Dr. Albrecht Hüni, Dr. Ernst Schweizer, Basel (Schweiz), und Dr. Dorothy Schröder, Austin (Tex., USA), sind als Erfinder genannt worden
Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von Pyrimidinverbindungen der Formel Py-NH-PhX-Ph'-NH-Py', worin Py und Py' gegebenenfal:s weiter substituierte Pyrimidyl-(2)-reste bedeuten, die in 4-Stellung eine Aminogruppe (Y) enthalten, die durch einen, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe tragenden, aliphatischen Rest mit mehr als 1 C-Atom zwischen den N-Atomen substituiert ist, Ph und Ph' gegebenenfalls substituierte Phenylenreste darstellen und X eine direkte Bindung, Sauerstoff oder einen niederen divalenten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt.
Die mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden aliphatischen Reste, die eine Aminogruppe tragen, sind vor allem niedere Alkylenreste, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Oxy-oder Aminogruppen substituiert sein Können.
Dises Reste weisen. zweckmässig höchstens 8 Kohlenstoffatome auf. Zu nennen sind vor allem Sithylen-, gerade oder verzweigte, an beliebigen, verschiedenen Kohlenstoffatomen mit den Aminogruppen verbundene Propylen-, Butylen-, Pentylen-, Hexylen- oder Heptylenreste, insbesondere Äthylen, Propylen-(1, 3), Propylen (2,3), Butylen-(2,4), Butylen-(1,4), Pentylen-(1, 5), Pentylen-(2,5), Hexylen-(1, 6) oder Hexylen-(2,6).
Die den genannten aliphatischen Rest substituierende Aminogruppe ist unsubstituiert oder substituiert.
Als Substituenten sind z. B. zu nennen: niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, in der Kohlenstoffkette unterbrochen und/oder durch freie Hydroxylgruppen substituiert und/oder ihrerseits mit dem genannten aliphatischen Rest verbunden sein können. Niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem gesättigte oder einfach ungesättigte, höchstens 8 Kohlenstoffatome aufweisende Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkyl-alkylreste.
Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind vor allem Oxa- oder Azaalkyl-, Oxaalkylen-, Azaalkylen oder Oxacycloalkyl-alkylreste. Zu nennen sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, Allyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, 3-Oxabutyl-, 3-Oxapentyl-, 3 -Oxaheptyl 2-Hydroxy äthyl-, 3-tHydroxypropyl-, Butylen- (1,4)-, Butylen (1,5)-, Hexylen-(1, 5)-, Hexylen-(1 6)-, Hexylen-(2,5)-, Heptylen- (1,7)-, Heptylen- (2,7)-, Heptylen- (2,6)-, 3-Oxapentylen-(1,5)-,3-Aza-pentylen-(1,5)-,
3-Nieder alkyl-3-aza-pentylen¯ 1,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-pentylen-(l, 5)-, 3-Hydroxy-niederalkyl-3-aza-pentylen-(1, 1,5)-, wie 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1 5)-, 3-Oxa- oder -Azahexylen-(1, 6)-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste oder Cyclopentyl-oder Cyclohexylmethyl- oder -äthylreste. Die Aminogruppe ist vorteilhaft eine sekundäre Aminogruppe, insbesondere eine Niederalkylaminogruppe, z. B. eine Methyl-, Äthyl-, und vor allem eine Propyl-, Butyl- oder Pentylaminogruppe, worin die Alkylreste vorzugsweise nicht primärer Natur sind, z. B. eine Isopropyl- oder sek.-Butylaminogruppe.
Ganz besonders günstig sind jedoch tertiäre Aminogruppen, insbesondere Di-niederalkylaminogruppen, wie Dimethyl-, Diäthyl-, N-Methyl-N-äthyl-, Dipropyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Di-sek.-butyl- oder Di-amylaminogruppen. Ist ein Substituent der Aminogruppe seinerseits mit dem aliphatischen Rest verbunden, so stellt der Substituent der Aminogruppe in 4-Stellung des Pyrimidylrestes z. B. eine N-Alkyl-pyrrolidyl-(2 oder 3)alkylgruppe, eine N-Alkyl-piperidyl-(2, 3 oder 4)gruppe, eine N-Aikyl-pyrrolidyl-(3 )-gruppe oder eine N-Alkyl-piperidyl-(2, 3 oder 4)-alkylgruppe dar.
Die beiden Phenylenreste Ph und Ph' sind vorzugsweise p-Phenylenreste; sie können aber auch oder o-Phenylenrelste und in dieser Beziehung voneinander verschieden sein.
Ein bivalenter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest X ist z. B. ein niederer Alkylen oder Alkylidenrest, z. B. Methylen, Äthylen, Propylen oder Äthyliden, oder ein niederer Alkenylenrest, z. B. Äthenylen.
Die neuen Verbindungen können in beliebiger Weise weitere Substituenten tragen. So können die Pyrimidylreste in 6-Stellung z. B. durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyalkyl oder Niederalkoxyniederalkoxy und/oder in 5-Stellung z. B. durch Nieder alkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sein.
Dabei können Niederalkylreste in 5- und 6-Stellung miteinander zu einem Alkylenrest, z. B. einem Butylen (1,4)-rest, verbunden sein.
Die Phenylenreste können ebenfalls substituiert sein, vorzugsweise durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trofluormethyl, Oxy- oder Aminosulfonyl, Nitro oder Amino.
Dabei sind niedere Alkylreste insbesondere solche mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, oder gerade oder verzweigte, in belibiger Stellung verbundene Butyl- oder Pentylreste. Niederalkoxyreste sind beispielsweise solche, die die oben genannten Alkylreste enthalten, insbesondere Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxyreste.
Die in den Niederalkoxyniederalkylresten enthaltenen Niederalkoxyreste sind beispielsweise die vorstehend genannten. Die das Sauerstoffatom mit dem Pyrimidinkern verbindenden Alkylenreste stehen vorzugsweise für Alkylenreste mit 1-5, insbesondere 1-3 Kohlenstoffatomen, wie Methylenreste, in beliebiger Stellung verbundene Sithyten-, Propylen-, Butylen- oder Pentylenreste. Niederalkoxyniederalkylreste sind insbesondere Reste der Formel RO-(CH2)n-, worin R einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und n eine ganze Zahl von 1-3 bedeutet.
Die in den Niederalkoxyniederalkoxyresten enthaltenen Alkoxygruppen sind beispielsweise die oben genannten. Der diese Alkoxygruppen mit dem am Pyrimidinkern befindlichen Sauerstoffatom verbindende Alkylenrest besitzt zwischen der Alkoxygruppe und dem genannten Sauerstoffatom mindestens zwei Kohlen stoffatome und erhält vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome und steht speziell für 1,2-Äthylen, ferner für 1,2-, 2,3- oder 1,3-Propylen, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stellung verbundenes, jedoch die benachbarten Sauerstoffatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome trennendes Butylen oder Pentylen.
