CH456849A - Verfahren zur Herstellung protrahiert wirksamer Injektionspräparate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung protrahiert wirksamer InjektionspräparateInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung protrahiert wirksamer Injektionspräparate Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung stabiler protrahiert wirksamer Injek- tionspäparate des Pentacosapeptids, L-Serylr-L-tyrosyl Lseryl L.rnorleucyl-L-glutamyl- Lrhistidy1hIrphenylalanyl-L-arginyl-L-trypto- phanyl-glycyli-L lybyl-L-prolyl-L-valyl,-glycyl- L-lysyl=L-lysyl,
-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl- L-valy1LLlysyl-L-valyl-L-tyrosyl=L prolyl- Lvalinamid in Form einer wässrigen Suspension eines Zinkkomplexes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung eines Salzes des Pentacosapeptids obiger Formel mit einem saure Gruppen enthaltenden Polysaccharid und eines physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Zinksalzes durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxyds oder eines geeigneten Puffers auf einen pH-Wert von 7,2 bis 8,5 bringt.
Das Pentacosapeptid L-Srryl L-tyrosyl L-seryl-Lrnorleucyl-L-glutarpylL-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tTyptophanyl-glycyl-L-lysyl-L7prolyl-L-valyl#7glycylL-lysyl-Lrlysyl4Larginyl-L-arginyl-L-prolyl- L-valy14,lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-;prolyl- Lvalinamid hat strukturelle Ähnlichkeit mit-der Aminosäuresequenz 1-25 des ACTH und .besitzt auch dieselben biologischen und therapeutischen Eigenschaften wie das natürliche ACTH (Corticotropin).
Nach dem angegebenen Verfahren erhält man eine äusserst stabile Suspension, die nach anschliessender Sterilisierung direkt injizierbar ist. Gegebenerffalls kann das pH der Suspension durch -Zusatz eines geeigneten Puffers, z. B. eines Phosphatpuffers, stabilisiert werden. Durch Zusatz von =geeigneten Stoffen (z. :B. Natriumchlorid, Glucose, Glycerin) kann das Präparat isotonisch gemacht werden. Auch Substanzen, die das Wachstum von Mikroorganismen hemmen, wie z.
B. Benzylalkohol, Phenol, Chlorobutanol, können noch zugesetzt .weFden. Als saure Gruppen enthaltende Polysaccharide können natürliche Polyuronsäuren (wie z. B. Polygalacturon- säuren, Polymannuronsäuren), saure Mucopolysaccharide (wie z.
B. Heparin, Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat) ,sowie synthetische oder mikrobiologisch gewonnene saure Gruppen enthaltende .Derivate der Cellulose, der Stärke, oder anderer Polysaccharide (wie z. B. Carboxy- methylcellulose oder Dextransulfat) verwendet werden. Als physiologisch wirksame Zinksalze können Zinkacetat, Zinkchlorid, Zinknitrat und Zinksulfat verwendet werden. Das Verhältnis zwischen Polypeptidsalz und Zinksalz soll vorzugsweise zwischen. 10 und 200 mMol Zinksalz pro WO 1. E. Peptidsalz liegen.
Das Pen.tacosapeptid obiger Formel kann nach für die Synthese von Polypeptiden allgemein bekannten Methoden hergestellt werden, wobei die Amino@säuren in der in der obigen Formel festgefegten Reihenfolge allein oder nach vorheriger Bildung kleinerer Peptid- einheiten miteinander verknüpft werden. Eine Synthesemöglichkeit des synthetischen Peptids ist am Ende des Beisipels 1 näher beschrieben.
Es ist bekannt, dass das natürliche ACTH sowie verschiedene seiner biologisch aktiven Teilsequenzen im Organismus sehr schnell inaktiviert werden. Es wurde daher empfohlen, die Wirkung von Injektionslösungen von Corticotropin durch Kombination mit Verbindungen gewisser Schwermetalle oder durch. Kombination mit hochmolekularen Stoffen zu verbessern und insbesondere über einen längeren Zeitraum zu erstrecken, doch war der dadurch erreichte Effekt relativ klein.
