CH455796A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Es ist bekannt, dass 2-Sulfanilamido-pyrimidine, die in 5-Stellung durch einen Alkoxyrest, vorzugsweise einen   Methoxy-odNer      Äthoxyrest    substituiert sind, sehr gute, lang wirksame Sulfonamide sind. Zur Herstellung dieser Verbindungen bediente man sich bisher in erster Linie der klassischen   Sullonamidverfahren,    nämlich der Umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten von Benzolsulfon-,   -sulfen- oder -sulfinsäuren,    die in p-Stellung eine Aminogruppe oder einen in diese überführbaren Rest tragen, insbesondere von den entsprechenden Chloriden oder Amiden dieser Säuren, mit 2-Amino- oder   2-Chlor-5 -alkoxy-pyrimidinen.    Es wurde auch schon vorgeschlagen, die 5-Alkoxy-sulfanil  amidopyrimidine,

      insbesondere das 5-Methoxy-sulfanilamidopyrimidin von Sulfaguanidin ausgehend durch Kondensation mit entsprechenden, Methoxygruppen enthaltenden   Kondensationspartnern,    wie beispielsweise dem   Methoxyrnalonester    oder dem ss-Dimethyl  amino-a-methoxyacrolein    bzw. dessen Abkömmlingen, herzustellen.



   Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, dass man bei der Herstellung des   Sulfanilamidopyrimidinrestes    von Ausgangsmaterialien ausgeht, bei denen die Alkoxygruppe bereits enthalten ist. Diese Ausgangsmaterialien sind aber schwer zugänglich. Das 2-Amino5-methoxy-pyrimidin wird beispielsweise durch Kondensation von Methoxymalonester mit   Guanzidincarbonat,    Ringschluss mit Alkoholat und Austausch   der    zwei Hydroxylgruppen im   2-Amino-4, 6-dihydroxy-5 -meth-    oxy-pyrimidin durch Chlor durch Erhitzen mit Phosphoroxychlorid unter Bildung von 2-Amino-5-methoxy-4, 6-dichlorpyrimidin und Abspaltung des Chlors durch Erhitzen mit Zinkstaub in Gegenwart von Alkalihydroxyd erhalten. Es sind also eine Reihe von Zwischenstufen nötig, die das Verfahren wirtschaftlich stark belasten.

   Auch bei der direkten Kondensation von   Sulfaguanidin    mit Methoxymalonester erhält man zuerst das   4,6-Dihydroxypyrimidinderivat,    dessen OH-Gruppen durch Chloratome ausgetauscht und dann reduziert werden müssen. Schliesslich ist bei beiden Verfahren nicht zu übersehen, dass der Methoxymalonester nach der bestehenden Literatur nur umständlich und in schlechter Ausbeute zugänglich ist.

   Verwendet man ss-Dimethylamino-a-methoxyacrolein als Kondensationspartner für Sulfaguanidin, so wird zwar der Umweg über das   4,6-Dioxy-    und   4,6-Dichlorderivat    vermieden, doch benötigt man zur Herstellung des   ss-Dimethylamino-a-methoxyacroleins    das nur unter grossem technischem Aufwand herstellbare Trimethoxyäthan als Ausgangsmaterial und macht die Kondensation zum Acroleinderivat die Verwendung des giftigen Phosgens erforderlich, so dass auch diesem Verfahren erhebliche Schwierigkeiten im Wege stehen.



   Es konnte nun gefunden werden, dass sich 2-Sulfanilamido-5-alkoxy-pyrimidine wesentlich einfacher herstellen lassen, wenn man in Verbindungen, in denen das 2-Sulfanilamidopyrimidingerüst bereits vorhanden ist, den Alkoxyrest in 5-Stellung des   Pyrimidinkemes    einführt.



   Dies gelingt, wenn man 2-Sulfanil-amido-5-jod  bzw. -5-brom-pyrimidin    oder deren Salze mit Alkalialkoholaten bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren umsetzt.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I
EMI1.1     
 in der R einen Methyl-,   Äthyl-,    Methoxyäthyl-,   Ath-    oxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine der Substanzen 2-Sulfanil  amido-5-j odpyrimidin    und   2-Sulfanilamido-5-brompy-    rimidin oder deren Salze mit einem Alkoholat der For  mlii   
Me-OR (II)  in der Me ein Alkalimetall bedeutet in Gegenwart eines Kupfer enthaltenden Katalysators bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.