Als Halogenatome kommen insbesondere Brom-, Chlor-oder Fluoratome in Frage.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie gegen Bakterien, wie Tuberkelbazillen, vor allem aber gegen Protozoen, speziell Plasmodien, z. B. in der Maus, und gegen Piroplasmen, wie Babesien, Babesiellen und Thleilerien. Dabei sind sie auch gegen solche Plasmodien wirksam, die gegenüber bekannten Antimalariamitteln resistent sind. Ferner wirken die neuen Verbindungen. entzündungshemmend. Die neuen Verbindungen können daher pharmakologisch am Tier oder als Medikamente, z. B. bei Malaria, Babesienie und andern Infektionen, sowie bei diversen Entzündungszu ständen, Verwendung finden. Sie können auch als Tierfuttermittel bzw. als Zusatz zu Tierfutter verwendet werden. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, als Heilmittel wertvoller Verbindungen.
Besonders wertvoll, vor allem in bezug auf ihre Wirksamlceit gegenüber Plasmodien und Babesien, sowie als entzündungshemmende Stoffe, sind die Verbindungen der Formel
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worin Ph, X und Ph' die eingangs gegebene Bedeutung haben, Alk und Alk' Alkylenreste mit 2-6 Kohlenstoffatomen, vor allem Äthylen, Propylen-(1,3), Propylen (2,3), Butylenr (1, 4), Butylen(2,4), Pentylen-(1,5) oder Pentylen-(2,5), bedeuten, R1, R1', R2 und R2' niedere Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek. Butyl, und R1 und R1' auch Wasserstoff darstellen, oder worin R1 und R2 und/oder R1' und R2' zusammen einen niederen alkylen-, Oxaalkylen- oder Azaalkylenrest, wie Butyen-(1,4), Pentylen-(1, 5), 3-Oxapentylen (1,5) oder 3-Aza-pentylen-(1,5) oder 3-Methyl- oder 3-Hydroxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5), bedeuten, und worin R3 und R3' sowie R4 und R4' Wasserstoff oder niedere Alkyl- oder alkoxyalkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Methoxyäthyl, Athoxyäthyl, Athoxy- methyl oder Methoxymethyl, sind.
In erster Linie sind dabei zu nennen die Verbindungen der Formel
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worin Alk, Alk', R1-R4 und R1,-R4, die oben angeführte Bedeutung haben und R5 und R5' Wasserstoff, Niederalkyl, vor allem Methyl, Niederalkoxy, vor allem Methoxy oder Athoxy, oder Halogen, vor allem Chlor oder Brom, bedeuten, und speziell die Verbindungen der Formel
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worin Alk und Alk' die zuletzt angeführte Bedeutung haben, R1,,' R2", R1,,, und R2''' niederlakyl, vor allem Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder sek. Butyl, und R1,, und R1,,, auch Wasserstoff bedeuten, R5 und R1, Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Brom darstellen und R1,,
und R3''' Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl bedeuten.
Besonders wertvoll ist das 4,4'-Bis-[4-(ss-diäthyl- amino - äthlyamin) -t 6 - methyl - pyn.midyi-(2)-aminojrdi- phenyl der Formel
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sowie des 4,4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamino)-6methy-pyrimidy]-(2)-amino]-3,3'-dimethoxy-diphenyl,
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen, der Formel Pyi-NH-Ph-X-Ph'-NH-Pyi', worin Ph, Ph' und X die eingangs gegebene Bedeutung haben und Py1 und Py1' gegebenen falls weiter substituierte Pyrimidyl-(2)-reste darstellen,
von denen einer in 4-Stellung einen direkt gegen die oben definierte Aminogruppe Y austauschbaren Rest Z enthält und der andere in Stellung die oben definierte Aminogruppe Y oder auch einen Rest Z enthält, den oder die Reste Z gleichzeitig oder nacheinander direkt gegen die Aminogruppe Y austauscht.
Z ist besonders ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine freie oder besonders verätherte, z. B. niederalkylierte oder aralkylierte, z. B. benzylierte Mercaptogruppe. Der Rest Z wird dann in üblicher Weise, zweckmässig durch Umsetzung mit dem Amin H-Y, gegen die Aminogruppe Y ausgetauscht.
Je nach der Natur der Reste Z, die gleich oder verschieden sein können, kann man die Reste Z gleichzeitig oder nacheinander gegen die Aminogruppe austauschen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsund/oder Kondensationsmitteln und/ader Katalysatoren, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze. Aus den Basen können therapeutisch verwendbare Salze mit Säuren gebildet werden, z. B. von therapeutisch verwendbaren Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatischer, alicyclischer, aromatischer oder heterocyclischer Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxy malein-, Dioxymalein- oder Brenztraubensäure;
Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl-, Embon- oder p-Aminosalicylsäure ; Methansulfon-, Sithansulfon-, OXyäthansulfon-, Athy- lensulfonsäure; Tolzoltsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Erhaltene Salze lassen sich in die freien Verbindungen umwandeln.
Die Salze lassen sich auch zur Reinigung der freien Verbindungen verwenden. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsrpechenden Salze zu verstehen.
Ein Ausgangsstoff kann auch unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Salzes verwendet werden. Zweckmässig verwendet man solche Ausgangsstoffe und verfährt so, dass die eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffe entstehen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. So kann man eine Verbindung der Formel H2N-Ph-X-Ph'-Q", worin Ph, Ph' und X die oben gegebene Bedeutung haben und Q" eine freie Aminogruppe oder eine Nitrooder Acetylaminogruppe ist, mit einem 4-Oxy-2-Z'pyrimidin umsetzen, worin Z' einen gegen eine Aminogruppe austauschbaren Rest, wie vor allem ein Halogen atom oder eine freie oder verätherte Mercaptogruppe darstellt, hierauf die Oxygruppe durch Halogenierung, z. B. mit Phosphoroxyhalogeniden, gegen ein Halogenatom austauschen oder durch Schwefelung, z.
B. mit Phosphorpentasulfid, gegen die Mercaptogruppe austauschen und diese gegebenenfalls in üblicher Weise veräthern und, falls Q" keine freie Aminogruppe war, den Substituenten in 4 Stellung gegen die Aminogruppe Y austauschen, die Nitro-oder Acylaminogruppe in die freie Aminogruppe umwandeln und diese, wenn erwünscht, der gleichen Reaktionsfolge, wie die erste Aminogruppe, unterwerfen.
Die erhaltenen Endstoffe und ihre Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermate- rial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
8,7 g 4, 4'-Bis, (6¯methoxymethyl-4-chlor-pyrimidyl- 2-amino)-3,3'-dimethoxy-diphenyl werden mit 10 ml ss-Diäthylaminoäthylamin 3 Stunden zum Sieden erhitzt.
