CH455818A - Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamins - Google Patents

Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamins

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Publication number
CH455818A
CH455818A CH965464A CH965464A CH455818A CH 455818 A CH455818 A CH 455818A CH 965464 A CH965464 A CH 965464A CH 965464 A CH965464 A CH 965464A CH 455818 A CH455818 A CH 455818A
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CH
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methyl
lysergamine
dihydro
carbobenzoxy
new
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Application number
CH965464A
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Inventor
Camerino Bruno
Glaesser Alfredo
Patelli Bianca
Original Assignee
Farmaceutici Italia
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8

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Description


  Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamins    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren zur Herstellung des neuen,     in    der Thera  pie nützlichen     1-Methyl-N-carbobenzoxydihydrolyserg-          amins    und dessen Salze.  



  Im Hauptpatent sind neue 6-Methyl- und  1,6-Dimethyl-ergolinderivate, und zwar     Dihydrolyserg-          amin,    1-Methyl-dihydrolysergamin und deren in der  Therapie nützliche Acylderivate beschrieben und ein  Verfahren zur Herstellung der letzteren beansprucht.

    Es wurde jetzt gefunden, dass ein neues     1,6-Dimethyl-          ergolinderivat    und zwar     1-Methyl-N-carbobenzoxy-di-          hydro-lysergamin    der Formel:  
EMI0001.0009     
    mit  mit  und dessen nicht toxische, pharmazeutisch verträgliche  Salze, eine hohe biologische Wirkung, eine lange Wir  kungsdauer und eine niedrige     Giftigkeit    aufweisen, und  sie daher in der Therapie als  Mittel gegen Allergie und Entzündungen besonders zu  empfehlen sind.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Produkte stellen  einen bemerkenswerten Fortschritt im Vergleich  sowohl zu den im Hauptpatent beschriebenen Produk  ten wie auch den in der Therapie für die gleichen  Zwecke verwendeten Produkte dar.    Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  des Lysergamins der genannten Formel ist nun  dadurch gekennzeichnet, dass.     1-Methyl-dihydro-lyser-          einem    Reduktionsmittel reduziert wird,     wel-          gamid     ches fähig ist, die Amidgruppe zu einer Amingruppe zu  reduzieren, in Gegenwart eines Äthers, der gegen  Reduktionsmittel beständig ist, als Lösungsmittel, und  dass das so erhaltene 1-Methyl-dihydro-lysergamin mit  Carbobenzoxychlorid umgesetzt wird.  



  Als Lösungsmittel der Äthergruppe eignen sich  z. B. Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther  und als tert. Amin, in dessen Gegenwart die Acylierung  in der Regel durchgeführt wird, Pyridin, Diäthylamilin  oder Trimethylamin.  



  Es wird vorgezogen, die Kondensation zwischen  -15 und     +5     C durchzuführen und die Reaktion bei  Raumtemperatur zu beenden. Dann wird zweckmässig  wie folgt vorgegangen:  Am Ende der Reaktion wird eine verdünnte alkali  sche wässrige Lösung, wie 5-10 %ige wässrige  Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung bis zu einem  alkalischen.     pH-Wert    hinzugefügt und mit einem  Lösungsmittel der obgenannten Gruppe, das mit Was  ser nicht mischbar ist, extrahiert.

   Der organische Aus  zug wird verdampft und aus dem Rückstand wird nach  den bekannten Kristallisierungsverfahren aus einem  organischen Lösungsmittel oder Chromatographie an  einem     orga-          Tonerde    und darauffolgende Eluierung  nischen Lösungsmittel, das     1-Methyl-N-carbobenzoxy-          dhydro-lysergamin    abgetrennt.  



  Dieses Produkt kann in     bekannter    Weise durch  Zufügen eines Säureäquivalents in seine nicht toxi  schen, pharmazeutisch verträglichen organischen oder  anorganischen Salze, wie Chlorhydrat,     Sulfat,    Phos  phat, Tartrat, Maleat, Citrat, Ascorbat, Succinat,     Sali-          zylat    und andere gewöhnlich in der Therapie verwen  dete Salze umgesetzt werden. Das erhaltene Produkt ist  ein farbloses, kristallines Pulver, beständig sowohl ge  gen Licht wie auch gegen Wärme und ist in den übli  chen organischen Lösungsmitteln und     Säuren    löslich.

        Beim Menschen kann das     1-Methyl-N-carbobenz-          oxy-dihydrolysergamin    oder dessen Salz auf oralem  Wege verabreicht werden. Ausserdem findet es beson  dere Verwendung bei den folgenden klinischen Indika  tionen: Migräne, Kopfschmerz, Trigeminusneuralgie,  Allergie im allgemeinen und bei den Entzündungs  krankheiten.  



  Die üblich verwendeten therapeutischen Zuberei  tungen enthalten     1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-ly-          sergamin    oder ein Salz hievon mit einer gewissen  Menge eines festen oder flüssigen Bindemittels.  



  <I>Beispiel</I>  1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamin  16 g vorsichtig erwärmtes     1-Methyl-dihydro-lyser-          gamin    werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst.  Der unter Rühren auf -10  C gekühlten Lösung wer  den ziemlich schnell 18 ml 85 %iges in: 36 ml Chloro  form verdünntes Carbobenzoxychlorid (in Toluol) zu  getropft. Die gut gerührte Reaktionsmischung     wird     während des Zusatzes bei -10  C und dann nochmals  für 10 Min bei der gleichen Temperatur gehalten; dann  wird das Kühlen beendet und die Temperatur steigt in  ca. 10 Min wieder auf Raumtemperatur an. Das Ganze  wird mit 240 ml Chloroform verdünnt und dann  schnell mit 80 ml 5 %iger Natriumhydroxydlösung,  dann mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung und am  Ende mit Wasser gewaschen.

   Die Chloroformlösung  wird hierauf kurz über wasserfreiem     Natriumsulfat    ge  trocknet und im Vakuum bei 40  C zur Trockene ein  gedampft. Der ölige Rückstand wird in 160     ml    Benzol  aufgenommen und auf eine chromatographische Säule  aus     A1203    gebracht;     die    Säule wird dann mit weiteren  160 ml Benzol eluiert. Die vereinigten Eluate werden  im Vakuum bei 40  C eingedampft, der ölige dicke  Rückstand wird einer kleinen Menge an wasserfreiem  Äther zugefügt; nach einiger Zeit erhält man eine Kri  stallmasse, die mit wenig Benzol und Äthyläther gewa  schen wird. Es werden 12 g     weisse    Kristalle erhalten,  die bei 146-148  C schmelzen; [&alpha;]D28  = -7   2 .  



  Anstelle von Reinigen durch Chromatographie  kann das Produkt     durch        Umkristallisation    aus     Benzol-          äthyläther    erhalten werden. Das Produkt kann nach    bekannten Verfahren in seine     Salze    mit nicht toxischen  organischen oder anorganischen Säuren,     wie    Chlorhy  drat, Sulfat, Phosphat, Tartrat, Maleat, Citrat,     Ascor-          bat,    Succinat, Salizylat und andere in der Therapie  übliche Salze übergeführt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl- N-carbobenzoxydihydro-lysergamins der Formel EMI0002.0022 dadurch gekennzeichnet, dass 1-Methyl-dihydro-lyser- gamid mit einem Reduktionsmittel reduziert wird, wel ches fähig ist, die Amidgruppe zu einer Amingruppe zu reduzieren, in Gegenwart eines Äthers, der gegen Reduktionsmittel beständig ist, als Lösungsmittel, und dass das so erhaltene 1-Methyl-dihydro-lysergamin mit Carbobenzoxychlorid umgesetzt wird. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Acylierung in Gegenwart eines tert. Amins erfolgt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 1-Methyl- N-carbobenzoxydihydro-lysergamin mit organischen oder anorganischen Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt wird.
CH965464A 1961-05-29 1964-07-23 Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamins CH455818A (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
IT980861 1961-05-29
IT1617861 1961-09-07
IT85562A IT1051702B (it) 1962-01-18 1962-01-18 Perfezionamenti relativi a derivati della 6 metil e della 1.6 dimetil ergolina 1
CH628462A CH430737A (de) 1961-05-29 1962-05-24 Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen des D-6-Methyl- bzw. D-1,6-Dimethyl-8-aminomethylergolins I
IT1570063A IT1051709B (it) 1963-07-26 1963-07-26 Perfezionamenti relativi a derivati della 1.6 dimetil ergolina

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CH965464A CH455818A (de) 1961-05-29 1964-07-23 Verfahren zur Herstellung des neuen 1-Methyl-N-carbobenzoxy-dihydro-lysergamins

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