CH458356A

CH458356A - Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Cephalosporin-Verbindung

Info

Publication number: CH458356A
Application number: CH1148162A
Authority: CH
Inventors: Harold Flynn Edwin
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1962-09-28
Filing date: 1962-09-28
Publication date: 1968-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Cephalosporin-Verbindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Cephalosporin-Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.1
wobei R1 allein eine Hydroxylgruppe, eine C1- bis C8 Acyloxygruppe oder eine teritäre Aminogruppe und R2 - wenn R1 eine Hydroxylgruppe oder eine C1- bis Cs- Acyloxygruppe ist - eine Hydroxylgruppe oder - wenn R1 eine teritäre Aminogruppe ist - einen Rest-O-be- bedeutet, oder R1 und R2 zusammen den Rest -O- be- deuten;

R5 eine C-bis C4-Alkylengruppe und R4 eine Benzyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl-, C4 bis C6- Cycloalkyl- oder C4- bis C,-Cycloalkylmethylgruppe oder ein Substitutionsprodukt dieser Gruppe mit mindestens einem Substituenten der aus Halogen-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cm bis C4-Alkyl- und C-bis C2-Alkoxy-Sub- stituenten bestehenden Gruppe ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung mit der bicyclischen Ringstruktur von Cephalosporin C, die in der 7-Stellung eine Aminogruppe trägt, in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel acyliert, das mindestens einen funktionellen Rest der allgemeinen Formel
EMI1.2
aufweist.

Man kann z. B. so vorgehen, dass man das erhaltene Produkt mit angesäuertem Wasser erhitzt, um das entsprechendeAcylderivat der Kerne der Cephalosporin Ce-Verbindungen zu erhalten, oder das erhaltene Produkt in Lösung mit einem Überschuss eines teritären Amins, das dem Rest Am+ entspricht, am Rückfluss erhitzt, um das entsprechende Derivat der Kerne der Ce phalosporin-CA-Verbindungen j u erhalten, oder aber das erhaltene Produkt in einem gepufferten wässrigen Medium mit Citrusfrucht-Acetylesterase behandelt, um das entsprechende Derivat der Kerne der Desacetylcephalosporin-C-Verbindungen zu erhalten.

Rt kann eine Acetoxy-, Propionoxy-, Butyroxy- oder Capryloxyrest und dergl. oder ein N-Pyridyl-, N-Pyrimidyl-, Trimethylamino-, Triäthylamino-, Tributylaminooder ähnlicher tertiärer Aminorest sein, wie er durch die Umsetzung von Cephalosporin C mit Nicotin, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Nicotinamid, 2-Aminopyridin, 2 Amino-6-methylpyridin, 2,4, 6-Trimethylpyridin, 2-Hydroxymethylpyridin, Sulfapyridin, 3-Hydroxypyridin, Pyridin-2,3-dicarbonsäure, Chinolin, Sulfadiazin, Sulfathiazol, Picolinsäure und dergl. entsteht.

R3 kann Methyl, ein geradkettiger Alkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder ein verzweigtkettiger Alkylenrest mit 3-4 Kohlenstoffatomen sein, und R4-O-kann mit irgendeinem der Kohlenstoffatome verbunden sein, die über ein ersetzbares Wasserstoffatom verfügen. So kann R3 das Kohlenstoffgerüst der Methyl-, Athyl-, n Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl oder tert.-Butylgruppe aufweisen, wobei R4-O- ein Wasserstoffatom dieser Gruppen ersetzt.

R4 kann eine Benzyl-, ct-Naphthyl-, a-Naphthyl-methyl, ss-Naphthyl-, ss-Naphthylmethyl-, Cyclobutyl-, Cyclo-butylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl- oder Cyclohexylmethylgruppe oder ein Substitutionsprodukt dieser Gruppen mit einem oder mehreren Chlor-, Brom-, Fluor-, Jod-, Nitro-, Trifluormethyl-, C-bis C4-Alkyl- oder C-bis C2-Alkoxysubstituenten am Ring sein.