Dann wird heiss auf 75 ml Wasser ausgegossen, wobei das Produkt bald durchkristallisiert. Die Base wird abgenutscht, in 200 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt, nach Filtration über Sikkon getrocknet und in die filtrierte 50 warme Lösung trockene Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Beim Abkühlen kristallisiert das Tetrahydrochlorid des 4, 4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamino)-6-methoxy- methyl-pyrimidyl-2-amino]-3,3'-dimethoxy diphenyls der Formel
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aus; F. 255-257 nach Umkristallisation aus Äthanol.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden:
129 g #-Methoxy-acetessigaäureäthylester und 125 g Methylisothioharnstoffsulfat werde in eine Lösung von 56 g Kaliumhydroxyd in 750 ml Wasser gegeben und 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das gebildete 2-Methylthio-6-methoxymethyl-4-oxypyrimidin wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert ; F. 190-1910.
37,2 g dieser Verbindung werden mit 24,4 g 4,4' Diamino-3,3'-dimethoxy-diphenyl gut zusammen pulverisiert und im Ölbad 4 Stunden auf 1900 erhitzt. Die erkaltete Masse wird pulverisiert und zweimal mit 150 ml Äthanol ausgekocht und heiss abgenutscht.
Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser schmilzt das
4,4'-Bis-(6-methoxymethyl-4-oxy-pyrimidyl-2 amino)-3,3'-dimethoxy-diphenyl bei 31 3 150 (unter Zersetzung).
Davon werden 44 g mit 250 ml Phosphoroxychlorid unter Zusatz von einigen Tropfen Triäthylamin 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Phosphoroxychlorid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegeben. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit viel Wasser, dann mit verdünntem Ammoniak, wieder mit Wasser und mit äthanol gewaschen. Das
4,4'-Bis-(6-Methoxymethyl-4-chlor-pyrimidyl-2 amino)-3,3'-dimethoxy-diphenyl zersetzt sich bei 208-209 nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser.
Beispiel 2
8,7 g 4,4'-Bis-(6-methoxymethyl-4-chlor-pyrimidyl2-amino)-3,3'-dimethoxy-diphenyl und 12 ml 2-Amino5-diäthylamino-pentan werden zusammen im Ölbad bei 180 erhitat. Das heisse Öl wird in 100 ml Eiswasser eingegossen, wobei Kristallisation einsetzt, nack einigen Stunden wird die Base abgenutscht und in 200 ml Äthanol gelöst. In diese Lösung wird nach Behandlung mit Aktivkohle und Trocknen über Sikkon trockene Salzsäure bis zur Sättigung eingeleitet. Das
4,4'-Bix[4-(5-diäthylamino-pentyl-2-amino)
6-methoxymethyl-pyrimidyl-2-amino-]
3,3'-dimethoxy-diphenyl-tetrahydrochlorid der Formel
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fällt beim Abkühlen aus und kann aus Äthanol umkristallisiert werden; F. 176-178 (unter Zersetzung).
Beispiel 3
23,7 g 4, -Bis-(6-methyl-4-chlor-pyrimidyl-2- amino)-3,3'-dichlordiphenyi werden mit 47,5 mi ss-Di äthylamino-äthylamin während 2 Stunden unter Rück flusskühlung in einem Ölbad von 1300 erhitzt. Dann wird auf 1 Liter Wasser ausgegossen, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in 650 ml 2n Salzsäure 1 Stunde mit Tierkohle erwärmt. Die Lösung wird filtriert, im Vakuum zur Trockene gedampft.
Nach Entfernen des anhängenden Wassers durch mehrmaliges Abdampfen mit Äthanol, dann mit einer Mi schung von Benzol/Petroläther und Trocknen wird der Rückstand aus Äthanol, dann mehrmals aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene mit 1 Mol Methanol kristallisierende 4, 4'-Bis-[4-(/3-diäthylamino-äthylamino)-6-methyl- pyrimidyl-2-amino]-3 3'-dichlor-diphenyl- tetrahydrochlorid der Formel
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schmilzt bei 310-313 (Zers.).
Aus ihm kann durch Lösen in Wasser und Versetzen der über Tierkohle filtrierten Lösung mit wässrigem Ammoniak die freie Base erhal'ten werden, die aus Aceton umkristallisiert wird. F. 133-1340
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
38,7 g 2-Methylthio-6-methyl-4-hydroxy-pyrimidin werden mit 15,6 g 4,5'-Diamino-3,3'-dichlor-diphenyl gut zusammen pulverisiert und im Ölbad 3 Stunden auf 200-210 erhitzt. Die erkaltete Masse wird pulverisiert und dreimal mit Äthanol ausgekocht and heiss abgenutscht, dann mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so das
4,4'-Bis-(6-methyl-4-hydroxy-pyrimidyl-2-amino)
3,3'-dichlor-diphenyl, F. > 330 .
20 g dieses Produktes werden mit 140 ml Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird auf Eis gegossen und nach einigen Minuten mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so gewonnene
4,4'-Bis-(6-methyl-4-chlor-pyrimidyl-2-amino)
3,3'-dichlor-diphenyl kann aus Methylarbitol umkristallisiert werden; F. 1 > 3200.
Beispiel 4
15,9 g 4,4'-Bis-(6- riethyl-4- chlor-pyrimidyl-Z amino)-3,3'-dimethoxy-diphenyl werden mit 40 ml P-Diäthylamino-äthylamin 4 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die dickflüssige Masse wird in feinem Strahl unter gutem Rühren in etwa 750 ml Wasser gegossen. Nach einstündigem Stehen wird genutscht und der Nutscheninhalt aus Aceton unter Zusatz von Wasser kristallisiert.
Das so erhaltene 4, 4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamino)-6-methyl- pyrimidyl-2-amino]-3, 3'-dimethoxy-diphenyl der Formel
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schmilzt nach nochmaligem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Wasser bei 95-970. Das in üblicher Weise hergestellte Tetrahydrochlorid schmilzt bei 281-2830.
Das Ausgangsmaterial wird folgt erhalten:
15,6 g 4,4'-Diamino-3,3'-dimethoxy-diphenyl und 20 g 2-Methylthio-6-methyl-4-hydroxy-pyrimidin werden innig gemischt und im Ölbad langsam auf 2100 erhitzt. Man hält die Temperatur während einer Stunde bei 2100 und kocht die erkaltete und fein pulverisiert Masse dreimal mit Äthanol aus. Der Rückstand wird in 2n Natronlauge gelöst. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat mit Essigsäure sauer gestellt, der Nieder schlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene
4,4'-Bis-(6-methyl-4-hydroxy-pyrimidyl-2-amino)
3,3'-dimethoxy-diphenyl schmilzt bis 3100 nicht. 14,7 g dieses Produktes werden mit 100 mi Phosphoroxychlorid 4 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die Mischung wird auf Eis gegossen, mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt, der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und vorsichtig getrocknet. Das so erhaltene
4,4'-Bis-(6-methyl-4-chlor-pyrimidl-2-amino)
3,3'-dimethoxy-diphenyl schmilzt in roher Form bei 2270. Es wird in dieser Form verarbeitet.