Das erfindungsgemäss verwendete Polypeptid ist zwar bereits wesentlich stabiler -als das natürliche ACTH oder dessen Bruchstücke, wird -imOrganismus . jedoch. noch immer relativ rasch abgebaut. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass das Polypeptid obiger Formel in Form eines Zinkkomplexes eines seiner Salze mit saure Gruppen enthaltenden Polysacchariden bei einem pH von 7,2-8,5 in Form einer wässrigen
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Suspension sehr beständig ist.
Diese wässrige Suspension besitzt bei parenteraler Applikation am Tier und am Menschen eine wesentlich stärkere protrahierte ACTH- Wirksamkeit als die bereits bisher bekannten ACTH- Depot Präparate.
So wird durch die erfindungsgemäss hergestellten Präparate bei m. m. oder s. c. Injektion die Sekretion der Corticosteroide während bedeutend mehr als 24. Stunden stimuliert. Dies bedeutet für die Therapie einen grossen Vorteil, der bisher nicht erreicht werden konnte. Die so erhaltene Suspension ist sehr hitzestabil; was bezüglich Sterilisationsmöglichkeit einen bedeutenden Vorteil darstellt.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Präparate können beispielsweise für die Behandlung der folgen,. den Erkrankungen verwendet werden: akuter und chronischer Gelenkrheumatismus, Collitis ulcerosa, Nephrose, Kollagen.osen, wie z. B. Lupus erythematodes, Sklero- dermie usw., allergische Erkrankungen der verschiedenen Organsysteme, wie Asthma bronchiale, Ekzem, Urticaria, Dermatitis exfoliativa, anaphylaktischer Schock usw., Intoxicationen verschiedener Genese, wie z.
B. bei chronischem Alkoholismus, Tumoren, wie z. B. Leuk- ämien, Lymphosarcomen, Reticulosarcomen usw., sowie zur Verhinderung der Nebennierenrindenatrophie bei der Therapie mit Corticosteroiden, Insuffizienzerschei- nungen der Hypophyse.
Ein. wesentlicher Vorteil gegenüber natürlichem, aus tierischem Material extrahiertem Hormon liegt für die Therapie beim Menschen auch darin, dass dem neuen Pentacosapeptid-Kompliex antigene Eigenschaften fehlen. Es kann somit bei den oben erwähnten Erkrankungen, auch dann unbedenklich verwendet werden, wenn beim Patienten im Verlauf einer früheren Behandlung mit natürlichem ACTH allergische Erscheinungen auftraten.
In den. für die Standardisierung üblichen und anerkannten Tests besitzt der Pentacosapeptid-Komplex im Vergleich zum: natürlichen Corticotropin eine sehr hohe Aktivität.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden gemacht.
Es wurden folgende Abkürzungen verwendet: CBO- = Carbobenzoxy- Tri- = Trityl- = Triphenylmethyl (For) = Formyl (auf der a-Aminogruppe deis Lysins) (Tos) = Tosyl = p-Toluolsulfonyl (auf der Guanidogruppe des Arginins) OCP = 2,4,
5-Trichlorphenoxy -OTB = tert.-Butyloxy -OMe = Methoxy -OEt = Äthoxy Arg- = -L-arginyl- -Glu = -glycyl- His- = -L-histidyl- -Lys- = L lysyl Nle- = -Lnorleucyl- Phe- = Irphenylalanyl- -Pro- = -Lprolyl- -Ser- = -L-seryl'- -Try- = L-tryptophanyl Tyr- = -Ltyrosyl- Val- = -L-valyl-
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Beispiel 1 Man löst 6 g des Salzes des Pentakosapeptids L-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl L-norleucyl-L glutamylL-histidyl4-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptQ phanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valylglycylL-lysyl'-Lrlysyll-L-arginyl-L-arginyl LprolylLvaly1LLllysyl-L-valyl L-tyrosyl-LprolylL-valinamid mit Carboxymethylcellulose (33 USP E/mg) und 12.,6 g Zinkchlorid in: 700 cm3 Wasser und tropft die so erhaltene Lösung in eine andere Lösung von 4,6g Natriumchlorid und 18 g Benzylalkohol in 1000 cm3 Wasser, während man das pH des Gemisches durch Zugabe von:
1n Natriumhydroxyd während der ganzen Operation bei 8,0 aufhält. Man rührt noch während 10 Minuten die erhaltene Suspension, gibt 3,9g NaH2P04H20 zu, stellt das pH auf 7,8 ein, und füllt zu 200-0 cm3 mit Wasser auf.
