CH457404A

CH457404A - Verfahren zur Herstellung neuer Acetylen-Derivate

Info

Publication number: CH457404A
Application number: CH1352565A
Authority: CH
Inventors: Franz Dr Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1965-09-30
Filing date: 1965-09-30
Publication date: 1968-06-15
Also published as: ES331671A1; NL6613360A; FR6071M; AT267498B; BE687490A

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Acetylen-Derivate D.'le vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Acetylen-Derivate der Formel I,
EMI0001.0010
worin, A die Trimethylen'kette oder den Rest -CH=CH-O- bedeutet, und ihrer Säuread@ditionssalze.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI0001.0017
a) monomethyliert und die erhaltene N-Methyl-ami#no- meehyl-ver'bindung mit einem Propargyliha!1!ogenid umsetzt oder b) mit einem Propargylhad,ogenid umsetzt, das entstan dene Gemisch vom N-Monopropargy'1- und N,N-Di- propa#rgyl-aminomethyl-verb'mdu:

ugen auftrennt und die Monopropargyl-verbinidung monomet'hyliert und das Endprodukt gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt.

Als Verbindungen der Formel 1I verwendet man z. B. 6 - Aminomethylbenzo[b]furan., 4 - Am'uvomethyl- indan, 5-Aminomethyllindan usw.

Das Verfahren wird beispielsweise so ausgeführt, dass man die Amiuzomethylverbi:ndung II mit Chloramei- sensäureäthyl:ester in einer Mischung von rvässrigem Al- kali und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, umsetzt und- das erhal tene Urethan in einem inerten Lösungsmittel,

wie abs. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mittels Lithium- ad,uminiumhydrid zur N-Methyl.amino-verbi!ndung redu- ziert.

Die Methylierung gelingt auch. durch Formyliierung der Verbindung 1I mit Ameisensäure und Reduktion 6-es entstandenen Formamid@s mittels Lit'hium- aluminiurnhydrid. Die N-Methylamin:

overbindung geht beim Erwärmen mit Propargylbromi@d in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Trialkyl.amins oder Pottasche, iin die gewünschte N-Me- thy'1 N-propargyl-ami!nome#thyl-verbindun:g über.

Man kann aber auch umgekehrt verfahren, indem man die Aminomet'hyl-verbindung 1I zuerst mit dem Propargylhalogenid behandelt, wodurch ein Gemisch von am Stickstoffatom mono- und' disubstituierten Deri vaten entsteht. Das Gemisch wird durch Destillation, Adsorptionschromatographie oder fraktionierte Kristalli sation eines geeigneten Salzes in die Komponente auf getrennt; die N-Monopropargyl-aminomethyl-verbindung wird hierauf methyliert, z.

B. durch Umsetzung mit Me- thyljo:did, Methylbromid usw., in Gegenwart eines säure bindenden MittdI's.

Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bis her nicht beschrieben worden. Sie stellen bei Raumtem peratur ölige, farblose bis hellgelbe Basen dar, die in Wasser wenig, in den meisten organischen Lösungs mitteln dagegen leicht ,lösl'ic'h sind. Mit anorganischen und organischen Säuren bilden sie beständige, meist schön kristallisierte Salze, z. B.

Hydrochloride, Hyd'ro- bromid'e, Sulfate oder Methansulfonate, Äthan@sudfonate, p-Toluo#lsulfonate, Succinate, Hydrogenmaleinate, Fu- marate, Malate, Tartrate, Benzoate, Hexahydrobenzoate und so weiter.

Die neuen Verbindungen entfalten am hypertonen Versuchstier (Gro'llmann-Ratte) eine blutd'ruekse:nkend'e Wirkung. Sie unterdrücken die durch Guanethidin [N-(2- Gua@nid'inoäthyl)-octähydro-l-azocin] erzeugte initiale pressorische Wirkung (sympat'homimetischer Effekt), dass 'heisst sie hemmen die Freisetzung sympath'isc'her Über trägerstoffe (z.

B. Noradrenalin). Ferner besitzen sie eine starke Hemmwirkung auf die Monoaminoxydase in vivo und in vitro und sind Antagonisten zentraler, ins- besondere der krampffördernden und depressiven Effekte des Reserpins. Im Vergleich zu ihrer Wirksamkeit wei sen sie eine geringe Toxizität auf.

Die neuen Verbindungen können deshalb zur The rapie der Hypertonie und pectangi!nöser Zustände ver wendet werden, ;eignen sich aber auch zur medikamentö- sen Behandlung psychischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Formenkreises. Als Heilmittel können sie - vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen,

phy siologisch verträglichen Säureadditionssalze - allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder par- enterale Verabreichung verwendet werden.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Amino- methylverbi'ndungen der Formel II können, je nach der Bedeutung von A, folgendermassen hergestellt werden: 1. Benzofuran-Derivate (A = -CH=CH-O-): Man geht von einem Nitrobenzo[b]furan aus, wel ches man durch.