Beispiel 5
13 g 4,4'-Bis-(6-methyl-4-chlor-pyrimidyl-2-amino)3,3'-dimethyl-diphenyl werden mit 35 ml ss-Diätylamino-äthylamin 4 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird auf Wasser ausgegossen und das auskristallisierte Amin abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Durch Versetzen mit über schüssiger in wässriger Salzsäure und Abdampfen im Vakuum erhält man das Tetrahydrochlorid des 4, 4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamino)-6-methyl- pyrimidyl-2-amino]-3,3'-dimethyl-diphenyl der Formel
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das nach dem Kristallisieren aus Butanol-Äthanol (1 : 1) bei 245-2480 (Zers.) schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
20 g 2-Methylthio-6-methyl-4-oxy-pyrimidin werden mit 13,6 g 4,4'-Diamino-3,3'-dimethyl-diphenyl innig gemischt und im Ölbad auf 2000 erhitzt. Wenn die Schmelze erstarrt ist, wird sie kalt gut pulverisiert und nochmals auf 2100 erhitzt und nach dem Abkühlen dreimal mit Äthanol ausgekocht. Der Rückstand wird in 2n Natronlauge gelöst, die Lösung über Aktivkohle filtriert und dann mit 50% iger Essigsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wird genutscht und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene
4,4'-Bis-(6-methyl-4-oxy-pyrimidyl-2-amino) 3, 3'-dimethyl-diphenyl schmilzt nicht bis 3500.
Dieses Produkt wird mit 88 mi Phosphoroxychlorid 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, worauf die Mischung auf Eis gegossen und nach 30 Minuten mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt wird. Der Niederschlag wird genutscht und mit Wasser gewaschen und vorsichtig getrocknet.
Das so erhaltene rohe
4,4'-Bis-(6-methyl-4-chlor-pyrimidyl-2-amino) 3, 3'-dime thyl-diphenyl zersetzt sich bei 310 . Es wird in dieser Form verarbeitet.
Beispiel 6
32 g 4,4'-Bis-(6-methyl-4-chlor-pyrimidyl-2-amino)diphenyl werden mit 85 ml ss-Diäthylamino-äthylamin 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf fügt man Wasser hinzu, zerreibt, filtriert und wäscht dals feste Produkt gut mit Wasser. Es wird in etwa 250 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf Kristallisation eintritt. Das so erhaltene Tetrahydrochlorid des 4, 4'-13is-[4-(ss-diäthylamino-äthylamino)-6-methyl- pyrimidins der Formel
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schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 80% igem Äthanol unter Zusatz von Essigester bei 317-3180 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
30 g 2-Methylthio-6-methyl-4-oxy-pyrimidin werden mit 17,4 g 4,4'-Diamino-diphenyl innig gemischt und im Ölbad langsam auf 1700 erhitzt, wobei die anW fänglich geschmolzene Masse langsam erstarrt. Nach 30 Minuten, bei dieser Temperatur wird pulverisiert und dreimal mit Äthanol ausgekocht. Der Rückstand wird in 2n Natronlauge gelöst, die Lösung über Tierkohle filtriert und hierauf mit Eis essig angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und vorsichtig getrocknet. Man erhält so das
4,4'-Bis-(6-methyl-4-oxy-pyrimidyl-2-amino) diphenyl (F. 3000). 38 g dieses Produktes werden mit 350 ml Phosphoroxychlorid 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird auf Eiswasser ausgegossen und nach 30 Minuten mit konzentriertem wässrigem Ammoniak schwach alkalisch gestellt. Nun wird der Niederschlag abgenutscht, mit verdünntem wässrigem Ammoniak und Wasser gewaschen und vorsichtig getrocknet. Man erhält so das rohe 4,4'-Bis-(6-methyi4chlor-pyrimidyl-2-amino) diphenyl, das in dieser Form verarbeitet wird.
Beispiel 7
Eine Mischung von 46 g 4, 4'-Bis-(4-chlor-6-methyl- pyrimidyl > 2-amino)-diphenyl und 44,85 g y-Dimethyl amino-propylamin werden 21/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei eine homogene Mischung entsteht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur giesst man die Mischung in 1000 ml kaltes Wasser, wobei man gut rührt, und lässt über Nacht stehen. Das erhaltene 4, 4'-Bis-[4-(ytdimethylamino-propylamino)-6- methyl-pyrimidyl-2-amino]-diphenyl der Formel
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wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es schmilzt bei 85-1000.
Eine warme Lösung von 36,8 g dieses Produktes in Athanol wird abfiltriert, gekühlt und dann mit 70 ml 47%iger Jodwasserstoffsäure versetzt. Man kühlt über Nacht, filtriert das ausgefallene Tetra-hydrojodid ab und kristallisiert es mehrere Male aus Methanol um, F. 283-285 .
Eine heisse Lösung von 36,8 g 4,4'-Bis-[4-(#-di- methylamino-propylamino)-6-methyl-pyrimidyl-2 amlino]-diphenyl in Äthanol wird filtriert und mit 35 ml einer 8,42n äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff versetzt. Nach Kühlen über Nacht filtriert man das ausgefallene Tetra-hydrochlorid ab und kristallisiert es aus Methanol um. Es schmilzt bei 282-284 und enthält 2 Mol Kristallmethanol.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 50 g 4-Oxy-6-methyl-2-methylthio-pyri- midin und 29 g 4,4'-Diaminodiphenyl wird bei 200 bis 2100 zusammen geschmolzen und dann noch 30 Minuten lang auf diese Temperatur erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab, kocht das Reaktionsprodukt mit 3 Portionen Äthanol aus, zerkleinert unter Äthanol, giesst das Äthanol ab und löst den Rückstand in einem Überschuss 2n Natronlauge. Die Lösung wird mit Tierkohle gereinigt, heiss filtriert und mit 300 ml Eisessig behandelt. Das erhaltene 4,4'-Bis-(4-oxy-6-methyl-pyri- midyl-2-amino)-diphenyl wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, Es schmilzt bei 3000 nicht.
Eine Mischung von 54,6 g dieses Produktes und 550 ml Phosphoroxychlorid wird 91/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt; dann lässt man auf Raumtemperatur abkühlen, giesst auf zerkleinertes Eis und stellt mit konzentriertem Ammoniak auf pH 8. Man lässt über Nacht stehen und filtriert das entstandene
4,4'-Bis-(4-chlor-6-methyl-pyrimidyl-2-amino) diphenyl ab und wäs wird abfiltriert und getrocknet. 85,8 g davon werden in 800 mi Äthanol gelöst, mit Tierkohle gekocht, heiss filtriert und gekühlt. Zur Lösung fügt man 71 ml einer 7,41n äthanolischen Lösung von Chlorwassenstoff bei.
Das erhaltene Tetrahydrochlorid wird abfiltriert und mehrere Male unter Verwendung von Tierkohle und einer kleinen Menge äthanolischem Chlorwasserstoff um- kristallisiert. Es enthält 2 Mol Kristalläthanol und schmilzt bei 300-301 .
