AT262960B

AT262960B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrien-Verbindungen

Info

Publication number: AT262960B
Application number: AT90765A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1964-12-04
Filing date: 1965-02-02
Publication date: 1968-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptatrien-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen DibenzocycloheptatrienVerbindungen der allgemeinen Formel
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in der R und R'Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Acyl, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl oder Alkylsulfonyl bedeuten, Ri und R2 einzeln Wasserstoff, gegebenenfalls durch Aminogruppen oder heterocyclische Reste substituiertes niederes Alkyl oder niederes Aralkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls unter Einbeziehung eines weiteren Heteroatoms einen gegebenenfalls alkylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, X Sauerstoff, Schwefel oder die Imidogruppe und Z eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder einen niederen Alkylidenrest bezeichnen.

Die durch die Reste Ri und R2 substituierte Aminogruppe in Formel I kann z. B. folgende Bedeutung haben :
Niederes Alkylamino, insbesondere Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylamino ; niederes Aralkylamino, insbesondere Benzylamino ; vorzugsweise durch Aminogruppen oder heterocyclische Reste substituiertes niederes Alkylamino, insbesondere Dimethylaminoäthylamino, Pyridylmethylamino ; niederes Dialkylamino, beispielsweise Dimethyl-, Diäthyl-oder Methyläthyl-amino ; Alkyl-aralkylamino, beispielsweise Me : hyl-benzylamino ; Diaralkylamino, beispielsweise Dibenzylamino. Auch bei diesen disubstituierten Aminogruppen können die vorhandenen Niederalkylreste substituiert sein, z.

B. durch basische Substituenten wie die Dimethylaminogruppe oder durch heterocyclische Reste. Als Beispiel, in denen die Reste Ri und R2 mit dem Stickstoffatom zu einem substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest verknüpft sind, können angeführt werden : Piperidino, Piperazino, Pyrrolidino und Morpholino sowie entsprechende alkylsubstituierte Gruppen wie Melhylpiperidin. Z kann z. B. eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe bedeuten. Als Ketalbildner kommen vornehmlich niedere Alkanole und niedere Glykole, insbesondere Methyl- oder Äthylalkohol oder Äthylenglykol in Frage. Z kann auch einen niederen Alkylidenrest darstellen, insbesondere den Methyliden- oder Äthylidenrest.

Die aromatischen Ringe der Verbindungen der Formel I können durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere durch Chlor oder Brom ; durch Alkylgruppen, insbesondere durch Methyl oder Äthyl ; durch Alkoxygruppen, insbesondere durch Me'hcxy oder Äthoxy ; durch Alkylmercaptogruppen, insbesondere durch Methylmercapto ; durch Acylgruppen, insbesondere durch Methylsulfonyl ;

und ! oder durch Sulfamoyl oder Alkylsulfamoyl, insbesondere durch Methylsulfamoyl substituiert sein.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel
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in der R, R'und Z die oben gegebene Bedeutung haben, oder einen Ester, ein Halogenid, ein Anhydrid oder das Nitril dieser Säure mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel
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in der Ri und Ru die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, erwünschtenfalls das erhaltene Säureamid in ein entsprechendes Thiosäureamid umwandelt, erwünschtenfalls ein erhaltenes Keton ketalisiert oder mit einem niederen Alkylmagnesiumhalogenid umsetzt und, nach Hydrolyse, das erhaltene Carbinol dehydratisiert und/oder ein erhaltenes Ketal erwünschtenfalls in ein Keton überführt.

Die als Ausgangsprodukt verwendbaren Säuren der Formel II, in denen Z eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe darstellt, können z. B. nach "Tetrahedron Letters", Nr. 40 (1964), Seiten 2981-2985, hergestellt werden. Sie können auch ausgehend von Halogenverbindungen der Formel
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wie folgt hergestellt werden :
Man kann eine Halogenverbindung der Formel III, nachdem man die Ketogruppe durch Ketalisieren, z. B. mit Äthylenglykol, geschützt hat, in einem indifferenten Lösungsmittel, z. B. in Tetrahydrofuran, mit Magnesium umsetzen und auf die erhaltene magnesiumorganische Verbindung Kohlensäure einwirken lassen.