Die neuartigen Verbindungen der Erfindung sind insofern mit dem Cephalosporin C verwandt, als sie den 5,6-Dihydro-2H-1,3-thiazinring mit dem ankondensierten ss-Lactamring in der 2,3-Stellung enthalten, der charakteristisch für das Cephalosporin C ist. Im Gegensatz zum Cephalosporin C jedoch, das in der 7-Stellung die 5'-Amino-N'-adipamylgruppe aufweist, sind die erfindungsgemässen Verbindungen dadurch gekennzeichnet, dass sie in der 7-Stellung eine Acylaminogruppe enthalten, mit der über seine Ätherbindung ein carbocyclischer Rest verbunden ist.

Darüberhinaus sind die erfindungsgemässen Verbindungen im Gegensatz zum Cephalosporin C, das nur eine verhältnismässig geringe antibakterielle Wirksamkeit besitzt, hochwirksame antibakterielle Mittel, die das Wachstum zahlreicher Typen von Mikroorganismen in den verschiedensten Umgebungen zu hemmen vermögen.

Wie aus den obigen Formeln hervorgeht, fällt eine Vielzahl von verwandten Verbindungen, die die bicyclische Ringstruktur des Cephalosporin C aufweisen, jedoch in bezug auf die Substituenten variieren, in den Erfindungsbereich. Unter diesen Verbindungen sind solche, die die Kerne der Verbindungen vom Cephalosporin-Typ aufweisen, d. h. die Kerne von Cephalosporin Cc, Desacetylcephalosporin C und Cephalosporin CA, denen die folgenden Formeln zukommen:
EMI2.1
und
EMI2.2
wobei Am+ einen teritären Aminorest bedeutet, für den oben Beispiele gegeben wurden. Aus den obigen Formeln ist ersichtlich, dass der Kern von Cephalosporin Cc einen ankondensierten Lactonring enthält, während der Kern von Cephalosporin CA ein inneres Salz bzw. ein Zwitterion bildet.

Wie bei den Penicillinen, mit denen die erfindungsgemässen Verbindungen bis zu einem gewissen Grade verwandt sind, können durch Kombination mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Kationen, Anionen, Alkoholresten, Ammoniak undAminen zahlreiche Salze, Ester, Amide und dergl. Derivate hergestellt werden. Diese Derivate sind als vollwertige Äquivalente der beschriebenen Verbindungen anzusehen und liegen daher ebenfalls im Erfindungsbereich.

Als Beispiele seien einige Typen von kationischen Salzen genannt, die aus den Verbindungen hergestellt werden können, die den Cephalosporin-C-Kern enthalten; wasserlösliche Salze, wie die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium- und substituierten Ammoniumsalze, sowie weniger wasserlösliche Salze, wie die Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin- und Dibenzyläthylendiaminsalze. DiejenigenVerbindungen, die denCephalo- sporin-CA-Kern enthalten, bilden keine kationischen, sondern anionische Salze, d. h. Additionsalze mit starken Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und ähnlichen Säuren.

Die folgende Aufzählung erläutert in Verbindung mit den weiter unten folgenden Beispielen die Verbindungstypen, die erfindungsgemäss erhältlich sind: 7-ss-Benzoxy-a, a-dimetylpropionamidocephalosporan- säure 7-a-o-Chlorbenzoyma-methyl-n-butyramidocephalo sporansäure 7-a-(a'-Naphthoxy)-isovaleramidocephalosporansäure 7-a-(a'-Naphtylmethoxy)-n-butyranaidocephalosporan- säure 7-a-(ss'-Naphthylmethoxy)-isobutyramidocephalo ;