Beispiel 10
Eine Mischung von 57,2 g 4,4'-Bis-(4-chlop-6- methyl-pyrimidyl-2-amino-)diphenyl und 150 g y-Di butylamino-proplyamin wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht und dann auf 690 ml Wasser ausgegossen.
Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die wässrige Phase von der braunen, öligen Phase abgetrennt.
Letztere wird mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft und in 150 ml heissem äthanol gelöst. Die organische Lösung wird mit Tierkohle behandelt, heiss filtriert und dann abkühlen gelassen.
Hierauf fügt man 65 ml 7,14n äthanoliche Chlorwasser stofflösung hinzu, lässt abkühlen und filtriert den Niederschlag ab. Das erhaltene 4,4'-Bis-[4-(#-dibutylamino-propylamino)-6- methyl-pyrimidyl-2-amino]-diphenyl tetrahydrochlorid der Formel
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wird aus Äthanol unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert und schmilzt bei 278 .
Beispiel 11
Eine Mischung von 82 g 4,4'-Bis-(chlor-6-methyl- pyrimidyl-2-amino) =diphenyl und 238 g #-Diäthyl- amino-α-methyl-n-butylamin wird 141/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann langsam auf 1000 ml Wasser gegossen, wobei gut gerührt wird. Die wässrige Phase wird von dem gummösen Niederschlag abgegossen und letzterer in 250 ml heisser 2n Salzsäure aufgenommen.
Die Lösung wird über Tierkohle gereinigt, filtriert und nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter Rühren langsam mit einer Lösung von 100ml konzentriertem, wässrigem Ammoniak in 150ml Wasser versetzt, wobei das 4,4'-Bis-[4-(#-diäthylamino-α-methyl-n-butylamino)
6-methyl-pyrimidyl-2-amino]-diphenyl der Formel
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ausfällt. Es wird filtriert (113 g) und in 700 ml heissem Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen fügt man 90 mi 7,14n äthanolische Salzsäure hinzu. Nach Kühlen und Verdünnen mit Äther fällt das Tetrahydrochlorid aus.
Es wird aus Äthanol unter Verwendung von Tierkohle und etwas äthanolischer Salzsäure umkristallisiert und schmilzt bei 256-264 .
Beispiel 12
Eine Mischung von 13,4 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6-me- thyl-pyrimidyl-2-amino)-3,3'-dimethoxy-diphenyl und 38 ml y-Dimethylamino-propylamin wird 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Überschuss an Amin wird durch Destillation entfernt und der Rückstand unter starkem Rühren in 500 ml Wasser gegossen. Das ausgefallene 4,4'-Bis-[4-(#-dimethylarmino-propylamino)-6- methyl-pyrimidyl-2-amino]-3,3'-dimethoxy diphenyl der Formel
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wird abfiltriert, F. 83-85 . 16,5 g davon werden in einer möglichst kleinen Menge Methyl-äthyl-keton gelöst und nach Filtration mit 25 ml 7,7n äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei nach Kühlen das. Tetrahydro- chlorid ausfällt.
Es wird mit Äther gewaschen und in einer 1 : 1 Mischung Äthanol/Methanol gelöst. Die Lösung wird eingeengt, mit 15 ml 5,5n äthanolischer Salzsäure versetzt und mit Äther verdünnt, wobei nach Abkühlen das reine Tetrahydrochlorid vom 232-236 (Zersetzung) ausfällt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 31,23 g 4-Oxy-2-methyl, thio-6-methyl- pyrimidin und 24,4 g 3,3'-Dimethoxy-4,4'-diamino-di- phenyl wird 8 Stunden auf 190-220 erhitzt. Die Masse wird pulverisiert und eine weitere Stunde auf die genannte Temperatur erhitzt und gekühlt. Das Produkt wird dreimal mit je 100 ml Äthanol ausgekocht, dann in überschüssiger 2n Natronlauge gelöst und heiss fil triert. Das Filtrat wird gekühlt und mit Eisessig auf pH 5,6 gestellt. Nach Stehen über Nacht filtriert man das
4,4'-Bis-(4-oxy-6-methyl-pyrimidyl-2-amino) 3, 3'-dimethoxy-liphenyl ab, wäscht es mit Wasser und Äthanol und trocknet es im Vakuum.
Eine Mischung von 14,38 g dieses Produktes und 100 ml Phosphoroxychlorid wird 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf 800 ml zerstampftes Eis ausgegossen. Nach Stehen über Nacht stellt man durch Zugabe von wässrigem Ammoniak auf pH 8, filtriert das ausgefallene
4,4'-Bis-(4-chlor-6-methyl-pyrimidyl-2-amino)
3, 3'-dimethoxy-diphenyl ab, wäscht es mit verdünntem, wässrigem Ammoniak und Äthanol und trocknet es, F. 2860 (Zersetzung).
Beispiel 13
Eine Mischung von 49,9 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6-n- propyl-pyrimidyl-2-amino)-diphenyl und 223,6 g y-(Di butyiamino)-propylamin wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Der Überschuss des Amins wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand unter Rühren in 1500 ml kaltes Wasser gegossen. Man kühlt über Nacht, extrahiert das dickflüssige, ölige Material mit Athyl-methyl-keton, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, filtriert sie und behandelt sie mit 5,5 ml einer 5,5n äthanolischen Salzsäure. Hierauf verdünnt man mit 200 ml Äther, kühlt, filtriert von wenig ausgefallenem Material ab, konzentriert das Filtrat auf 500 ml Volumen und behandelt nochmals mit 10 ml Sn äthanolischer Salzsäure.
Dabei fällt das 4,4'-Bis-[4-(#-dibutylamino-propylamino)-6-n- propyl-pyrimidyl-2-amino] -diphenyl-tetra hydrochlorid der Formel
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aus. Es wird aus Athanol unter Zusatz von etwas äthanolischer Salzsäure und Einengen umkristallisiert, F. 263-2660 (Zersetzung).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einem Mol frisch hergestelltem Natrium-äthanolat in 1000 ml Äthanol gibt man 170,2 g 4-Oxy-2-mercapto6-n-propyl-pyrimidin, erhitzt die Mischung während 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden und gibt dann 142 g Methyljodid hinzu. Nun wird weitere 14 Stunden am Rückfluss gekocht, dann gekühlt und das 4-Oxy-2-me thylthio-6-nvpropyl-pyrimidin abfiltriert und getrocknet, F. 145-146 .
