CH453369A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von  7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl)       5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-          1,4-benzodiazepin-2-on     und dessen Säureadditionssalzen. Diese Verbindung und  ihre medizinisch verwendbaren Säureadditionssalze be  sitzen antikonvulsive, analgetische, sedative,     muskel-          relaxierende,    hypotensive und antidepressive Eigen  schaften.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass  man       7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-          2H-1,4-benzodiazepin-2-on     oder dessen 1-Natriumderivat mit einem     3-Dimethyl-          amino-propyl-halogenid    umsetzt.  



  Erwünschtenfalls wird das erhaltene Produkt in ein  Säureadditionssalz übergeführt.  



  Unter den Halogenen     in    dem Reaktionspartner sind  Brom, Chlor     und    Jod bevorzugt.  



  Die Substitution in 1-Stellung des     Benzodiazepin-          Ausgangsmaterials    wird zweckmässigerweise über dessen  1-Natrium-Derivat bewirkt. Die Umwandlung in dieses  1-Natrium-Derivat kann z. B. mittels Natriummethoxyd,  Natriumhydrid und dergleichen erfolgen.  



  Die Reaktion zwischen dem     Benzodiazepin-Aus-          gangsmaterial    und dem das gewünschte Radikal in     -1-          Stellung    einführenden Reagens kann in einem inerten       organischen    Lösungsmittel unter Verwendung einer oder  mehrerer Lösungsmittelkomponenten, wie Aceton,  Methyl-äthyl-keton, Methanol, Äthanol,     Dimethylforma-          mid,    Benzol, N-Methyl-pyrrolidon oder dergleichen  durchgeführt werden. Die Temperaturen und Drücke  sind nicht von Belang; die Reaktion kann sowohl bei  Raumtemperatur und Atmosphärendruck als auch bei  erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drücken aus  geführt werden.  



  Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfah  rens bildet Säureadditionssalze mit anorganischen und    organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Brom  wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sal  petersäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure,  Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisen  säure, Essigsäure und dergleichen.  



  Das Verfahrensprodukt kann als Heilmittel in Form  pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche  dieses oder ihre Salze in Mischung mit einem für die  enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeig  neten pharmazeutischen, organischen oder anorgani  schen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeu  tischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tab  letten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester  Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B.  als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle  Stoffe enthalten.  



       Beispiel     Eine Lösung von Natriummethoxyd in Methanol  (l01,5 ml einer Lösung enthaltend 0,00407 Mol/ml;  0,410 Mol NaOCH3) wird zu einer gerührten Lösung  von 100 g (0,346 Mol)       7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-          2H-1,4-benzodiazepin-2-on     in 200 ml N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Man rührt  die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 10  C und setzt  sodann im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von  105 g (0,865     Mol)        y-Dimethylamino-propylchlorid    in  200 ml     Toluol    zu.  



  Die Reaktionsmischung wird gerührt und auf 70  C  erhitzt und     31/z    Stunden bei 70-75  C gehalten. Sodann  entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem  Druck und verteilt den Rückstand zwischen 400 ml  Äther und 400 ml Wasser. Die Schichten werden ge  trennt und die     wässrige    Schicht wird mit 200     ml    Äther       extrahiert.    Die     vereinigten    Ätherschichten werden zu  400     ml    Wasser gegeben. Unter Schütteln versetzt man  mit 3n Salzsäure, bis ein     pH-Wert    von 5 erreicht ist.      Anschliessend werden die Schichten getrennt und die  wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äther ge  waschen.

   Die vereinigten Ätherschichten werden mit  verdünntem Ammoniak und Wasser gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.  



  Die saure wässrige Schicht wird mit einer 20 ,% igen  Natriumcarbonatlösung basisch gestellt und zweimal mit  je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschich  ten werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung  gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat ge  trocknet. Man filtriert und engt zu einem öl ein. Dieses  wird in 150 ml Äthanol gelöst. Man leitet während etwa  15 Minuten Chlorwasserstoff durch die Lösung und  kristallisiert anschliessend das Reaktionsprodukt durch  Zusatz von 500 ml Äther und einstündiger Kühlung.  Man filtriert und kristallisiert durch Lösen in 100 ml       '.Methanol,    Zusatz von 500 ml Äther und Kühlen um.

    Nach drei Umkristallisationen bildet das    7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl)       5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-          benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid       schwach gelb gefärbte Prismen, die im verschlossenen  Röhrchen unter Zersetzung bei     200-213'    C schmelzen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 7-Chlor-1-(3'-dimethylamino-propyl) 5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4- benzodiazepin-2-on und dessen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeich net, dass man 7-Chlor-5-(2'-fluor-phenyl)-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on oder das 1-Natriumderivat davon mit einem 3-Dime- thylaminopropylhalogenid umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man das Benzodiazepin-Ausgangsmaterial in Form seines 1-Natriumderivates einsetzt. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 3-Dimethylamino-propylchlorid ver wendet.