Man erhält somit eine Suspension, deren Eigenschaft, en durch Sterilisation auf 120 nicht ver- ändert werden und die folgende Zusammensetzung pro ml besitzt: Pentakosapeptid 100 USP E Carboxymethylcellulose 2,3 mg Zn++ 3 mg Benzylalkohol 9 mg NaC1 8,5 mg P04--- 1,4 mg Das Salz des Pentacosapeptids mit Carboxymethyl- cellulose kann wie folgt hergestellt werden:
a) LGlutamyl-L histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl- L-tryptophanyl-glycyl-E N-formyl-L-lysyl L-prolyl-Lvalyl-glycyl-E-N-formyl-Llysyl- E N-farmy14Llysyl@L-arginyl-Larginyl- L-prol'yl-L-valyl-,--N-formyl-Llysyl-L-valyl- Ltyrosyl-LproiylrL valinamid (H-Glu-HisrPhe- Arg-Try-Gly-(For )Lys-Pro-ValGly-(For)Lys- (For)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(For)Lys-Val-Tyr- Pro-Val-NH2). Man löst 57g H-(Tos)Arg-Try-Gly-(For)Lys-Pro- OTB und 42 g CBO-Phe-OCP in 100 cm3 Dimethyl- formamid,
lässt 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, gibt 2000 cm3 Essigester zu, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und Natriumcarbonatlölsung, trocknet über Natriumsulfat, dampft ab und wäscht den Rückstand mit Äther. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man 85g CB,O-Phe-(Tos)Arg-Try-Gly-(For)Lys- Pro-OTB. Smp. 180 (mit Zers.). [a]D = -32 in Dimethylformamid.
Das oben erhaltene Produkt wird in 1600 cm3 Methanol aufgelöst und in Anwesenheit eines Palla- diumkatalysators bei Normaldruck bis zur vollständigen Abspaltung der CBO-Gruppe hydriert. Nach Filtrieren wird die Lösung eingeengt und das Produkt mit Äther ausgefällt. Nach Trocknen im Hochvakuum bei 60 erhält man 57g H-Phe-(Tos)Arg-Try-Gly-(For)Lys- Pro-OTB. [a] D = -48 in Dimethylformamid.
Man löst 54g H Phe-(Tos)Arg-Try-Gly-(For)Lys- Pro-OTB und 20 g CBO-His-N3 in einem Gemisch von 60 cm3 Essigester und 60 cm3 Dimethylformamid und lässt 48 Stunden bei 0 stehen. Man dampft ab, behandelt den Rückstand mit 500 cm3 Essigester, filtriert und trocknet das, feste Produkt im Hochvakuum. Man erhält 74g CBO-His-Phe-(Tos)Arg Try-Gly-(For)-
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Lys-Pro-OTB. Smp. 160-180 . [a]21 = -41 in Di- methylformamid.
Das erhaltene Produkt wird in 740 cm3 Trifluor- essigsäure aufgelöst und 1 Stunde bei 20 aufbewahrt. Man dampft ein und wäscht den Rückstand mit Äther, löst es in einem Gemisch von Dioxan/Wasser (4.: 1) und filtriert es auf einer Kolonne eines basischen Ionen austauschers, um die letzten Spuren von Trifluoressig- säure zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 62 g CBO His-Phe-(Tos)Arg-Try- Gly (For)Lys-Pro-OH.