Eine Mischung von 44,4 g dieses Produktes und 23,5 g 4,4'-Diamino-diphenyl wird auf 2000 erhitzt, bis ein homogenes Reaktionsprodukt gebildet ist, was ungefähr 6 Stunden beansprucht. Die abgekühlte Reaktionsmasse wird zerkleinert und mit 4 Portionen von je 100 ml Äthanol gewaschen. Der Rückstand wird in einem Überschuss von 2n Natronlauge gelöst, die Lösung filtriert und durch Zugabe von Essigsäure auf pH 5 gestellt. Das ausgefallene
4,4'-Bis-(4-hydroxy-6-n-propyl-pyrimidyl-2-amino) diphenyl wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Eine Mischung von 49,5 g dieses Produktes und 400 ml Phosphoroxychlorid wird 5 Stunden lang am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf 1500 ml zerkleinertes Eis gegossen. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und stehengelassen. Das gewünschte
4,4'-Bis-(4-chlor-6-n-propyl-pyrimidyl-2-amino) diphenyl wird abfiltriert, mit wässrigem Ammoniak und mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Beispiel 14
Eine Mischung von 14,3 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6-me- thyl-pyrimidyl-2-amino)-3 3'-dichlor-diphenyl und 43 g y-Dimethylamino-propylamin wird 6 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann unter Rühren auf 1 Liter Wasser gegossen. Das 4,4'-Bis-[4-(#-dimethylamino-propylamino)-6 methyi-pyrimidyl-2-amino]-3 3'-dichlor- diphenyl der Formel
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kristallisiert aus.
Es wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet Man löst 12,7 g davon in 400 ml Äthyl- methyl-keton, filtriert die Lösung und behandelt sie mit 35 ml einer 5, 5n äthanolischen Salzsäure und kühlt, worauf das Tetrahydrochlorid ausfällt, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol unter Zugabe einer kleinen Menge äthanolischer Salzsäure bei 228-244 schmilzt.
Beispiel 15
Eine Mischung von 31 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6-methyl- pyrimidyl-2-amino)-3,3'-dimethoxy-diphenyl und 60 g #-Diäthylamino-α-methyl-butylamin wird 6 Stunden bei 160-170 unter Rückflusskühlung erhitzt. Das überschüssige Amin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf 1 Liter kaltes Wasser gegossen.. Man lässt unter gelegentlichem Umrühren mehrere Tage stehen und filtriert dann das erhaltene 4, 4'-Bis-[4-(d-diäthylamino-a-methyl-butylamino)-
6-methyl-pyrimidyl-2-amino]-3,3'-dimethoxy diphenyl der Formel
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ab. Es schmilzt bei 80-85 . 99,5 g der Base löst man in Äthanol, filtriert und fügt 20 ml einer 7,7n äthanolischen Salzsäurelösung hinzu.
Die Lösung wird eingedampft und durch Behandlung mit wässrigem Ammoniak die freie Base gewonnen; diese wird im Vakuum getrocknet, in Athyl-methyl-keton gelöst und mit äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das gummöse Tetrahydrochlorid gefällt wird. Letzteres wird nochmals in die freie Base und diese, wiederum in ithyl-methyl- keton, in das Tetrahydrochlorid verwandelt; dieses schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol und Trocknen bei 165-167 .
Beispiel 16
Eine Mischung von 34 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6-npropyl-pyrimidyl-2-amino)-diphenyläther und 132 g y-Dibutylamino-propylamin wird 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann unter Rühren in kaltes Wasser gegossen. Das Ö1 wird mit Benzol extrahiert und die organische Phase nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat mit 50 ml 5,8n äthanolischer Salzsäure behandelt. Dabei fällt das Hydrochlorid als Öl aus. Es wird abgetrennt und mit wässrigem Ammo mak wieder in die freie Base verwandelt. Nach 3tägigem Stehen wird der gewünschte 4,4'-Bis-[4-(#-dibutylamino-propylamino)-6-n- propyl-pyrimidyl-2-amino]-diphenyläther der Formel
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abfiltriert, luftgetrocknet und in 1200 ml Äthanol und 400 ml Methanol gelöst.
Nach Zugabe von 75 ml 5, 8n äthanolischer Salzsäure wird mit 1500 ml Äther verdünnt. Nach 4tägigem Kühlen kristallisiert das Tetrahydrochlorid, das abfiltriert, getrocknet und aus. Butanol umkristallisiert wird. Es schmilzt bei 190-195 .
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 27,9 g 4-Oxy-2-methylthio-6-n-propyl- pyrimidin und 14,2 g 4,4'-Diamino-diphenyläther wird 5¸ Stunden auf 150-180 erhitzt und dann nach dem Abkühlen mit 3 Portionen von je 100 ml Äthanol gut ausgewaschen. Der unlösliche
4,4'-Bis-(4-oxy-6-n-propyl-pyrimidyl-2-amino) diphenyl äther wird in einem Überschuss 2n Natronlauge aufgenommen, die Lösung heiss filtriert und mit Essigsäure sauer gestellt. Der so gereinigte Diphenyläther wird filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
Eine Mischung von 25,7 g 4,4'-Bis-(4-oxy-6-n- propyl-pyrimidyl-2-amino)-diphenyläther und 150 ml Phosphoroxychlorid wird 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Eis gegossen. Die Mischung wird mit Ammoniak auf pH 8 gebracht, worauf man den entstandenen 4, 4'-Bis- (4-chlor-6-n-propyl-pyrimidyl-2-amino)- diphenyläther abfiltriert, mit verdünntem wässrigem Ammoniak und Wasser wäscht und trocknet, F. 90-91 .
Beispiel 17
Eine Mischung von 27,2 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6-n- propyl-pyrimidyl-2-amino)-diphenylmethan und 75,5 g y-Dibutylamino-propylamin wird 40 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Amin wird durch Destillation entfernt und der Rückstand unter heftigem Rühren auf Wasser gegossen. Man giesst das Wasser von dem erhaltenen, viskosen Material ab und trituriert es mit Sithyl-methyl-keton. Die erhaltene organische Lösung wird eingedampft und das orangefarbene Öl in Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit 120 ml 5,5n äthanolischer Salzsäure behandelt. Hierauf fügt man Äther hinzu, worauf das 4,4'-Bis-[4-(#-dibutylamino-propylamino)-6-n- propyl-pyrimdyl-2-amino]-diphenylmethan tetrahydrochlorid der Formel
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auskristallisiert.
Nach dem Umkristallisieren aus 400 ml Methanol, enthaltend 10 ml 5,5n äthanolische Salz säure, schmilzt es bei 225-2300.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 27,9 g 4-Oxy-2-methylthio-6-n-propyl pyrimidin und 15,1 g 4,4'-Diamino-diphenylmethan wird 201/2 Stunden auf 190-200 erhitzt, worauf man die erhaltene zerkleinerte Masse dreimal mit je 100 ml Äthanol auskocht. Der Rückstand wird in überschüssiger 2n Natronlauge gelöst und das gewünschte 4,4'-Bis-(4-oxy- 6-nropyi-pyrimidyl-2-amino) diphenylinethan mit Essigsäure ausgefällt. Es wird abfiltriert und mit Wasser und Äthanol gewaschen, F. 283-186 (Zersetzung).
Eine Mischung von 28,1 g trockenem 4,4'-Bis-(4- oxy-6-n-propyl-pyrimidyl-2-amino)-diphenylmethan und 150 ml Phosphoroxychlorid wird 25 Stunden unter Rückfluss gekocht und dann auf zerkleinertes Eis ausgegossen. Durch Zugabe von wässrigem Ammoniak stellt man auf pH 8, filtriert das erhaltene
4,4'-Bis-(4-chlor-6-n-propyl-pyrimidyl-2-amino) diphenylmethan ab, wäscht es mit verdünntem Ammoniak, Wasser und Äthanol, F. 200-210é (Zersetzung).
Beispiel 18 Eine Mischung von 14,6 g 3,3'-Dichlor-4,4'-bis-(4- chlor-6-methyl-pyrimidyl-2-amino)diphenyl und 22,4 g y-Dibutylamino-propylamin wird 24 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Amin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit wässrigem Ammoniak behandelt, worauf das 4,4'-Bis-[4-(#-dibutylarmino-propylamino)-6- methyl-pyrimidyl-2-amino]-3,3'-dichlor diphenyl der Formel
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ausfällt. Es wird abfiltriert, unter vermindertem Druck getrocknet und in Äthylmethyl-keton gelöst; durch Zugabe äthanolischer Salzsäure erhält man das Tetrahydrochlorid vom F. 176-178 (Zersetzung).
Beispiel 19
Eine Mischung von 12,5 g 4,4'-Bis-(4-chlor-pyri- midyl-2-amino)-diphensi und 34,69 g y-Dibutylaminopropylamin wird 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und im Vakuum von überschüssigem Amin befreit. Der Rückstand wird in Äthyl-methyl-keton aufgenommen, von unlöslichem Material durch Filtrieren befreit und durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure zur Kristallisation gebracht.
Man erhält so das 4,4'-Bis-[4-(#-dibutylamino-propylamino) pyrimidyl-2-amino]-diphenyl-tetrahydrochlorid der Formel
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das aus Äthanol umkristallisiert bei 260-262 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 1 Mol Natrium-äthanolat in 1000 mol äthanol gibt man 128,1 g 4-Oyx-2-mercapto-pyrimidin. Die Mischung wird unter Rühren 8 Stunden am Rückfluss zum Kochen erhitzt und dann mit 142 g Methyljodid be handelt. Man erhitzt während eines Tages unter Rückfluss zum Sieden, lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, erhitzt wiederum, filtriert das unlösliche Material ab, kühlt das Filtrat und filtriert das ausgefallene 4-Oxy-2-methylthio-pyrimidin ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt es bei 192-1940.
Dieses Produkt wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 4,41-Diaminophenyl umgesetzt, wobei man das
4,4'-Bis-(4-oxypyrimidyl-2-amino)-diphenyl
Beispiel 20
23 g des in Beispiel 6 beschriebenen 4,4'-Bis-(6- methyl-4-chlor-pyrimidyl-2-amino)-diphenyls werden mit 30 ml ss-Methylamino-äthylamin 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird noch heiss in Eiswasser eingerührt, das feste Produkt zerrieben, filtriert erhält, welches durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid, analog zu der im Beispiel 1 beschriebenen Umsetzung, zum
4,4'-Bis-(4-chorpyrimidyl-2-amino)-diphenyl umgewandelt wird. und gut mit Wasser gewaschen.
Es wird in etwa 300 ml Äthanol gelöst und in die Lösung Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das
4,4'-Bis-[4-(ss-methylamino-äthylamino)-6-methyl pyrimidy1-2-amino]-adiphenyl-tetrahydrochlorid der Formel
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ausfällt. Nach Umkristallisieren aus 70% igem Äthanol schmilzt es bei 23 82400 unter Zersetzung.
Beispiel 21
Eine Mischung von 23 g des in Beispiel 6 beschriebenen 4,4'-Bis-(6-methyl-4-chlor-pyimidyl-2-amino)diphenyls und 30 ml ss-Dimethylamino-äthylamin werden 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die noch warme Mischung wird in Eiswasser eingerährt, wobei das
4,4'-Bis-[4-(ss-dimethylamino-äthylamino)
6-methyl-pyrimidyl-2-amino]-diphenyl der Formel
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ausfällt. Es wird verrieben, filtriert, gut mit Wasser gewaschen, in Äthanol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff als Tetrahydrocblorid gefällt, das nach Umkristallisieren aus 80%igem Äthanol bei 3010 unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 22
10 g 4,4'-Bis-(6-methoxymethyl-4-chlor-pyrimidyl 2-amino)-diphenyl werden mit 12 ml ss-Diäthylamino- äthylamin 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Mischung wird heiss auf Eiswasser ausgegossen, wobei das
4,4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamin)-6-methoxy methyl-pyrimidyl-2-amino]-diphenyl der Formel
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auskristallisiert. Die Base wird abgenubscht, in 200 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und nach Filtration über Sikkon getrocknet. In die filtrierte Lösung wird trockener Chlorwasserstoff eingeleitet.
Auf Zusatz von Essigester fällt das Tetrahydrochlorid aus, das noch mehrmals aus Äthanol unter Zusatz von Essigester umkristallisiert wird, F. 256-2580 (Zers.)
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen herge- stellt werden:
55,8 g des in Beispiel 1 beschriebenen 2-Methylthio-6-methoxymethyl-4-hydroxypyrimidins werden mit 27,6 g Benzidin gut pulverisiert und im Ölbad 4 Stunden auf 1900 erhitzt. Nach Erkalten wird die Masse pulverisiert und zweimal mit 180 ml Äthanol ausgekocht und heiss abgenutscht. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Eisessig schmilzt das 4,4'-Bis-(6-methoxymethyl4hydroxy-pyrimidyi- 2-amino3-diphenyl bei 327-328 .
Davon werden 44,5 g mit 250 ml Phosphoroxychlorid unter Zusatz von einigen Tropfen Triäthylamin 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf Eis gegeben; der Niederschlag wird abgenutscht, in verdünntem Ammoniak aufgenommen, erneut abgenutscht, getrocknet und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Das
4,4'-Bis-(6-methoxy-methyl-4-chlor-pyrimidyl
2-amino)-diphenyl schmilzt bei 3000 nicht.
Beispiel 23
12,3 g 4,4'-Bis-(4-chlor-pyrimidyl-2-amino)-diphenyl und 15 mi! ss-Diäthylamino-.äthylamin werden zusammen im ölbad bei 150 erhitzt. Die heisse Mischung wird in Eiswasser eingegossen, das feste Produkt zerrieben, abgenutscht und in 200 ml Äthanol gelöst. Nach Behandeln mit Aktivkohle und Trocknen über Sikkon wird Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Tetrahydrochlorid des
4,4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamin)-pyrimidyl 2-amino] < Iiphenyls der Formel
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ausfällt. Nach einmaligem Umkristallisieren schmilzt es ab 2360 unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
56,8 g 2-Methylthio-Shydroxy-pyrimidin werden mit 36,8 g Benzidin gut zusammen pulverisiert und im Ölbad 3 Stunden auf 1900 erhitzt. Die erkaltete Masse wird pulverisiert, zweimal mit 250 ml Äthanol ausgeht kocht und heiss abgenutscht, dann mit Petroläther gewaschen und getrocknet Die Reinigung erfolgt durch Lösen in 2n Natronlauge und Ausfällen mit Essigsäure, F. ) 3000.