   Als Katalysator für die erfindungsgemässe Umsetzung ist prinzipiell jeder geeignet, der elementares Kupfer oder Kupfer in gebundener Form enthält. Vorzugsweise werden Kupferverbindungen wie Kupferoxyde oder Kupfersalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Gemische derselben,   gegebenenfalls    im Gemisch mit metallischem Kupfer,   verwendet.    Im Falle der Umsetzung von   2-Sulfanilamido-5jodpyrimi-    din hat sich auch Kupfer-Pulver sehr bewährt.

   Als Kupferverbindungen können vor allem Kupferoxyd, Kupfer-(I)-jodid und wasserfreies Kupfersulfat genannt werden; auch die Verwendung von Kupferoxyd und Kupferpulver oder Kupferoxyd und Kupfer-(I)-jodid bringt sehr gute Ergebnisse, wobei mit ersterer Mischung vor allem bei der Umsetzung von 2-Sulfanil  amido-5-jodpyrimidini    hervorragende Ausbeuten erhalten werden.



   Diese Kupferkatalysatoren können auch Eisen undloder Eisenoxyde enthalten. Mischungen von Kupferoxyd und Eisen sind beispielsweise   besonders      zur       Umsetzung von 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidd, n ge-    eignet.



   Der Katalysator kann entweder nur aus aktiver Substanz bestehen, er kann aber auch die aktive Substanz auf eine inerte Trägersubstanz   aufgebracht    enthalten. Als Trägermaterialien können beispielsweise   Alctivkohle    oder   Filtercellulose dienen.   



   Die Menge an Katalysator kann in weiten Grenzen variieren und hängt auch vom Verteilungsgrad des Katalysators ab. Allgemein kann gesagt werden, dass eine Erhöhung der Katalysatormenge bei   gleichblevibenW    der Rührgeschwindigkeit eine Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit mit sich bringt. Zweckmässigerweise   verwendet    man bei normalem Verteilungsgrad etwa 1 bis 10 g Kupferverbindungen pro 0,1 Mol Sulfonamid.   



  Bei höherem Verteilungsgrad und d höherer Rührge-    schwindigkeit positiv beeinflusst, findet man schon mit etwa   1/5    der Katalysatormenge das Auslangen. Auch durch   Anwendung    von etwas erhöhtem Druck, beispielsweise 8-12 atü, wird der Reaktionsverlauf günstig beeinflusst, vor allem dann, wenn das   Jod- oder    Bromatom gegen die   Methoxy- oder      Äthoxygruppe    ausgetauscht wird.



   Das   2-Sulfanilamido-5-jod- bzw.    5-brompyrimidin kann entweder als freie Verbindung oder   in Form    seiner Salze zur Reaktion eingesetzt werden. Als Salze sind solche mit anorganischen Basen wie die Alkalisalze oder Kupfersalze geeignet, es können aber auch Salze mit organischen Basen wie Pyridin, Triäthylamin oder Chinolin verwendet werden. Der zur Umsetzung bevorzugte Temperaturbereich liegt bei   120-150  C.   



  Für die Umsetzung des Methyl-,   Äthyl- und    Propylglykolates nach dem   erfindungsgemässen    Verfahren genügt auch schon ein Kochen am   Rückfluss,    wobei Reaktionszeiten von 3-5 Stunden ausreichen. Als Alkoholate sind Alkalimetallalkoholate, wie Natriumoder Kaliumalkoholat geeignet.



   Es ist schon seit längerer Zeit bekannt, dass das ebenfalls als lang wirkendes Sulfonamid bekannte 6  Sulfanilamido-3-methoxypyridazin    aus 6-Sulfanilamido-3-chlor-pyridazin durch Umsatz mit Alkalimethylat ohne Katalysator hergestellt werden kann. Ebenso ist es bekannt, dass sich das Brom in 5-Brompyrimidin auf analoge Weise gegen Methoxyl austauschen   lässt.   