Das; erhaltene Produkt wird in 1500 cm3 Methanol aufgelöst und in Anwesenheit eines Palladiumkatalysa- tors bei Normaldruck bis zur vollständigen Abspaltung der CBO-Gruppe hydriert. Man filtriert, wäscht den Katalysator mit 100 cm-3 Dimethylformamid, engt die vereinigten Filtrate ein und fällt das Heptapeptid mit Äther.
Nach Trocknen erhält man 40 g H-His-Phe- (Tos)Arg-Try-Gly (For)Lys-Pra-OH. Smp. 22.0225 . [a] D = -34 in Dimethylformamid.
Man löst das erhaltene Produkt in 300 cm3 Di- methylformamid, gibt 28,5g CBO-Glu(OTB)-OCP zu lässt 3 Tage bei 20 stehen, engt ein und gibt 1000 ein- Äther zu. Nach Filtrieren wird der Niederschlag mit Essigester gewaschen, in einem Gemisch von Dioxan/ Wasser (4: 1) gelöst, durch eine saure Ionenaustauscher- säule filtriert und eingedampft. Man löst den Rückstand in wenig Dimethylformamid und fällt mit Fsssig- ester ab.
Nach Filtrieren und Trocknen im Hochvakuum erhält man 39 g CBO-Glu(OTB)-His-Phe- (Tos)Arg-Try-Gly-{For)LysrPro-OH. Smp. 175-180 . [a121 = -31 in Dimethylformamid.
Man löst das erhaltene Produkt in 60 cm3 Pyridin, versetzt mit 30 g Tri(2,4,5-Trichlorphenyl)phosphit. Dies wird wie folgt hergestellt: Man suspendiert 88g Natrium-2,4,5-trichlorphenolat in 500 cm3 Benzol und gibt 12 cm3 Phosphortrichlorid bei 0 zu. Nach 3 Stunden bei 80 wird Natriumchlorid abfiltriert und die Lösung eingedampft. Nach dem Um- kristallisieren aus Essigester erhält man 52 g Tri- (2,4,5-Trichlorphenyl)phosphit vom Smp. 122 .
Man lässt 16 Stunden bei 20 stehen, gibt Äther zu, filtriert, wäscht mit heissem Essigester und trocknet. Man erhält 42 g CBO-Glu(OTB)-His-Phe (Tos)Arg-Try Gly-(For)- Lys-Pro-OCP. [a.111 = -28,1 in Dimethylformamid. Man löst 19 g CBO-Glu(OTB)-His-Phe-(Tos)Arg-Try- Gly-(For)LyS Pro-0CP und 20 g H-Val Gly-(For)Lys- (For)Lys-(Tos)Arg (Tas)Arg-Pro-Val(For)Lys-Val-Tyr- PIo-Väl-NH2 in 40 cm3 Dimethylformamid und 2 cm3 Triäthylamin,
und erwärmt die erhaltene Lösung 18 Stunden auf 50 . Man gibt 1000 cms siedendes Aceton. zu und wäscht das gefällte Produkt noch sorgfältig mit Aceton und trocknet es im Vakuum. Man löst es in einem Gemisch von Dioxan/Wasser (4:1), filtriert durch einen sauren Ionenaustauscher und dampft zur Trockene ein. Man wäscht den Rückstand mit Essigester und trocknet im Vakuum.
Man erhält 27 g CBO-Glu(OTB)-His-Phe-(Tos)Arg.1 Try-Gly-(For)Lys-Pro-Val Gly (For)Lys-(For)Lys-(Tos)- Arg-(Tos)Arg-Pro-Val-(For)Lys-Val Tyr-Pro-Val-NH2. Smp. 210-220 . [a121 = -38 in Dimethylformamid. Man löst 5 g von dem erhaltenen geschützten Hene- kosapeptid in 7,5 1 getrocknetem Ammoniak und gibt unter kräftigem Rühren Natrium-Stücke, bis zur beständigen, tiefblauen Färbung bei.
Man versetzt dann mit 2 g Ammoniumchlorid, dampft den Ammoniak ab, trocknet den Rückstand im
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Hochvakuum und löst ihn in 250 cm3 0,2n Essigsäure. Nach Entsalzung dampft man die Lösung zur Trockene, wäscht den Rückstand mit Methanol und trocknet im Vakuum. Man erhält 4,4 g H-Glu-His-PheArg-Try G1y-(For)Lys-Pro-Val-Gly-(For)Lys,(For )LysArg-Arg-Pro-Val-(For)Lys-Val-Tyr-Pr(>-Val=NHz.
b) N-Trityl-L-Geryl L@tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl@ L-glutamyl L-histidyl-L-phenyl'alanyl-L-arginylL-tryptophanyl glycyl-E-N-formyl-lysyl-L-prolylL-valyl-glycyl-E-N-formyl-Irlysyl-e-N formylL-lysyl! L-arginylL-arginyl-L-prolyl-L-valylE-N-formyl-L-lysyli-Lrvalyl-L-tyrosyl-L-prolylL-valinamid. [Tri-Ser-Tyr-Ser-Nl#>Glu-His-PheArg-Try-Gly-(For)Lys-Pro-Val-Gly-(For)Lys- (For)Lys-Arg-Arg-Pro-Va1-(For)Lys-Val-TyrPro-Val-NH2.] Man löst 174 g Tri-Ser-OH und 117g H-Tyr-OMe in einem Gemisch von 2 1 Acetonitril, 1 1 Chloroform und 50 cm3 Dimethylformamid, kühlt auf -10 , versetzt mit 124 g Dicyclohexylcarbodiimid und rührt 5 Stunden bei 20 .
Man filtriert, wäscht mit 1,5 1 Pyridin, dampft die vereinigten Filtrate zur Trockene und kri- stallisiert den Rückstand aus heissem Essigester. Man erhält 221g Tri-Ser-Tyr-OMe. Smp. 232 . [a]21 = -34 in Dimethylformamid.
Das erhaltene Produkt wird in 500 cm3 Dimethyl- formamid aufgelöst und mit 100 cm3 Hydrazin versetzt. Nach 24 Stunden bei 20 giesst man die Lösung in 5 1 Wasser, zentrifugiert, löst den öligen Rückstand in 2 1 Essigester und wäscht die erhaltene Lösung mit Wasser bis zur Neutralität. Man trocknet mit Natriumsulfat, dampft zur Trockene ein und wäscht den Rückstand mit Äther.
Man erhält 182 g Tri-Ser-Tyr-NHNH2. Smp. 120 (mit Zers.). [a]21 = -30 in Dimethyl- formamid.
Man löst 131g CBO-Ser-0H und 95g H-Nle-OMe, Hydrochlorid in 2 1 Chloroform und 70 cm3 Triäthyl- amin, kühlt auf -10 , versetzt mit 124 g DicyclohexyL carbodiimid und rührt 5 Stunden bei 20 . Man filtriert, dampft das Filtrat ein, wäscht den Rückstand mit Pe- troläther und Wasser und trocknet.
Man kristallisiert aus Äthylacetat/Petroläther und erhält 151 g CBO- Ser-Nle-OMe. Smp. 71'. [a] D = -190 in Methanol. Man spaltet die CBO-Gruppe durch katalytische Hydrierung in Methanol in Anwesenheit eines Palladiumkatalysatorg und einer äquivalenten Menge Chlorwasserstoff. Nach Abtrennen des Katalysators, Abdampfen und Versetzen mit Äthyläther erhält man eine quantitative Ausbeute von H-Ser-Nle-0Me, Hydrochlorid.