37,2 g dieses Produktes werden mit 250 ml Phos phoroxychlorid 5 Stunden unter Zusatz von einigen Tropfen Triäthylamin gekocht, 250 ml Toluol zugegeben, der Niederschlag nach Erkalten abgenutscht. Der Rückstand wird in verdünntem Ammoniak aufgeschlemmt, erneut abgenutscht, gut mit Athanol gewaschen und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert, F. ) 3000.
Beispiel 24
Eine Mischung von 9,02 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6methyl-pyrimidyl-2-amino)-diphenylmethan und 14,1 g 2-Amino-5-diäthylaminopentan wird 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das erhaltene 4, 4'-Bis-[4-(5-diäthylamino-pentyl-2-amino)-6- methyl-pyrimidyl-2-amino)-diphanylmethan der Formel
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abfiltriert. In eine äthanolisch3 Lösung dieses Produktes wird Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei das Tetrahydrochlorid ausfällt, das bei 1250 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 31,2 g 2-Methylthio-4-hydroxy6-methyl-pyrimidin und 18,9 g 4,4'-Diamino-diphenyl- methan wird 3 Stunden auf 180 erhitzt. Die erkaltete Masse wird pulverisiert und dreimal mit je 150 ml Äthanol ausgekocht und heiss abgenutscht. Der Rückstand wird aus Dimethylformamid/Wasser umkristalli- siert; das so erhaltene reine 4, 4'-Bis-(4-hydtoxy-6-methly-pyrimidyl-2-amino)- diphenylmethan schmilzt bei 313-3150.
20,7 g dieses Produktes und 100 ml Phosphoroxychlorid werden mit 10,5 g Triäthylamin versetzt, zunächst bei Zimmertemperatur, dann bei 1200 3 Stunden gerührt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Eiswasser eingerührt, wobei das
4,4'-Bis-(4-chior-6-methyl-pyrimidyl-2-amino) diphenylmethan ausfällt. Es wird abgenutscht, mit verdünntem Ammoniak, Wasser und Athanol gewaschen und getrocknet, F. 187-1900
Beispiel 25
10,2 g 4,4'-Bis-(4-chlor-6-methoxymethyl-pyrimidyl2-amino)-diphenylmethan werden mit 15 ml ss-Diäthylamino-äthylamin versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann auf Eiswasser gegossen und die feste Masse verrieben, bis Kristallisation eingetreten ist.
Das entstandene
4,4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamino)-6 methoxymethyl-pyrimidyl-2-amino] diphenylmethan der Formel
EMI13.3
wird abfiltriert und in Äthanol gelöst. In die Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das erhaltene Tetrahydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, F. 255-2560.
Das Ausgangsmaterial erhält man, indem man 37,2 g 2-Methylthio-4-hydroxy-6-methoxymethyl-pyrimidin und 19,8 g 4, 4'-Diamino-diphenylmethan im Ö1bad 3 Stunden auf 1800 erhitzt, die erkaltete Masse pulverisiert, zweimal mit 150 ml Äthanol auskocht und heiss abrutscht Das
4,4'-Bis-(4-hydroxy-6-methoxymethyl-pyrimidyl
2-amino)-diphenylmethan wird aus Dimlethylformamid/Wasser umkristallisiert, F. 283-2850. Davon werden 33,6 g mit 100 ml Phase phoroxychlorid 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei zunächst Lösung eintritt und dann ein Niederschlag ausfällt, der nach Erkalten abgenutscht und mit Petrol äther gewaschen wird.
Das
4,4'-Bis-(4-chlor-6-methoxymethyl-pyrimidyl
2-amino)-diphenylmethan schmilzt bei 155-1580.
Beispiel 26
Eine Mischung von 10,2 g 4, 4'-Bis- (4-chlor-6- methoxymethyl-pyrimidyl-2-amino)-diphenylmethan und 15 ml 2-Amino-5-diäthylamino-pentan wird 3 Stunden im Ölbad bei 180 erwärmt und dann auf Eiswasser ausgegossen. Die erstarrte Masse wird verrieben, filtriert, gut mit Wasser gewaschen und dann in Äthanol gelöst. Beim Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung fällt dals Tetrahydrochlorid des
4,4'-Bis-[4-(5'diäthylamino-pentyl-2'-amino)-6 methoxymethyl-pyrimidyl-2-amino]- diphenylmethans Formel
EMI14.1
F. 183-185 (Zers.), aus.
Beispiel 27
20 g 4,4'-Bis-(4chlor-6-methoxymethyl-pyrimidyl- 2-amino)-diphenyläther und 30 ml ss-Diäthylamino- äthylamin werden zusammen 3 Stunden bei 1500 erhitzt und die Lösung noch warm in Eiswasser eingerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Äthanol gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff das
4,4'-Bis-[4-(ss-diäthylamino-äthylamino)-6 methoxymethyl-pyrimidyl-2-amino] - diphenyläther-tetrahdyrochlorid der Formel
EMI14.2
erhalten; nach Umkristallisation aus Athanol/Essig ester schmilzt es bei 183-185 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
Eine Mischung von 37,2 g 2-Methylthio 4-hydroxy- 6-methoxymethyl-pyrimidin und 20 g 4,4'-Diamino dipheniyäther wird 3 Stunden bei 1800 erhitzt. Der erkaltete Rückstand wird pulverisiert, zweimal mit 150 mi Äthanol ausgekocht und heiss abgenutscht und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Der
4,4'-Bis-(4-hydroxy-6-methoxymethyl-pyrimidyl
2-amino)-diphenyläther schmilzt unter Zersetzung ab 1900. 24 g dieses Produktes werden mit 100 ml Phosphoroxychlorid unter Rückfluss erhitzt.
Nach 1¸ Stunden wird das Phase phoroxychlorid abdestilliert, der Rückstand in Eiswasser eingerührt und der ausfallende
4,4'-Bis-(4-chlor-6-methoxyethyl-pyrimidyl
2-amino)-diphenyläther abfiltriert und aus Dimethylformamid/Wasser umkri stiflisiert, F. ) 2500.
Auf analoge Weise kann man, ausgehend von
4,4'-Bis-(4-chlor-6-methyl-pyrimidyl-2-amino) diphenyl udn Äthylendiamin, das
4,4'-Bis-(4-(ss-aminoäthylamino)-6-methyl pyrimidyl-2-amino]-diphenyl der Formel
EMI14.3
erhalten, dessen Tetrahydrochlorid nach Umkristallisation aus 70% igem Äthanol bei 1 > 3100 schmilzt.