Durch Hydrolyse und gegebenenfalls Verseifen der Ketalgruppe gelangt man zu einer Carbonsäure der Formel II, die erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate wie Ester, Halogenide oder Anhydride übergeführt werden kann.

Verbindungen der Formel II, in denen Z eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe darstellt, können ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden :
Durch Behandeln einer Halogenverbindung der Formel III mit einem Metallcyanid, insbesondere mit Kupfercyanid, wird der Halogensubstituent in 10-Stellung durch die Cyanogruppe ersetzt. Nach Verseifen der Cyanogruppe gelangt man zu der gewünschten Säure. Funktionelle Derivate dieser Säure können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II, in denen Z einen Äthylidenrest darstellt, können, ebenfalls ausgehend von Halogenverbindungen der Formel III, beispielsweise auf folgendem Wege hergestellt werden :
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entsprechende 5-Alkyliden-Verbindung übergeführt. Mit Hilfe einer Grignard-Reaktion kann diese Verbindung, wie oben beschrieben, in eine Carbonsäure der Formel II umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel II können direkt in Form der freien Säure oder als funktionelle Derivate mit Ammoniak oder Aminen umgesetzt werden. Bei Verwendung der freien Säure führt man die Umsetzung zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines N. N'-disubstituierten Carbodiimides, durch. Als reaktionsfähige Säurederivate setzt man z. B. niedere Alkylester, Halogenide (insbesondere Chloride oder Bromide), Nitrile oder Anhydride dieser Säure ein. Bei Verwendung von Nitrilen gelangt man zu Amidindetivaten, z. B. durch Behandeln des Nitrils mit einem Amin-Magnesiumhalogenid in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran.

Hiebei ist zu beachten, dass in Ketonen der Formel II die Oxogruppe vor der Umsetzung des Nitrils mit dem Aminmagnesiumhalogenid koalisiert werden muss. Als basische Komponente verwendet man mit Vorteil Ammoniak ; ein niederes Alkylamin, z. B. Methylamin ; insbesondere ein niederes Dialkylamin, z. B. Dimethylamin ; oder ein heterocyclisches Amin, wie Piperidin, Morpholin, ein substituiertes Piperaz ; n usw.

Bei Verwendung der aus den freien Säuren, z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid unter Erwärmen zugänglichen Säurechloride, erfolgt die Amidierung zweckmässig bei niederen Temperaturen. In an sich bekannter Weise erhältliche Ester setzt man mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, mit dem gewünschten Amin um.

Durch Behandeln von Carbonsäureamiden der Formel I mit einer Phosphorschwefelverbindung, z. B. Phosphorpentasulfid, vorzugsweise in einem neutralen, trockenen Lösungs- bzw. Verdünnungs- mittel in der Wärme, gelangt man zu den entsprechenden Thiosäureamiden.

Erhaltene Ketone können in einer weiteren Verfahrensstufe in an sich bekannter Weise, z. B. unter
Verwendung von niederen Alkanolen und niederen Glykolen, insbesondere Methyl- oder Äthylalkohol ioder Äthylenglykol koalisiert werden.

Erhaltene Ketale können durch Erwärmen mit verdünnten Säuren, z. B. Mineralsäuren, in Ketone umgewandelt werden. Man kann die Oxogruppe in Ketonen der Formel I gegen einen niederen Alkyliden- rest austauschen, z. B. durch Umsetzen des Ketons mit einem Alkylmagnesiumhalogenid. Diese Um- setzung ist jedoch nur dann durchführbar, wenn die Aminogruppe Y und die gegebenenfalls vorhandene Imidgruppe X keine mit dem Grignard-Reagenz reagierenden Substituenten tragen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I kommen zum Teil in verschiedenen
Isomeren vor. Erhaltene Isomerengemische können nach an sich bekannten Methoden, z. B. auf Grund der verschiedenen Löslichkeit der einzelnen Isomeren oder von Derivaten derselben durch fraktionierte
Destillation in die cis-trans-Isomeren aufgetrennt werden. Die Auftrennung in die geometrischen Isomeren kann auch schon auf der Stufe der Ausgangsmaterialien erfolgen, wonach bei der erfindungsgemässen
Umsetzung direkt die reinen Isomeren erhalten werden.

Verbindungen der Formel I, in denen der Rest Y eine basisch substituierte Aminogruppe darstellt, bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. Chlorwasser- stoffsäure oder Bromwasserstcffsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Citronensäure usw.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch vielseitige Wirkung auf das Nervensystem aus, wobei ein nur sehr geringer anticholinergischer Effekt auftritt. Besonders zu erwähnen ist die ausgezeichnete antidepressive Wirksamkeit. Sie können als
Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. ent- halten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien,
Kapseln oder in flüssiger Form, z.

B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenen- falls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder
Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 10 g Dimethylamin in 100 ml trockenem Benzol wird eine Lösung von 12, 6 g 10-Chlorcarbonyl-dibenzo[a, d]cyclohepta[I, 4, 6]trien-5-on in 50 ml trockenem Benzol unter
Rühren zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird dabei durch Aussenkühlung auf 20-250 C gehalten.

Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 30 Minuten bei 20 C gerührt und 30 Minuten unter
Rückflussbedingungen gekocht. Dann werden das Benzol und das überschüssige Amin unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und die Lösung wird mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 10-Dimehylcarbamoyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien-5-on schmilzt nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther bei 146-147 C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 10-Chlorcarbonyldibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-on kann wie folgt hergestellt werden :
In einem mit Rührer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr versehenen 500 ml Rundkolben werden
50 g 10-Brom-dibenzo[a, d]cyclohepta[I, 4]trien-5-on in 150 ml Äthylenglykol gelöst. Die Lösung wird unter starkem Rühren mit Salzsäuregas gesättigt-die Temperatur steigt dabei bis 85 C-, anschliessend eine Stunde bei 100 C (Badtemperatur) gerührt, dann gekühlt und in überschüssige eiskalte Natronlauge eingegossen.

Das nach Abnutschen und Umkristallisieren aus hcchsiedendem Petroläther erhaltene 10-Brom-5, 5-äthylendioxy-dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien schmilzt bei 171-172 C.

In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen l 1-Dreihalskolben werden 9 g Magnesiumspäne mit einigen Tropfen Methyliodid versetzt und-sobald die Reaktion einge ; etzt hat- eine Lösung von 78, 6 g 10-Brom-5, 5-äthylendioxy-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[IA, 6]trien in 450 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran so zugetropft, dass die Innentemperatur zwischen 40 und 42 C gehalten wird. Anschliessend wird ncch drei Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht, wobei das Magnesium fast völlig verschwindet. Dann wird durch die hellbraune Lösung bei-40 C ein Strom von getrocknetem
Kohlensäuregas geleitet. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt.

Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert und die Lösung mit verdünnter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Das nach Ansäuern der alkalischen Lösung mit Salzsäure

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gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch auf-40 C gekühlt und nach Zugabe einer Lösung von 57 g 1O-Brom-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4, 6]trien-5-on in 300 ml Äther 20 Stunden bei 20 C weitergerührt.

Am folgenden Tag wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten
Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässerige Phase wird ; mit 200 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dickölige Rückstand stellt das 5-Hydroxy-5-methyl-10-brom-dibenzo [a, d] cyclo- hepta[I, 4, 6]trien dar.

30 g 5-Hydroxy-5-methyl-IO-brom-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien und 300 ml 3% ige alkoholische
Salzsäure werden drei Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen erwärmt. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung darauf mit Wasser gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingedampft. Das nach dem Destillieren des Rückstandes unter 0, 03 mm Hg bei
160 C und Umlösen aus tiefsiedendem Petroläther erhaltene kristalline farblose 5-Methylen-10-brom- dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien schmilzt bei 80-820 C.

In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler ausgerüsteten 1 l-Rundkolben werden
4, 5 g Magnesiumspäne mit einigen Tropfen Methyliodid vorgelegt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird eine Lösung von 40 g 5-Methylen-lO-brom-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4, 6]trien in 200 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran in der Weise zugetropft, dass die Innentemperatur zwischen 50 und
55 C gehalten wird. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch drei Stunden unter Rückflussbedingungen gekocht. Durch die hellbraune auf-40 C gekühlte Lösung wird anschliessend trockene gasförmige
Kohlensäure geleitet. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet.

Das Reaktionsgemisch wird mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit verdünnter Natrium- carbonatlösung ausgeschüttelt. Das Reaktionsprodukt fällt beim Ansäuern der alkalischen Lösung mit
Salzsäure aus und wird in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende 5-Methylen-1O-carboxy-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 210-212 C.