Man löst 46 g Tri-Ser-Tyr NHNH2 in einem Gemisch von 120 cm3 Dimethylformamid, 120 cm3 Iso- propanol und 120 cm3 Wasser, kühlt auf -10 , gibt 44 cm3 6n Salzsäure zu und versetzt unter kräftigem Rühren mit 3,5g Natriumnitrit. Nach 5 Minuten gibt man 250 cm3 1n Kaliumbicarbonat und 1500 cm3 Wasser zu. Man saugt ab, löst das feste Produkt in;
200 cm3 Dimethylformamid, gibt 24 g H-Ser-Nle-0Me- Hydrochlorid und 23 cm3 Triäthylamin zu und lässt bei -20 16 Stunden stehen.
Man giesst die Lösung in 1000 cm3 Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet über Natriumsulfat, und dampft ab. Nach Waschen des Rückstandes mit Äther erhält man 56,5g Tri-Ser-Tyr-iSer-Nle-OMe. Smp. 130 bis 140' (mit Zers.).
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EMI4.1
Man -löst das erhaltene Produkt in 200 em3 :heissem Äthanol, versetzt mit 3 cm.3 Hydrazin, -lässt 24 .Stunden bei 20 stehen, gibt 200 cm3 Äther zu, filtriert, -wäscht mit Äther und trocknet im Vakuum über PhosphorpentGxyd -und konz. Schwefelsäure. Man erhält 51 g Tri-Ser-Tyr-Ser-N1e-NH NH2. -Smp. 205 .
Man I'öst 8,8 g Tri-Ser-Tyr-Ser-Nle=NH-NH2 in 30 cm3 Dimethylformamid, -gibt 10 cm3 Wasser zu, kühlt auf -1U , gibt 5 cm@ =6n -Salzsäure zu, versetzt mit 750 mg Natriumntrit, rührt 5 ;Minuten bei -5 , gibt 300 cm3 0,2n Kaliumbicarbonatlösung und zentrifugiert. Man löst das erhaltene Tri Ser-Tyr-Ser-NTe-N3 in 50 cm3 Dimethylformamid, versetzt :mit 20 -g H-GluHis-Phe-#Arg-Try-Gly-(For)Lys-Pro-Val GIy;(For)Lys- (For)Lys-Arg-Arg-Pro-Val:(For)Lys-Val-Tyr Pro-ValNH2 und 5 cm3 Wasser -und gibt Tiiäthylamn bis zur alkalischen Reaktion zu. Man lässt 12 -Stunden bei 0 stehen, gibt noch weitere, aus 4,8g Tri-Ser-Tyr-Ser-, Nle-NH-NH2 hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 20 stehen, dampft im Hoch vakuum zur Trockene ab, wäscht mit heissem Aceton, Essigester und Methylenchloiid und trocknet im Vakuum.
Man -erhält 23g Tri=Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu=HisPhe-Arg-Try PIy-(For)Lys-Pro-Vall-Glfy-(For)Lys-(For)Lys Arg-Ärg-Pro-Val-(For)Lys-Val-Tyr=Pro=ValNH2.
c) L-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-Irnorlencyl-L-g@utamylLhistidyl-L phenylalany1l-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-Lrlysyl-L-prolyl-L-valyl-gl@cylL-lysyl-Llysyl.-L-arginyl-Lrarginyl-L prolylLrvalyl-Llysyl-Lvalyl-Lrtysosyl-L-prolylr L-valinamid. [H-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu,His PheArg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-ArgArg @ro@Val Lys-Val-Tyr-Pro-Val-NHz.] Man erwärmt unter Rühren und unter Ausschluss von Sauerstoff 10 g geschütztes Pentacos.apeptid in 5000 cm3 0,1n Salzsäure während 3 Stunden auf 100 , dampft im Vakuum ab, wäscht den Rückstand mit Aceton und Äthyläther und trocknet im Vakuum.
Nach einer Gegenstromverteilung im System Trifluoresäigsäure/sek.Butanol/Wasser (1 : 120: 160) und Austausch der Trifluoressigsäure gegen Essigsäure durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher in Acetat Form, erhält .man 7,8 g Pentakosapeptid-Acetat, das eine Wirksamkeit von 130 30 USP Einheiten pro mg aufweist und das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen verhält. Migration bei der Papierelektrophorese bei pH 5,8 und 40 V/cm: 56 mm in 60 Minuten (das als Referenz -gebrauchte Histidin wandert 61 mm). Migration bei der Papierelektrophorese :bei pH 1,9 und 40 V/cm: 121 mm in 60 Minuten (die als Referenz gebrauchte Glutaminsäure wandert 97 mm unter denselben Umständen). Referenz bei Papierchromatographie im System n^Butanoi/Essigsäure/Wasser, 70/10/20:0T01.
(Totalhydrolyse gibt :die folgende Aminosäurezusammensetzung: Seri,sTyri,sN1ei,oGfuo,sHisl"Phel,oArgg,2Gly2,oI,ys4,1 Proz,9Val4,o, Try wird durch saure Totalhydrolyse bekanntlich zersetzt.) Zu einer Lösung von 7,5 g dieses Produktes, in ,6000 cm3 Wasser gibt man eine Lösung von 24 g
EMI4.2
-(kleinere oder :grössere Mengen -können auch gebraucht werden) Carboxymethylcellulose in 6000 cm3 Wasser zu, lässtwährend 3 'Stunden ibei Zimmertemperatur stehen und lyophilisirrt. Man erhält 31 g eines. sauren, Salzes oder -C arboxymethyl'cellulose mit dem Pentakosapeptid, :das. -stabil ist und das selbst eine längere Wirkungsdauer als; das oben beschriebene Acetat auf-. weist.
.Beispiel 2 Man, verfährt wie in Beispiel 1, verwendet aber 18 g Polygalakturonsäure anstatt der Carboxymethylcellulose. Beispiel _3 Man verfährt wie in Besipiel 1, gibt aber keinen Phosphatpuffer zu. Beispiel 4 Man verfährt wies in Beispiel 1 oder 3, ersetzt aber, die 4;6 -g Natriumchlorid durch 28 g Glucose. Beispiel 5 Man verfährt wie in den Beispielen 1 bis 4, ersetzt aber .das Zinkchlorid durch die entsprechende Menge von Zinkacetat.
Claims (1)
- EMI4.16 PATENTANSPRUCH Verfahren:zur Herstellung stabiler, protrahiert wirksamer Iajektionapräparate des Pentacosapeptids L-Seryl Lrtyrosyl=L-seryl-L-norleucyl L glutamylLhistidyll-L-phenyl'alanyl-Irarginyl-L-tryptQ ph-anyl-g@ycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-g#ycylLlysyl-Llysyl!-Lrarginyl-L-arginyl-L-prolyl L-valyl-LIysyl-L valyl L-tyrosyl-L prolylLvalinamid in Form einer wässrigen Suspension eines Zinkkomplexes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man die wässrige Lösung eines Salzes des Pentacosapeptids obiger Formel mit einem saure Gruppen enthaltenden Polysaccharid und eines physiologisch verträglichen., wasserlöslichen Zinksalzes durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxyds oder -eines geeigneten Puffers auf einen pH-Wert von 7,2 bis 8,5 bringt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach, Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 bis 25 mg Zink pro 100 IE anwendet. 2.Verfahren. nach Patentanspruch, dadurch gekennkennzeichnet, dass man -Carboxymethylcellulose als Polysaccharid anwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Polygalacturonsäure als Polys.accharid anwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Dextransulfat als, Polysaccharid anwendet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Zinkchlorid als wasserlösliches Zinksalz anwendet.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1405064A CH456849A (de) | 1964-10-30 | 1964-10-30 | Verfahren zur Herstellung protrahiert wirksamer Injektionspräparate |
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Publications (1)
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| CH (1) | CH456849A (de) |
-
1964
- 1964-10-30 CH CH1405064A patent/CH456849A/de unknown
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