Hydrierung in Gegenwart von: Raney- Nickel zur entsprechenden Aminoverbindwng reduziert; das 5- und das 6-Aminobenzo[b]furan sind übrigens schon beschrieben worden.

Das erhaltene Aminobenzo- [b]furan wird unter den Bedingungen der Sandmeyer- Reaktion, das heisst durch Diazotitrung und Austausch der Diazoniumgruppe gegen den Cyanrest mittels Kup- fer-I-cyanid, in das entsprechende Cyanbenzo[b]furan übergeführt.

Letzteres wird in einem iinerten Lösungs- mittel, z. B. Dioxan oder Tetrahyd@rofuran, mittels Li- thiumaluminium'hydrid, zur entsprechenden Amino- methylberbindung reduziert.

2. Indan-Derivate (A = Trimethylenkette): Man führt die bereits bekannten Farmyl-indane mit tels Hydroxylamin in ihre Oxime über und reduziert diese beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid in abs. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Tem peraturangaben in Celsiusgraden; die Schmelzpunkte sind korrigiert. Beispiel 1 6-(N-Me'thyl-N-propargyl-aminomethyl)

- benzo[b]furan 10 g 6-Aminomethyl!benzo[b]fwran werden in 300 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 140 m4 Wasser überschichtet. Unter kräftigem Rühren werden bei einer Temperatur von 0-5 11.5 mil Chlo!rameisensäwreäthyl- ester und dann eine Lösung von 4,

7g Natrumhydroxyd in 100 m!1 Wasser zugetropft. Es wird 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt, die Chlöroformphase abge- trennt, die wässrige Phase 2mal mit Chlorofo rm aus- geschüttelt,

die vereinigten Chloroformexltrakte 4mal' mit 2n Salzsäure ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat ge trocknet und eingedampft. Das als hellgelbes Öl erhaf- tene 6 - (N-Äthoxycarbounyl-aminomethyl)

-benzo[b]furan wird in 50 ml Tetrahydrofvran gelöst und diese Lösung bei einer Temperatur von 80 langsam in eine Suspen sion von 8,9 g Lithiumalumiriiumhydrid in 90 mil. Tetra- hydrofuran eingetropft. Die Mischung wird, 45 Min. am Rückfluss zum Sieden erhitzt,

überschüssiges Lithium- aluminiumhydrid mit Methanol zersetzt und das Ganze nach Versetzen mit ges. Natriumsulfatlösung mit ChAoro- form ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesium- sulfa't und Abdest'! i fieren des Chloroforms erhält man

das 6-(N-Methyl-amihomethyl)-benzo[b]furan lhell- gelbes Öl. Das Bimaleinat kristallisiert aus Essigester ih langen, farblosen Nad'el'n vom Smp. 122-123 .

Zu einer Lösung von 4,5 g 6-(N-Methyl!-amno- methyl)=benzo[b]furan in 50 ml Methylenchlord werden 5 mil Trimethyfamin gegeben und dann 3,65 g Propargy'1- bromid zugetropft; dabei steigt die Temperatur auf 35 bis 40 .

Nach beendetem Zutropfen wird 2 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit 100 xnf Wasser versetzt. Nach Zugabe von 100 ml 10 % iger Weinsäuzelösung wird durchgeschüttelt, die weinsaure Phase abgetrennt, über hochgereinigte FwlIer- erde filtn:

ert und unter Kühlung mit 2n Nafironliauge al- kaisch gestellt. Die alkalische Lösung wird mit Chloro form ausgeschüttelt, die Chl'oroformextrakte über Ma- gnes umsulfat getrocknet und eingeengt.

Der Rückstand -Wird an Kieselgeil mit Chloroform/Essigester chromato- grap'hiert. Man erhält das 6-(N-Methyl-N-propaurgyl- amiro:omethyd)=benzo[b]furan als helilgelbes Ö'1. Sein Hydrochlorid, kristallisiert aus Äthanal/Äther in Form feiner Nädellchen vom Sm#p. 197-198 .

