CH459244A

CH459244A - Verfahren zur Herstellung der Reduktionsprodukte von Azin-Maleinimid-Addukten

Info

Publication number: CH459244A
Application number: CH462363A
Authority: CH
Inventors: Wagner-Jauregg Theodor
Original assignee: Siegfried Ag
Priority date: 1963-04-11
Filing date: 1963-04-11
Publication date: 1968-07-15

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung der Reduktionsprodukte von Azin-Maleinimid-Addukten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Reduktionsprodukte von Azin-Maleinimid-Addukten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man je ein Mol eines Ald- oder Ketazins der Formel
EMI1.1     
 mit 2 Mol eines N-substituierten Maleinimids der Formel
EMI1.2     
 wobei R,   Rt    und R2 gleiche oder verschiedene, unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppen oder   R1    auch Wasserstoff oder R und R1 zusammen auch eine Alkylenkette oder R auch einen heterocyclischen Rest bedeuten, zur Reaktion bringt und das bzw. die so erhaltene(n)   Anlagerungsprodukt(e)    reduziert unter Bedingungen, bei welchen eine Reduktion der Carbonylgruppen von Imiden eintritt.



   Die genannte Anlagerungsreaktion liefert in der Regel kein einheitliches reines Produkt, sondern ein Gemisch von Isomeren. Bei der Reduktion kann entweder von einem aus dem Isomerengemisch isolierten, reinen Zwischenprodukt oder direkt vom Isomerengemisch ausgegangen werden.



   Den durch Addition von 1 Mol   Ald- oder    Ketazin mit 2 Mol N-substituiertem Maleinimid erhaltenen Zwischenprodukten wird die Struktur
EMI1.3     
 und/oder isomere Strukturen zugeschrieben.



   In der Strukturformel III sind je 6 asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden, was Anlass zur Bildung einer Anzahl von Stereoisomeren sein kann.



  So entstehen beispielsweise bei der Addition von 2 Molen N-n-Butylmaleinimid an 1 Mol Benzaldazin nebeneinander 3 Bisimide (H, M und L, mit dem Bisimid M als Hauptprodukt):
Bisimid H   Smp, 223-225  C   
EMI1.4     
 Bisimid M Smp.   202-2030    C   BisimidL Smp. 176-1770C     
Den beiden isomeren Addukten aus 1 Mol Cyclohexanonazin und 2 Molen N-n-Butylmaleinimid kommt nachgewiesenermassen die Strukturformel
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Butyl
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> 0==0
<tb> N=
<tb> O <SEP> = <SEP>   <SEP> = <SEP> O
<tb>  <SEP> N
<tb>  <SEP> Butyl
<tb>  (mit 4 asymmetrischen C-Atomen) zu. Auch Cyclopentanonazin reagiert mit N-Alkylmaleinimiden auf die gleiche Weise.



   Die Reduktionsprodukte besitzen vermutlich eine entsprechende Struktur, wobei lediglich alle Sauerstoffatome durch je zwei H-Atome ersetzt sind.



   Die verfahrensgemässe Anlagerungsreaktion von 1 Mol Ald- oder Ketazin an 2 Mol Maleinimid wird zweckmässig bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise in einem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Eisessig oder Pyridin, nötigenfalls auch in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt. Die Reduktion der dabei resultierenden Bisimide IVa bzw. IVb bzw. ihrer Isomeren zum Produkt Ia bzw. Ib bzw. deren Isomeren kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. mittels komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, gegebenenfalls unter Zusatz von AlCls, durchgeführt werden.



   Die erfindungsgemäss als Zwischenprodukte anfallenden Bisimide können grundsätzlich auch in der Weise erhalten werden, dass das betreffende Ald- oder Ketazin mit 2 Mol Maleinsäureanhydrid zur Reaktion gebracht und das so erhaltene Anlagerungsprodukt durch Umsetzung mit 2 Mol des entsprechenden priwären Amins   H2NR2    in das Bisimid übergeführt wird; dieses Vorgehen ist jedoch demjenigen gemäss vorliegender Erfindung unterlegen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte können zu therapeutischen Zwecken verwendet werden und sind vor allem kardiovaskulär (coronarerweiternd) und spasmolytisch wirksam.



   Nach dem vorliegenden Verfahren werden beispielsweise folgende Produkte und Zwischenprodukte erhalten: Substanz Nr. Darstellung Smp. (Kristallisationsmittel)
526 Addition von N-n-Butyl-maleinimid an 202-203  ( Bisimid M ) (Benzol)
Benzaldazin in siedendem Xylol (20 Stunden)
530 Reduktion von Substanz Nr. 526 mit   LiAlH4    92-93    (Petroläther;    verd.

   CH30H) in Dioxan
624 Addition von N-Phenyl-maleinimid an A) 214-215  (Aceton)
Benzaldazin in siedendem Xylol B) 281-282  (Tetrahydrofuran)
531 Addition von N-Butyl-maleinimid an   p,p'-Dichlor-    A) 186-187  (Aceton +   H9O)    benzaldazin in siedendem Xylol (Beispiel   la)    B)   248-249     (Aceton)
537 Reduktion von Nr. 531 (Beispiel 1b)   128-129     (CH30H)
533 Addition von N-n-Propyl-maleinimid an o,o'-Di- A) 154-156  nitro-benzaldazin in siedendem Xylol (20 Stunden) (Dimethylformamid   +      H20 ;    Aceton)
B)   290w2920     (Benzol +   Petroläther;

     
Cyclohexan + Aceton)
653 Addition von   N-Athyl-maleinimid    an   206-207     (Methanol) p.p'-dichlor-benzaldazin in siedendem Xylol
654 Reduktion von Nr. 653 mit LiAlH4   157-158     (Methanol) in Äther +   CH2Cl9   
672 Addition von N-n-Hexyl-maleinimid an 162-164    (Äther)    p.p'-dichlor-benzaldazin in sied. Äthylglycol
675 Reduktion von Nr.   672 mit LiAlH4      90-91     (Methanol)    in Äther + CH2C12   
658 Reduktion von Nr. 655 mit   LiAlH4    230-232  (Aceton; Tetrahydrofuran) in Tetrahydrofuran
666 Addition von N-Benzyl-maleinimid   214-215     (Aceton) an   p,p'-Dichlor-benzaldazin    in sied.

   Xylol
690 Reduktion von Nr. 666 mit   LiAlH4      167-168     (abs. Alkohol) in   Äther    + CH2C12   Substanz Nr. Darstellung Smp. (Kristallisationsmittel)
572 Addition von N-Butyl-maleinimid 2020 (Benzol) an o,o'-Dichlor-benzaldazin in sied. Xylol
615 Reducktion von Nr. 572 mit LialH4 A) Sdp. 170-180 /0,05 mm in Tetrahydrofuran B) Sdp. 220-230 /0,05 mm
542 Addition von N-n-Propyl-maleinimid an p,p'-bis- 237-238     Dimethylamino-benzaldazin    in sied. Pyridin (20 Std.)
567 Addition von N-Phenyl-maleinimid an p,p'-bis- 230-235  (Dioxan; Aceton)
Acetoxy-benzaldazin in sied.

   Xylol (24 Std.) Hochvac. getr.: 2590
561 Addition von N-Butyl-maleinimid   264-265     (Dioxan) an a-Pyridylaldazin in siedendem Xylol
562 Addition von N-Propyl-maleinimid   272-273     (Dimethylformamid) an   fl-Pyridylaldazin    in siedendem Xylol
540 Addition von N-Butyl-maleinimid A)   155-160     (Benzin) an Cyclohexanonazin (Beispiel 2a) B)   195-197     (Cyclohexan; Benzol)
545 Reduktion von Nr. 540 (Beispiel 2b) Sdp. 170-180 /0,0001 mm
Beispiel I a) 52,5 g p,p'-Dichlorbenzaldazin werden mit 58 g N-Butylmaleinimid in 310 ml abs. Xylol 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten saugt man die ausgefallenen Kristalle ab.

   Aus der Mutterlauge kann durch starkes Einengen im Vakuum weiteres festes Material gewonnen werden, das man gemeinsam mit dem zuerst ausgefallenen Produkt aus kochendem Aceton fraktioniert umkristallisiert. Es scheiden sich zunächst 7,5 g unverändertes Ausgangsmaterial ab, dann 4 g hochschmelzendes Additionsprodukt (Nr. 531 B; Smp.   238-242 )    und schliesslich 42 g niedrigschmelzendes Additionsprodukt (Nr. 531 A; Smp.   180-184 ).   



  B schmilzt nach weiterer Umkristallisation aus Aceton bei   248-2490;    A kristallisiert aus verdünntem Aceton mit einem Smp.   186-1870.   



   Analyse:   CsoH3204N4Cl2    (583,5) ber.: C 61,8 H 5,49 N 9,61 Cl   12,16%    gef. für A:
C 62,05 H 5,57   C1      12,20%    gef. für B:
C 62,39 H 5,45 N 9,54   Cl      12,52%    b) In die Filterpapierhülse eines Soxhlet-Extraktionsapparates gibt man 15 g des voranstehend beschriebenen Additionsproduktes B (Smp.   186-187 ),    im Siedekolben werden 8 g Lithiumaluminiumhydrid mit 350 ml absolutem Äther überschichtet. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluss, wobei das cyclische Amid B völlig aus der Hülse herausgelöst wird.

   Nach dem Erkalten zersetzt man   das    Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und Umschütteln mit 15 ml destilliertem Wasser, tropft dann 10   ml    2n NaOH und schliesslich nochmals 15 ml   H20    zu. Den erhaltenen milchigen Brei schüttelt man 3mal mit   Äther    aus und trocknet den Extrakt über Na2SO4. Beim Eindampfen hinterbleiben 12,3 g eines festen Rückstandes, der beim Umkristallisieren aus Methanol 10 g Kristalle vom Smp.



     128-129     liefert (Nr. 537). Ausbeute: 75 % der Theorie.



   Analyse:   CsoHloN4Cl2    (527,6) ber.: C 68,4 H 7,60   C1      13,45%    gef.: C 68,37 H 7,67 Cl 13,52%
1 Mol des Produktes löst sich in der Kälte in 2 Molen wässriger Methansulfosäure oder in der 10fachen berechneten Menge heisser 0,5n Salzsäure. Das kirstallisierte Methansulfonat (C36H56O6N4Cl2S2) schmilzt bei   208-209 .   



   Beispiel 2 a) 32 g Cyclohexanonazin werden in 85 ml absolutem Benzol mit 51 g N-Butylmaleinimid 64 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum hinterbleibt ein zähes ÖI, aus dem sich beim Erkalten Kristalle ausscheiden, die nach 2maliger Umkristallisation aus Cyclohexan-Benzol bei   195-197     schmelzen (Nr. 540 B). Ausbeute: 4 g.



   Analyse: C28H4204N4   (498,6)    ber.: C 67,51 H 8,44 N   11,24%       ges. :    C 67,68 H 8,75 N   11,38%   
Aus den Kristallisationsmutterlaugen lässt sich eine Substanz isolieren, die nach Umkristallisieren aus Benzin und aus Cyclohexan bei   149-151     schmilzt (Nr. 540 A). Ausbeute: 6,6 g. b) 5 g Substanz Nr. 540 A werden in gleicher Weise wie im Beispiel   1b    angegeben mit 3 g LiAlH4 unter Anwendung von 180 ml absolutem   Äther    reduziert.



  Nach Behandlung des Reaktionsgemisches mit Wasser extrahiert man mit Äther und erhält nach Eindampfen der ätherischen Lösung 4,2 g eines Öls, das im Kugelrohr unter 0,001 mm bei einer Aussentemperatur von   170-180     destilliert (3,7 g). Löslich in verdünnter HCl.

Claims

Analyse: C28H50N4 (442,7) ber.: C 75,98 H 11,38 N 12,67% gef.: C 76,24 H 11,87 N 12,68% PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der Reduktionsprodukte von Azin-Maleinimid-Addukten, dadurch gekennzeich net, dass man je ein Mol eines Ald- oder Ketazins der Formel EMI4.1 mit 2 Mol eines N-substituirten Maleinimids der Formel EMI4.2 wobei R, R1 aind R2 gleiche, oder verschiedene, unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aralkyl oder Arylgruppen oder R1 auch Wasserstoff oder R und R1 zusammen auch eine Alkylenkette oder R auch einen heterocyclischen Rest bedeuten, zur Reaktion bringt und das bzw. die so erhaltene(n) Anlagerungsprodukt(e) reduziert unter Bedingungen, bei welchen eine Reduktion der Carbonylgruppen von Imiden eintritt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Anlagerungsreaktion unter Erwärmen durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Anlagerungsreaktion in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel bei dessen Siedetemperatur durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid verwendet wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzaldazin mit der zweifachmolaren Menge N-n-Butylmaleinimid umsetzt und das dabei entstehende Zwischenprodukt der Bruttoformel C30H34O4N4, das nach Umkristallisieren aus Benzol den Smp. 202-203 C aufweist, durch Reduktion in eine Verbindung der Bruttoformel C10H42N4 überführt, welche nach Umkristallisieren aus Petroläther/Methanol den Smp. 92-930 C besitzt.

6. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyclohexanonazin mit der zweifach-molaren Menge N-n-Butylmaleinimid umsetzt und die dabei entstehenden zwei isomeren Zwischenprodukte der Bruttoformel C28H4204N4 mit den Schmelzpunkten 195-197 C (nach Umkristallisieren aus Cyclohexan/ Benzol) bzw. 149-1510 C (nach Umkristallisieren aus Benzin und aus Cyclohexan) durch Reduktion in die entsprechenden Produkte der Bruttoformel C28H5QN4 überführt.