eingedampft, der Rückstand in In-Salzsäure gelöst und die salzsauie Lösung mit Chloroform und mit Äther gewaschen. Dann wird sie mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und die ausgefallene Substanz abgesaugt und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene 2-Thiono-3- (3', 4'-dichlor-phenyl)-4, 5- (6"-deoxy-6"- dimethylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin ist mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 6 : 1, 16 g Fumarsäure (0, 01 Mol) werden in 50 ml abs. Isopropanol gelöst. Dann lässt man in die unter Rückfluss kochende Lösung unter Rühren eine vorgewärmte Lösung von 8, 4 g (0, 02 Mol) 2- Thiono- 3-(3'-,4'-dichlor-phenyl)-4,5-(6"-deoxy-6"-diäthylamino-D-glucopyrano)-imidazolidin in 20 ml abs. Iso-
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satz von Tierkohle abfiltriert. Das noch warme Filtrat wird mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Nach dem vollständigen Abkühlen wird die ausgefallene Substanz abgesaugt und aus Wasser umkristallisiert. Das erhaltene 2-Thiono-3-(3',4'-dichlorphenyl)-4,5-(6"-dexoy-6"-methylamino-D-glucopyrano)imidazolidin schmilzt bei 179-181 unter Zersetzung. [&alpha;] 23; + 58, 0 (c = 1, 06 in DMF.)

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I : EMI6.1 in welcher Ri Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Dialkylaminoalkylgruppe und R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen Ri und R2 unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, R3 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, bzw. deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären Hydroxylgruppe, einer Verbindung der allgemeinen Formel II :

EMI6.2 n welcher X, Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI6.3 in welcher R. und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, in der Ri und R2 Wasserstoffatome sind, und Ra, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären Hydroxylgruppe, einer Verbindung der oben angegebenen Formel II mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt und die erhaltene Azidoverbindung mit einem der üblichen Reduktionsmittel zum primären Amin reduziert.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangskomponente einen reaktionsfähigen Ester, bezüglich der primären Hydroxylgruppe, einer Verbindung der Formel 11 a <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in welcher X die oben angebenene Bedeutung besitzt, einsetzt.