Das Ausgangsprodukt kann beispielsweise folgen- dermassen hergestellt werden: 6-Amino-b:

enzo[b]furan wird in halbkonzentrierter Salzsäure suspendiert RTI ID="0002.0240" WI="6" HE="4" LX="1456" LY="1006"> und mit der ent'sprechend'en Menge Natriumuührit (gelöst in Wasser)

bei 0-5 diazotiert. Die nahezu neutralisierte Diazoniumsalzlösung lässt man bei derselben Temperatur in eine wässrige Lösung von Kup- fer-I-dhdorid und Natriumcyanid einitropfen. Nach kur zem Erhitzen wird die Mischung mit Äther extrahiert, die organische Phase abgetrennt und eingedampft und der Rückstand chromato.graphisch gereinigt.

Man er hält 6-Cya@no-benzo[b]fwran als 'tiefrotes Öl vom Sdp. 73 bis 75 /0,01 mm Hg.

Durch Reduktion des 6-Cyan.o-benzo[b]fura@us mit Lith#i,uma,llumin#iumhydrid in abs. Tetrahyd!rofuran erhält man 6-Aminomethyl-benzo[b]furan. in Form farbloser Nadeln vom Smp.95-98 (nach Kristallisation aus Ligromn). Smp. des Bitartrats 191-l93 (massive Pris men aus Methanol/Äther).

Beispiel 2 5-(N-Methyll\N-p\ro'pargyl'-aminomethyl)-indan Eine Lösung von 3,05 g 5-Aminomethyl'-indan in 80 m1 Chloroform wird mit 38 ml Wasser überschichet. Unter kräftigem Rühren werden bei einer Temperatur von 0-5 3,75 m1 Chlorameisensäure-äthylester und dann eigne Lösung von 1,

55 g Natriümhydroxyd in 33 ml Wasser zugetropft. Man rührt 30 Min. bei Raum temperatur, trennt die Chloroformphase ab und schüt telt die wässrige Phase 2mal mit Chloroform aus;

d!ie vereinigten Chloroformejetrakte werden 4mal mit 2n Salzsäure ausgeschüttelit, über Magnesiumsulfat getrock net und eihgedampft. Das erhaltene 5-(N-Äth.oxycarbo- nyl-aminomethyl)-indan (Smp.59-60 , Nadeln aus Pefiroläther)

wird in 65 ml Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung bei einer Temperatur von 70 langsam in einte Suspension von 3,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 65 m'1 Tetrahydrofuran eingetropft. Die Mischung wird 1 Std.

am Rückfluss zum Sieden erhitzt, übersdhüssiges Lithhiumäuminiumhydrid mit Methanol zersetzt und das Ganze nach Versetzen mit gesättigter Natriumsulfat- lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach.

Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestiüieren des Chloro forms erhält man das 5-Methylaminomethyl-indan als hellgelbes Öl vom Sdp. 115-120 /12 mm Hg.

Zu einer Lösung von 2,9 g 5-Methylaminomethyl- indan in 5 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 1 g Propargy1bromid in 8 ml Meth:

ylenchlorid zuge- tropft, wobei die Temperatur auf 35-40 ansteigt. An schliessend erhitzt man 11/2 Std. am Rückfluss zum Se- den, kühlt ab und fällt das nicht umgesetzte 5-Methyl- aminomet'hyl-indan durch: Zugabe von Äther als Hydro- b@romid aus.

Man fätriert, dampft das Filtrat ein, chro- matograph:zert den Rückstand an Kieselgel mit Chloro form und erhält das 5-(N-Methyi-N propargyl-amino- methyl)-indan als hellgelbes Öl voran Sdp.100-105 / 0,01 mm Hg. Sein Bimafelnat kristallisiert aus.

Metha- nol/Essigester ein Prismen vom Smp. 112-113'.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-Amimomet'hyl- indan erhält man wie folgt: Ind'a)n-5-alde'hyd wird mit Hydroxylamin-hydrochlo- rid zum Indan-5-al'dehyd-oxim (Sdp. 110-115 /0,01 mm Hg) umgesetzt, das man anschliessend mit Li'thiurn- aluminium!hydrid zu 5-Aminomethyl-indan reduziert. Sdp. 100-105 /0,01 mm Hg.

Beispiel 3 4-(N-Methyl-N-2-propinyl-aminomethyl)-indan Eine Lösung von 3,7 g 4-Aminomethyl-indan in 100 ml Chloroform wird mit 45 m'1 Wasser überschich- tet. Unter kräftigem Rühren werden bei einer Tempe ratur von 0-5 4,6 m'1 Chil.orameisensäureäthyles:

ter und dann eine Lösung von 1,9 g Naroriumhydroxy'in 40 m1' Wasser zugetropft. Man rührt 30 Min. bei Raumtempe ratur, trennt die Ch 'oroformphase ab und schüttelt die wässrige Phase 2mal mit Chloroform aus;

die vereinigten Chlo@roformextrakte werden 4mal mit 2n Salzsäure aus- geschüttelt, über Magnesium:sulfat getrocknet und ein gedampft.