Beispiel 10 : Eine Lösung von 10 g 10-Chlorcarbonyl-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien-5-on in
30 ml trockenem Benzol wird in eine Lösung von 10 g Morpholin in 100 ml Benzol eingetropft und nach der im Beispiel 1 gegebenen Vorschrift aufgearbeitet. Das erhaltene 10-Morpholinyl-carbonyl- dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien-5-on schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 155-1560 C.

Beispiel 11 : 7 g 10-Carbomethoxy-dibenzo (ad] cyclohepta [1, 4, 6] trien-5-on und 30 ml einer 30% igen methanolischen Dimethylaminlösung werden drei Stunden im Einschlussrohr bei 100 C erhitzt. Das
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z. B. wie folgt hergestellt werden :
10 g 10-Chlorcarbonyl-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[I, 4, 6]trien-5-on werden in 40 ml trockenem Aceton gelöst und unter Rühren in 200 ml Methanol eingetropft. Das Gemisch wird kurz zum Sieden erhitzt.

Der Alkohol wird anschliessend abgedampft, der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die ätherische
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[a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-onBeispiel 12 : In einem mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehenen 500 ml-Rundkolben werden 1, 25 g Magnesiumspäne mit 10 ml trockenem Äther überdeckt und mit 1 ml einer Lösung von 7, 16 g Methyliodid in 25 ml Äther versetzt. Sobald die Reaktion eingesetzt hat, wird der Rest dieser Lösung in der Weise zugetropft, dass das Reaktionsgemisch stets siedet. Das Gemisch wird zuerst noch eine weitere Stunde bei 20 C und nach Zugabe einer Lösung von 13, 8 g 10-Dimethylcarbamoyl-dibenzo- [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-on in 75 ml trockenem Äther (vom Beispiel 1) noch drei Stunden bei 200 C weitergerührt.

Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die von der organischen Schicht abgetrennte wässerige Phase wird mit 100 ml Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherportionen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 10-Dimethylcarbamoyl-5-hydroxy-5-methyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien schmilzt nach dem Umlösen aus Essigester/Petroläther bei 200-202 C.

5 g 1 0-Dimethylcarbamoyl-5-hydroxy-5-methyl-dibenzo[a, d]cyc1ohepta[1, 4, 6]trien und 50 ml 1% igue alkoholische Salzsäure werden eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückflussbedingungen erwärmt. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methylenchloridlösung wird mit wässerigem Natriumcarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das 10-Dimethylcarbamoyl-5-methylen- dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 132-1340 C.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocyc1oheptatrien- Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R und R'Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Acyl, Sulfamoyl, EMI6.2 gruppen oder heterocyclische Reste substituiertes niederes Alkyl oder niederes Aralkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom gegebenenfalls unter Einbeziehung eines weiteren Heteroatoms einen gegebenenfalls alkylsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellen, X Sauerstoff, Schwefel oder die Imidgruppe und Z eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder einen niederen Alkylidenrest bezeichnen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI6.3 in der R, R'und Z die oben gegebene Bedeutung haben, oder einen Ester, ein Halogenid,

ein Anhydrid oder das Nitril dieser Säure mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel EMI6.4 in der Ri und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt, erwünschtenfalls das erhaltene Säureamid in ein entsprechendes Thiosäureamid umwandelt, erwünschtenfalls ein erhaltenes Keton ketalisiert oder mit einem niederen A1kylmagnesiumhalogenid umsetzt und, nach Hydrolyse, das erhaltene Carbinol dehydratisiert und/oder ein erhaltenes Ketal erwünschtenfalls in ein Keton überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der allgemeinen Formel EMI6.5 in der R" Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Alkoxy, Alkyhnercapto, Acyl oder Alkylsulfonyl bedeutet, oder einen Ester, ein Halogenid, ein Anhydrid oder das Nitril dieser Säure, mit Ammoniak oder einem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II oder einen Ester, ein Halogenid oder ein Anhydrid dieser Säure, insbesondere das 10-Chlorcarbonyl- dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien-5-on mit Dimethylamin umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel IV oder einen Ester, ein Halogenid oder ein Anhydrid dieser Säure mit Dimethylamin umsetzt.