  Es war jedoch keinesfalls zu erwarten, dass sich diese   Reaktionsweise    auf die Herstellung von 2-Sulfanilami  do-5-alkoxypyrimidinen    aus den entsprechenden   5-Jodo    bzw.   5-Brom-2-sulfanilamidopyrimidinen    anwenden lässt, da   bekannt    war, dass Halogene in 5-Stellung von   Pyrimidinkernen,    die in 2-Stellung durch einen Sulfonamidrest substituiert sind, besonders unter alkalischen Bedingungen äusserst reaktionsträge sind. Tatsächlich war es auch nicht möglich, bei Versuchen zum Austausch von Jod, Brom oder Chlor in   2-Salfanilamido-    5-halogenpyrimidinen nach den am 6-Sulfanilamido3-chlor-pyridazin oder 5-Brompyrimidin beschriebenen Bedingungen einen nennenswerten Umsatz zu erzielen.



  Erst die Auffindung des genannten Cu-Katalysators ermöglichte die direkte Einführung von Alkoxygruppen in das   Sulfanilamidopyrimidingerüst.   



      Die in den Beispielen angegebenen Teile sind d Ge-    wichtsteile.



   Beispiel 1
197,5 Teile   2-Sulfanilamiido-5-brompyrimidiin    werden in einem SAS-Stahl-Drehautoklaven mit einer Lösung von 42,8 Teilen Natriummetall in 2400   Volumteilen    Methanol, in Gegenwart von 12,5 Teilen Kupferoxyd und 12,5 Teilen Kupferpulver als Katalysator, 3 Stunden auf   1450 C    erhitzt, wobei der Druck im Drehautoklaven auf 12 atü steigt. Nach beendeter Reaktion wird der Inhalt des Druckgefässes durch Absaugen vom Katalysatorrückstand befreit, das Methanol abdestilliert und der Eindampfrückstand in 1000 Volumteilen Wasser   aufgenommen.    Nach Zugabe von Tierkohle und Filtration wird das Filtrat auf pH 5 angesäuert, wobei das   2-Sulfanilamido-5methoxypyri-    midin ausfällt.

   Man erhält so 156,9 Teile Rohprodukt vom Schmelzpunkt   193-195  C    und einem Methoxylwert von 7,94   0/0.    Nach Reinigung durch Darstellung des Natriumsalzes und Ansäuern erhält man 115,1 Teile   2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin    vom Schmelzpunkt   2013-2060    C, das schliesslich nach Umlösen aus   AcetonwWasser    102 Teile reines 2-Sulfanilamido-5methoxypyrimidin vom Schmelzpunkt   211-2120    C und dem Methoxylwert von   11,1 0/o    liefert. Ausbeute an Reinprodukt 61    /o    der Theorie.



   Beispiel 2
In völlig analoger Weise zu Beispiel 1 werden 225,7 Teile   2-Sulfanilamido-5jod-pyrimidin    unter Verwendung von 12,5 Teilen Kupfer-II-oxyd und 12,5 Teilen Kupferpulver als Katalysator umgesetzt und wie dort beschrieben aufgearbeitet. Man erhält so 144,3 Teile rohes   2-Sulfanilamildo-5-methoxypyrimidin    vom Schmelzpunkt   185-191  C    und einem Methoxylwert von 8,90   O/o    aus dem durch Reinigung über das Natriumsalz 103,8 Teile (62   O/o    der Theorie) eines Produktes vom Schmelzpunkt   204-2070    C isoliert werden.

   Nach Umlösen aus Aceton-Wasser fallen schliesslich 99,1 Teile reines   2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin    vom   Schmelzpunkt      210-212  C    und mit dem Methoxylwert von 11,20/0 an, das entspricht einer Ausbeute von 59   O/o    der Theorie.



   Beispiel 3
3,3 Teile 2-Sulfanilamido-5-brom-pyrimidin werden gemeinsam mit 0,7 Teilen Natrium, gelöst in 60 Volumteilen Methanol, 0,2 Teilen Kupferoxyd und 0,2 Teilen Eisenpulver im Einschlussrohr 6 Stunden auf 1700 C erhitzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man 2,0 Teile 2-Sulfanilamido-5-methoxypyri  midin mit einem   Methoxylgchalt    von 10,40 (Aus  beute      710/0    der Theorie). Nach Umfällen und Umkri  stallisieren    aus Aceton-Wasser gewinnt man daraus 1,8 Teile   2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin    vom Schmelzpunkt   210-211  C    entsprechend einer Aus  beute    von 64   o/o    der Theorie.



   Beispiel 4
3,5 Teile   5-Brom-2-sulfanilamidopyrimidin    werden mit 1 Volumteil wasserfreiem Pyridin in 20 Volumteilen Methanol in das   Pyridinsalz    verwandelt. Die Lösung des Salzes wird mit einer Methylatlösung, bereitet aus 0,7 Teilen Natriummetall und 40 Volumteilen Methanol, vereinigt, mit 0,35 Teilen Kupferoxyd und 0,05 Teilen Kupferpulver versetzt und nach gutem Durchmischen 6 Stunden im Einschlussrohr auf   170C C    erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und aus dem Filtrat das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird mit   10 0/oiger    Natronlauge verseift.

   Man erhält so 1,9 Teile rohes   2-Sulfanilamido-5-methoxypyrimidin    mit einem Meth  oxylgehalt    von   9,38 0/o.    Nach Reinigung über das Natriumsalz und Umfällen aus Wasser erhält man 1,7 Teile reines   2-Sulfan, ilamido-5-methoxypyrimidin    vom Schmelzpunkt   210-211  C,    das entspricht einer Ausbeute von 57   O/o    der Theorie.



   Beispiel 5
Unter völlig analogen Bedingungen wie Beispiel 1 werden   5-Brom- und    5-Jod-2-sulfanilamido-pyrimidin mit Natrium und Methanol in   Gegen wart    verschiedener Katalysatoren umgesetzt und wie in Beispiel 1 be  schieben    aufgearbeitet. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in nachfolgender Tabelle   zusammengefasst,    wobei J-S 5-Jod-2-sulfanilamido-pyrimidin und Br-S   5-Brom-2-sulfanilamidopyrimidin    bedeutet.



  Versuch Ausbeute an
Nr. Subst. Katalysator Reinprodukt Schmelzpunkt a J-S als Na-Salz Kupferpulver 50   O/o      210 -211"C    b J-S 5-Jod-2-sulfanilamido pyrimidin-Kupfersalz 48,1   o/o      209,5-2110C    c Br-S als Na-Salz Kupferoxyd, Eisen im Verhältnis 2:1   59,2 ovo      211 -2120C    d Br-S 5-Brom-2-sulfanilamido pyrimidin-Kupfersalz auf Filtercellulosemasse 61,3   O/o      210 -211"C      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel EMI3.1 in der R einen Methyl-, Äthyl-, Methoxyäthyl-, Äth oxyäthyl- oder Propoxyäthylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Substanzen 2-Sulfanil amidoj-jodpyrimidin und 2-Sulf anilamido-5 -brompyri- midin bzw. deren Salze mit einem Alkoholat der For mel MeOR in der Me ein Alkalimetall bedeutet, in Gegenwart eines Kupfer enthaltenden Katalysators bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Kupferverbindungen verwendet werden.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator ein Gemisch von elementarem Kupfer und Kupferverbindungen verwendet wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausserdem Eisen oder dessen Oxyde enthält.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das katalytisch aktive Material auf einem inerten Träger aufgebracht ist.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei Temperaturen von 120-150 C durchgeführt wird.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Sulfanilamido-5-j od- bzw.

   -5-brompyrimidin in Form eines Metallsalzes zur Reaktion gebracht wird.

   7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines Alkalisalzes oder Kupfersalzes zur Reaktion gebracht wird.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das 2- Sulfanilamido-5-j od- bzw.

   -5-brompyrimidin in Form eines Salzes mit einer organischen Base zur Reaktion gebracht wird.

   9. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form der Salze mit Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin zur Reaktion gebracht wird.

   10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Sulfanilamido-5-brompyrimidin unter Verwendung eines Gemisches von Kupferoxyd und Eisen als Katalysator umgesetzt wird.

   11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Sulfanilamido-5jodpyrimidin unter Verwendung eines Gemisches von Kupferoxyd und Kupfer als Katalysator umgesetzt wird.