Das erhaltene 4-(N-Äthoxycarbonyl-amino- methyl)-ind'an wird in 80 ml' Tetrahydrofuran gelöst und diese Lösung bei einer Temperatur von 70 langsam in eine Suspension von 4,55g Lit'hiumaluminiumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Die Mischung wird 1 Std.

am Rückfluss zum Sieden erhitzt, überschüssiges Lithiumailuminiunihydrid mit Methanol zersetzt und das Ganze nach Versetzen mit gesättigter Natriumsulfa't- lösung mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdestillieren dies Chloro forms erhält man das

4-Methy lanmiinomethyl-indan als hellgelbesÖl vom Sdp. 113-120 /11 mm Hg (Tempera tur im Luftbad gemessen).

Zu einer Lösung von 4,25 g 4-Methylamnoineihhyl- i,nda'n in 7,5 m'1 Methylenchlorid wird eine Lösung von 1,47 g Propargylbromid in 12 mal Methyl',enchforid zu getropft, wobei die Temperatur auf etwa 40 ansteigt.

Anschliessend erhitzt man l1/2 Std. am Rückfluss zum Sieden, kühlt ab und fällt das nichtumgesetzte 4-Me- thylaminome,thyl-indan durch Zugabe von Äther als Hydro'bromid aus.

Man filtriert, dampft das Filtrat ein, chromato,grap'hiert den Rückstand an Kieselgel mit Chloroform und erhält das 4-(N-Met'hyl-N-pro;pargyl- aminomethyl)-inda#n als hellgelbes Öl vom Sd'p. 98 bis 106 /0,01 mm Hg (Temperatur im Luftbad gemessen). Sein Methansulfonat kristallisieret aus Essigester in Pris men vom Smp. 163-165 .

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Ami(nometh@yl- ind'an erhält man wie folgt: Indan-4-al'dehyd wird mit I-lydr.oxylamin-'hjydrochlo- ri,d zum Indan - 4 - aIdehy d-oxim (Sdp. 120-125 / 0,1 mm Hg) umgesetzt,

das man anschliessend mit Li- 'thiumaluminiumhydrid zum 4-Amimomethyl-indan re duziert. Sd!p. 103-105 /0,05 mm Hg.

Beispiel 4 5-(N-Mothyl-N-propargy'1-aminomethy'1)-indan Zu einer Lösung von 16,2 g 5-Amiinomelt'hyl ndan in 50 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 6,45 g Propargylbromid in 25 ml Methylenchlorid zugetropft. Main, lässt 4 Std.

bei Raumtemperatur rühren, fällt dann durch Zugabe von Äther das nicht umgesetzte 5-Amino- methyl-indan als Hydrobromid aus, filtriert: und dampft das Filtrat ein.

Durch Chromatographie des Rückstan des an Kieselgel mit Chloroform erhält man das 5-(N- Propargyl-aminomethyl)-in@dan als gelbliches Öl vom Siedepunkt 105-110 /0,1 mm Hg.

20 g 5-(N-Propargyl-anminomet'hyl)-indan werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren und Eiskühlung 'tropfenweise mit einer Lösung von 7,1 g Methyljodid in 50 ml Methylenchl'orid versetzt.

Man rührt anschliessend 5 Std. bei Raumtemperatur, fällt dann d'urc'h Zugabe von Äther das nicht urangesetzte 5-(N-Propargyd-ami@nomethyl)-indan als Hydrojodid aus und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der ölige Rückstand an Kieselgel mit Chloroform chromatogra- p!hiert. Man erhält das 5-(N-Me,t'hyl-N-propargyl-amino- methyl)-in,

dan als hellgelbes Öl vom Siedepunkt 100 bis 105 /0,01 mm Hg. Sein Bim@alleinat kristallisiert aus Met'han:ol/Essigester in Prismen vom Smp. 112-113 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur He'rstell'ung neuer Acetylen-Derivate der Formel I, EMI0003.0217 worin A die Trimethylenkette oder den Rest -CH=CH-O- bedeute't, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI0003.0226 a) mon:

omethyliert und die erhaltene N-Met'hyl-amino- methyl-verbindung mit einem Propargylhalogenid umsetzt oder b) mit einem Propargylh,alogenid umsetzt, das ents'tan dene Gemisch von N-Monopropargyl= und N,N-Di- propargyl-aminomethyl-verbindungen ,auftrennlt und die Monopropargyl-verbindung monomethyliert und das Endprodukt gew'ünschtenfall:

s -durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt.