CH457466A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten    Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstel  lung von 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl)       5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-          2-on    und dessen Säureadditionssalzen. Diese Verbin  dung und ihre medizinisch verwendbaren Säureaddi  tionssalze besitzen antikonvulsive, analgetische, seda  tive, muskelrelaxierende, hypotensive und antidepres  sive Eigenschaften.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren besteht darin,  dass man 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H  1,4-benzodiazepin-2-on oder dessen 1-Natrium-Derivat  mit einem 3-Halogen-propylhalogenid umsetzt und das  erhaltene     7-Chlor-1-(3'-halogen-propyl)-5-(2'-fluor-phe-          nyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on    mit     Dime-          thylamin    behandelt und dass man erwünschtenfalls das  erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.  



  Unter den     Halogenen    in dem     Reaktionspartner          sind    Brom, Chlor und Jod     bevorzugt.        Vorzugsweise    ist       ein        Halogenatom    Chlor und das andere Brom.  



  Die Substitution in 1-Stellung des     Benzodiazepin-          Ausgangsmaterials    wird zweckmässigerweise über  dessen 1-Natrium-Derivat bewirkt. Die Umwandlung  in dieses 1-Natrium-Derivat kann z. B. mittels     Natri-          ummethoxyd,    Natriumhydrid und dergleichen erfolgen.  



  Die Reaktion zwischen dem     Benzodiazepin-Aus-          gangsmaterial    und dem Dihalogenid als auch mit  Dimethylamin kann in einem inerten organischen  Lösungsmittel     unter        Verwendung    einer oder mehrerer  Lösungsmittelkomponenten, wie Aceton,     Methyl-äthyl-          keton,    Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol,  N-Methyl-pyrrolidon oder dergleichen durchgeführt  werden.

   Es sind     keine        besonderen        Temperaturen,    und       Drücke        einzuhalten;    die Reaktion     kann    sowohl bei  Raumtemperatur und     Atmosphärendruck    als auch bei  erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drücken  ausgeführt werden.

   Die unter Verwendung von     Dime-          thylamin    durchgeführte Reaktion verläuft vorteilhafter  weise in Gegenwart eines Alkalihalogenides, wie     Natri-          umjodid.       Das     Endprodukt    des     erfindungsgemässen    Verfah  rens bildet Säureadditionssalze mit anorganischen und  organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom  wasserstoffsäure,     Schwefelsäure,        Phosphorsäure,    Salpe  tersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure,  Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisen  säure, Essigsäure und     dergleichen.     



       Das        Verfahrensprodukt    kann als Heilmittel     in     Form pharmazeutischer Präparate     Verwendung    finden,  welche     dieses    oder ihre     Salze    in Mischung mit einem  für die enterale, perkutane oder parenterale Applika  tion     geeigneten    pharmazeutischen, organischen oder  anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

   Die       pharmazeutischen        Präparate    können in fester Form,     in     halbfester Form oder in     flüssiger    Form     vorliegen.    Sie  können auch     noch    andere     therapeutisch        wertvolle        Stoffe          enthalten:.     



  <I>Beispiel</I>  7,11 g .(45,2 mMole) 1-Brom-3-chlor-propan werden  bei 0  portionsweise zu einer gerührten Lösung des  Natriumsalzes von 34 mMolen     7-Chlor-5-(2'-fluor-phe-          nyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on    in, 50 ml     Dime-          thylformamid    zugesetzt. Man lässt die Reaktionsmi  schung auf Raumtemperatur     erwärmen,    rührt     eine          Stunde    und giesst sodann in 1     Liter    Wasser.

   Das Reak  tionsprodukt wird mit Methylchlorid (3X100 ml)       extrahiert.    Die     organischen    Schichten werden vereinigt,  gewaschen, getrocknet und durch 50 g Aluminiumoxyd       filtriert.    Nach Entfernen des Lösungsmittels     wird    das       Reaktionsprodukt    aus einer Mischung von Äther und  Petroläther (Siedebreich 30-60 ) umkristallisiert,  wobei man     7-Chlor-l-(3'-chlor-propyl)-5-(2'fluor-phe-          nyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on    vom Schmelz  punkt 86-89      erhält.     



  Eine Lösung von 10 g (0,0274 Mol) 7-Chlor       1-(3'-chlor-propyl)-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-          1,4-benzodiazepin-2-on    in 35 ml     N,N-Dimethylform-          amid    und 85 ml     Dimethylamin    werden 20     Stunden;    bei  7     atm.    auf 60      erhitzt.    Die erhaltene Mischung wird     in     150     ml    Wasser gegossen und     zweimal        mit    je 75     m1         Dichlormethan extrahiert.

   Die organischen- Phasen  werden     vereint,    zweimal     mit    je 100     ml    Wasser gewa  schen und     dann    dreimal mit je 50     ml    3n     Salzsäure    ex  trahiert. Die     Säureschichten    werden     vereint,        mit     Dichlormethan gewaschen (2 X 35 ml), mit 20 %     Natri-          umcarbonatlösung    basisch gestellt und dreimal mit je  50m1 Dichlormethan extrahiert.

   Die organischen Pha  sen     werden,    gewaschen, getrocknet und das Lösungs  mittel     abgedampft.    Man     erhält        ein        farbloses    Öl von       7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl)-5-(2'-fluor-phenyl)-          1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on,

      das in 150 ml       Äthanol    gelöst     wird.    Durch diese     Lösung        wird    15     Min.          Chlorwasserstoff        durchgeleitet.    Nach Zugabe von 500     ml     Äther und einstündigem Kühlen kristallisiert 7-Chlor       1-(3'-dimethylamino-propyl)-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-di-          hydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid.    Dieses       Produkt    wird     filtriert    und durch Lösen in Methanol       (100m1),    Zugabe von Äther (500m1)

       und        Kühlen    der  Mischung umkristallisiert. Nach dreimaligem Umkristal  lisieren erhält man schwach gelbe Prismen, die im ver  schlossenen     Röhrchen    bei     200-213'    C     unter    Zersetzung       schmelzen.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren, zur Herstellung von 7-Chlor-1-(3'-dime thylamino-propyl)-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H- 1,4-bänzodiazepin-2-on und dessen. Säureadditionssal zen, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on oder dessen 1-Natrium-Derivat mit einem 3- Halogen-propylhalogenid umsetzt und das erhaltene 7-Chlor-1-(3'-halogen-propyl)5-(2'-fluor-phenyl)-1,3- dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit Dimethylamin behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man das Benzodiazepin-Ausgangs- material in Form seines 1-Natrium-Derivates einsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Halogenatome in dem Reak- tionspartner Brom, Chlor oder Jod sind. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch ge- kennzeichnet, dass man 1-Brom 3-chlor-propan ver- wendet.