sporansäure 7-Je-Cyclobutoxy-n-butyramidocephalosporansäure 7-ss-(2'-Fluorcyclobutylmethoxy)-propionamidocephalo sporansäure 7-a-(3'-Methylcyclopentoxy)-n-valeramidocephalo sporansäure 7-a-Cyclopentylmethoxypropionamidocephalosporan säure 7-Je-Cyclohexoxy-methyl-n-nbutyramidocephalo sporansäure 7-a-Cyclohexylmethoxy-n-butyramidocephalosporan säure 7-o-Nitrobenzoxyacetamidocephalosporansäure 7-a-m-Trifluormethylbenzoxypropionamido- cephalosporansäure 7-o-Methoxybenzoxyacetamidocephalosporansäure 7-ss-p-Äthoxybenzoxyisobutyramidocephalosporansäure und dgl., sowie die entsprechenden Cephalosporin CA- und Cephalosporin-CG-Analoga.

Cephalosporin C kann durch Kultivierung eines Cephalosporin C bildenden Organismus in einem geeigneten Nährmedium hergestellt werden, wie in der britischen Patentschrift 810196 beschrieben wird.

Cephalosporin C wird durch Erhitzen mit Wasser unter sauren Bedingungen leicht in Cephalosporin Ce verwandelt, wie in der belgischen Patentschrift 593 777 beschrieben wird. Dadurch wird die an der Methylgruppe in der 5-Stellung des Thiazinringes befindliche Acetylgruppe entfernt, und es tritt spontan eine Lactonisierung zu dem ankondensierten Lactonring ein.

Cephalosporin C lässt sich auch leicht in Verbindungen vom Cephalosporin-CA-Typ verwandeln, z. B. durch Kochen in wässriger Lösung mit einem Überschuss an Pyridin, wie es in der belgischen Patentschrift 593 777 beschrieben wird. Die Umsetzung ist ganz allgemein auf teritäre Amine anwendbar, von denen oben zahlreiche Beispiele genannt wurden, wobei die entsprechenden Derivate des Cephalosporin-C-Typs entstehen, bei de nen die tertiäre Aminogruppe mit der Methylgruppe in der 5-Stellung des Thiazinringes verbunden ist und mit der Carboxylgruppe in der 4-Stellung ein inneres Salz bildet.

Desacetylcephalosporin C Iässt sich bequem durch Behandlung von Cephalosporin C mit Citrusfrucht-Acetyl-esterase in wässrigem Phosphatpuffer bei pH = 6,57 über einen Zeitraum von mehreren Stunden herstellen, wie es von Jansen, Jang und Mac Donnell in Archiv.

Bio-chem. 194748, 1516, beschrieben wird.

Aus den verschiedenen auf diese Weise erhältlichen Cephalosporin-C-Verbindungen lässt sich der entsprechende Kern leicht erhalten, wenn man die 5'-Amino N'-adipamyl-Seitenkette zwischen dem Amidstickstoff und der Carbonylgruppe der Amidgruppe spaltet. So kann die 7-Aminocephalosporansäure nach dem in der belgischen Patentschrift 593 777 beschriebenen Verfahren durch längeres Digerieren von Cephalosporin C mit einer Mineralsäure in Abwesenheit von Licht hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch Acylierung des entsprechenden Cephalosporin-C-Kerns hergestellt, sei es nun der Kern des Cephalosporin C selbst oder des Cephalosporin Cc, des Cephalosporin C oder einer anderen Variante. Wahlweise können die Verbindungen von Cephalosporin-Cc-, Cephalosporin CA- und Desacetylcephalosporin-C-Typ auch erhalten werden, indem man die Umwandlungsverfahren der belgischen Patentschrift 593 777 und von Jansen und Mitarbeitern auf die entsprechenden 7-Acylaminocephalosporansäuren anwendet, um auf diese Weise die Verbindungen mit den entsprechenden Kernen zu erhalten.

Für die Acylierung der 7-Aminogruppe der Cephalosporin-Kerne - wie oben angegeben - können die üblichen Acylierungsverfahren sowie irgendwelche der verschiedenen Typen von bekannten Acylierungsmitteln verwendet werden, die eine Zusammensetzung aufweisen, die der gewünschten Seitenkette entspricht.

Ein bequemes Acylierungsmittel ist das entsprechende Acylchlorid oder -bromid mit dem über die Ätherbrücke gebundenen carbocyclischen Rest. Die Acylierung wird in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel ausgeführt, vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen sowie vorzugsweise bei verringerter Temperatur, d. h. oberhalb des Gefrierpunktes des Reaktionsgemisches, jedoch unterhalb von etwa 200 C. Bei einem typischen Verfahren wird die 7-Aminocephalosporansäure bzw. eines ihrer genannten Derivate zusammen mit einer ausreichenden Menge Natriumbicarbonat oder einer anderen geeigneten alkalischen Verbindung zur Beschleunigung der Lösung in wässrigen 50 vol.-0/oigem Aceten gelöst, wobei die Konzentration der 7-Aminocephalosporansäure etwa 14 Gew.-O/o beträgt.

Die Lösung wird auf etwa 0-5" C abgekühlt, und es wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung des Acylierungsmittels in etwa 200/oigem Über- schuss hinzugegeben. Falls der pH-Wert der Mischung nicht konstant bleibt, kann er durch Einleiten von Kohlendioxyd im Neutralbereich gehalten werden. Nach beendeter Zugabe des Acylierungsmittels wird das Reaktionsgemisch weiter gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsprodukt wird sodann bis auf etwa pH = 2 angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit einer Base, die das gewünschte Kation des Endproduktes aufweist, auf etwa pH = 5,5 eingestellt und mit Wasser extrahiert. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und zur Trockne verdampft.

Der Rückstand wird in der kleinstmöglichen Menge Wasser aufgenommen und das gewünschte Produkt durch Zugabe eines grossen Überschusses an Aceton und gegebenenfalls Äther gefällt. Das dabei erhaltene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Die Acylierung kann auch mit der entsprechenden Carbocylcoxyalkylenylcarbonsäure unter Verwendung einer äquimolaren Menge eines Carbodiimids, wie N,N' Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Bis-(p-dimethylaminophenyl)-carbodiimid, N Äthyl-N'-(A"-äthylmorpholinyl)-carbodiimid oder dgl., ausgeführt werden, wobei die Acylierung in solchen Fällen bei Normaltemperatur verläuft.

Wahlweise kann die Carboncyclooxyalkylenylcarbonsäure in das entsprechende Säureanhydrid, das Azid oder einen aktivierten Ester verwandelt werden, wobei jedes dieser Derivate zur Erzielung der gewünschten Acylierung verwendet werden kann. Weitere bekannte Mittel brauchen hier nicht aufgezählt zu werden.

In vielen Fällen kann das Acylierungsmittel eines oder mehrere asymetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher in optisch aktiven Formen vorkommen. Bei der gewöhnlichen chemischen Synthese werden diese Verbindungen gewöhnlich in Form des Racemats, d. h. eines äquimolaren Gemischs der optischen Antipoden, das keine optische Drehung zeigt, gewonnn. Werden die getrennten optischen Isomeren gewünscht, so kann das Acylierungsmittel in üblicher Weise gespalten werden, z. B. durch Umsetzung der freien Säure mit Cinchonin, Strychnin, Brucin und dgl., fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze und getrenntes Ansäuren der festen Phase und der flüssigen Phase, um die optischen Antipoden freizusetzen.

Die auf diese Weise erhaltenen freien Säuren können als solche für die Acylierung verwendet werden, und zwar vorzugsweise in Verbindung mit einem Carbodiimid, oder können nach üblichen Verfahren in das entsprechende Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid umgewandelt werden, wobei natürlich extreme Bedingungen vermieden werden müssen, damit keine Racemisierung eintritt.

In der Literatur sind viele der erfindungsgemäss verwendeten Acylierungsmittel zusammen mit Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben worden, und eine Anzahl von ihnen ist im Handel erhältlich. Sämtliche Verbindungen lassen sich nach gut bekannten Verfahren leicht herstellen.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Arbeitsbeispiele erläutert, die jedoch nicht als Begrenzung des Erfindungsbereichs aufzufassen sind. Die in den Beispielen angegebenen chemischen Analysen wurden nach dem Verfahren von Ford, Analytical Chemistry, 19, 1004 (1947), durchgeführt, das auf der quantitativen Bestimmung des B-Lactamringes des Cephalosporin-Moleküls durch Umsetzung mit Hydroxylamin beruht. Die antibiotischen Wirksamkeiten wurden an Staphylococcus aureus 209 P unter Anwendung einer geeigneten Abwandlung der Papierscheibenplatten-Verfahren von Higgens und Mitarbeitern, Antibiotics & Chemotherapy 3, 50-54 (Januar 1953), und Loo und Mitarbeitern, Journal of Bacteriology, 50, 701-709 (1945), bestimmt. Die pK'a-Werte der Säuren wurden durch Titration in wässrigem 660/oigem Dimethylformamid bestimmt.

Beispiell
7-Benzoxyacetamidocephalosporansäure
1 g 7-Aminocephalosporansäure wurde in 50 ccm Wasser suspendiert und 1,0 g Natriumcarbonat zugegeben. Nach Auflösung wurden 50 ccm Aceton zugegeben und die Lösung gerührt und in einem Eisbad gekühlt.

Zu der kalten Lösung wurde innerhalb von einer Stunde bei 5 C eine Lösung von 683 mg Benzoxyacetylchlorid in 15 ccm Aceton gegeben und noch eine weitere Stunde gerührt. Das Aceton wurde im Vakuum abgezogen. Zu der zurückbleibenden wässrigen Lösung wurden 75 ccm Äthylacetat gegeben, und das Gemisch wurde mit 1-normaler Salzsäure auf pH = 2 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt, und die Athylacetatschicht wurde bei pH = 5,5 mit 75 ccm Wasser extrahiert, wobei die pH Einstellung mit wässriger 1-normaler Kalilauge vorgenommen wurde. Der wässrige Extrakt wurde im Vakuum bis zu einer halbfesten Masse eingedampft.

Diese Masse wurde in Aceton gelöst, das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in heissem Methanol gelöst, mit Isopropylalkohol bis zur Trübung verdünnt und das Lösungsmittelgemisch wiederum abgezogen, wobei eine feste Masse zurückblieb. Die Ausbeute betrug 960 mg 7 Benzoxyacetamidocephalosporansäure in Form des Kaliumsalzes. Der pK'a-Wert der Säure betrug 5,0. Die Verbindung zeigte ein UV-Maximum bei 260 mp± (e = 6880). Bei der chemischen Analyse entsprach 1 mg Produkt 1340 Einheiten Penicillin G.

Beispiel 2 7-ss-Napht1ioxyacetamidocephalosporansäure
1,0 g 7-Aminocephalosporansäure wurde in einem Gemisch aus 50 ccm Wasser und 50 ccm Aceton suspendiert. Es wurden 1,2 g Natriumcarbonat zugegeben.

Nach praktisch vollständiger Auflösung wurden 50 ccm Aceton zugegeben, und die Lösung wurde in einem Eisbad auf 5 C abgekühlt. Zu der kalten Lösung wurde unter Rühren innerhalb von einer Stunde eine Lösung von 820 mg ss-Naphthoxyacetylchlorid in 15 ccm Aceton gegeben, wonach noch weitere zwei Stunden lang gerührt wurde, während sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmte. Sodann wurde das Aceton im Vakuum abgezogen und die zurückbleibende wässrige Lösung mit wässriger 1-normaler Kalilauge auf pH = 3,9 eingestellt und mit 50 ccm Benzol gewaschen. Die gewaschene wässrige Lösung wurde mit 100 ccm Athylacetat überschichtet und mit 1-normaler Salzsäure auf pH = 2,1 angesäuert.

Die Schichten wurden getrennt. Die Äthyl- acetatschicht wurde bei pH = 5,4 mit 60 ccm Wasser extrahiert, wobei zur pH-Einstellung wässrige 1-normale Kalilauge verwendet wurde. Der wässrige Extrakt wurde im Vakuum zu einem Sirup eingedampft. Der Sirup wurde durch Verdünnung mit Aceton verfestigt und die dabei erhaltene amorphe feste Masse abfiltriert. Die feste Masse, die 1, 58 g wog, wurde durch Verreiben mit 10 ccm warmen Methanol, Abkühlen, Filtrieren, Waschen mit Methanol und Trocknen gereinigt. Die Ausheute betrug 1,30 g 7-ss-Naphtoxyacetamidocenphalo- sporansäure in Form des Kaliumsalzes. Der pK'a-Wert der Säure betrug 4,90.

Die Verbindung zeigte UV-Maxima bei 228 und 340 m, (e = 33 150 bzw. 3500) mit einer Schulter bei 306 mit.. Bei der chemischen Analyse entsprach 1 mg Produkt 1450 Einheiten Penicillin G.

Die antibiotische Wirksamkeit entsprach 51 Einheiten Penicillin G pro mg.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Cephalosporin-Verbindung der allgemeinen, Formel EMI4.1 in der Rt allein eine Hydroxylgruppe, eine Cm bis C8 Acyloxygruppe oder eine tertiäreAminogruppe und R2 - wenn Rt eine Hydroxylgruppe oder eine C1- bis C8-Acyloxygruppe ist - eine Hydroxylgruppe oder - wenn R' eine tertiäre Aminogruppe ist - -O bedeuten oder Rt und R2 zusammen -0- bedeuten, R3 einet C1- bis. C4 Alkylengruppe und R4 eine Benzyl-, Naphthyl-, Naphthylmethyl-,

C4- bis C6-Cycloalkyl- oder C4- bis C6-Cycloalkylmethylgruppe oder ein Substitutionsprodukt dieser Gruppen mit mindestens einem der Substituenten Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1- bis C4-Alkyl und Cm bis C2-Alkoxy bedeuten, und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung mit der bicyclischen Ringstruktur von Cephalosporin C, die in der 7-Stellung eine Aminogruppe trägt, in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel acyliert, das mindestens einen funktionellen Rest der allgemeinen Formel EMI4.2 aufweist.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung des Phenoxyalkenylanalogen von Cephalosporin Cc, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporinverbindung mit dem Kern EMI4.3 acyliert.

2. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung des Phenoxyalkenylanalogen von Cephalosporin CA, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporin Verbindung mit dem Kern EMI4.4 worin Am + einen tertiären Aminorest bedeutet, acyliert.

3. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstellung des Phenoxyalkenylanalogen von Desacetylcephalo sporin C, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Cephalosporin-Verbindung mit dem Kern EMI5.1 acyliert.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine antibiotische Cephalosporin-Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 herstellt, indem man 7-Aminocephalosporansäure acyliert und das erhaltene Produkt mit angesäuertem Wasser erhitzt, um das entsprechende Phenoxyalkenylanaloge des Kerns von Cephalosporin-Cc-Verbindungen zu erhalten.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine antibiotische Cephalosporin-Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 herstellt, indem man 7-Aminocephalosporansäure acyliert und das erhaltene Produkt in einem gepufferten wässrigen Medium mit Citrusfrucht-Acetylesterase behandelt, um das entsprechende Phenoxyalkenylanaloge des Kerns von Desacetylcephalosporin-C-Verbindungen zu erhalten.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine antibiotische Cephalosporin Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.4 herstellt, indem man 7-Aminocephalosporansäure acyliert und das erhaltene Produkt in Lösung mit einem Überschuss eines tertiären Amins, das dem Rest Am+ entspricht, am Rückfluss erhitzt, um das entsprechende Phenoxyalkenylanaloge des Kerns von Cephalosporin CA-Verbindungen zu erhalten.

7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung unter praktisch neutralen Bedingungen ausführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylierung bei verminderter Temperatur ausführt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen oder Anionen in ihre Salze überführt.