CH464198A

CH464198A - Verfahren zur Herstellung von Isopropanolen

Info

Publication number: CH464198A
Application number: CH197368A
Authority: CH
Inventors: Brust Bernard; Ian Fryer Rodney; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-03-18
Filing date: 1964-03-06
Publication date: 1968-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Isopropanolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung neuer Isopropanolderivate der Formel
EMI0001.0000
in welcher X eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine 4-Picolyl-Metallverbin- dung mit einer Verbindung der Formel
EMI0001.0003
in der R' ein Halogenatom oder eine Alkoxy-, Benzyl- oxy-, oder eine Phenoxygruppe darstellt und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. Die er haltene Verbindung kann in ein Salz übergeführt wer den, z. B. durch Einwirkung von Salzsäure, Schwefel säure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure usw.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfin- dungsgemässen Verfahrens setzt man eine 4-Picolyl- Metallverbindung der Formel
EMI0001.0010
in der M ein Alkalimetall, wie beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium darstellt, mit einer Verbindung der Formel
EMI0001.0011
in der Hal ein Halogenatom bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, um.

In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man die 4- Picalyl-metallverbindung der Formel II mit einer Ver bindung der allgemeinen Formel
EMI0001.0014
in welcher R eine niedere Alkylgruppe, d. h. eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pent- yl oder Hexyl, oder die Benzylgruppe darstellt und in der X die oben gegebene Bedeutung besitzt, um. Als Verbindungen der Formel IIIb gelangen zur Verwen dung: Alkylester von niedertrialkoxy-, z. B. trimeth- oxysubstituierten Benzoesäuren oder Benzylester von trimethoxysubstituierten Benzoesäuren.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbin dung der Formel II mit einem trialkoxy-substituierten, z. B. trimethoxy-substituierten Phenylbenzoesäureester umgesetzt. So lässt sich beispielsweise als Ausgangsma terial 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäurephenylester für das erfindungsgemässe Verfahren verwenden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird 4-Picolylma- gnesiumbromid - ebenfalls eine 4-Picolyl-Metallverbin- dung im Sinne dieser Erfindung mit einem trialkoxy- substituierten Benzoesäurephenylester derselben Art, wie er im vorhergehenden Absatz beschrieben ist, um gesetzt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver fahrens wird bevorzugt ein Verhältnis von mindestens 2 Mol 4-Picolyl-Metallverbindung pro Mol derjenigen Verbindung, wie sie durch Formel III definiert ist, ver wendet. Erwünschtenfalls lassen sich jedoch auch höhere oder geringere Konzentrationen an 4-Picolyl- Metallverbindung verwenden.

Im folgenden wird eine bevorzugte Ausführungs form des erfindungsgemässen Verfahrens beschrieben: Zuerst wird eine 4-Picolyl-Metallverbindung beispiels weise 4-Picolylmagnesiumbromid in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Ganz allgemein lässt sich jedes organische Lösungsmittel, in dem die 4-Picolyl- Metallverbindung löslich ist, verwenden. Besonders zweckmässig haben sich als Lösungsmittel beispiels weise Benzol, Diäthyläther, Toluol, 4-Picolin, Tetrahy- drofuran usw. erwiesen. Gemische dieser Lösungsmittel lassen sich ebenfalls verwenden.

Die Lösung der 4-Picolyl-Metallverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel wird auf eine Temperatur unterhalb der Raumtemperatur, zweck- mässigerweise auf Temperaturen zwischen -10 C und -60 C abgekühlt. Danach wird der durch Formel III definierte Reaktionspartner, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, zu der gekühlten Lösung der 4-Picolyl- Metallverbindung zugegeben. Für die Herstellung der obigen Lösung lässt sich jedes unter den Reaktionsbe dingungen inerte organische Lösungsmittel verwenden. Solche Lösungsmittel sind z.

B. Äthyläther, n-Butyl- äther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw., entweder als sol che oder im Gemisch mit jedem anderen unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel.

Beim Zusammengeben der Reaktionspartner wird zweckmässigerweise eine niedrige Temperatur, vor zugsweise zwischen -10 C und -60 C beibehalten. Nachdem die beiden Reaktionspartner zusammengege ben sind, wird unter Kühlung solange gerührt, bis die Reaktion beendet ist. Zweckmässigerweise wird dazu ungefähr eine Stunde lang bei einer Temperatur zwi schen -10 C und -60 C und danach eine weitere Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendi gung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch aufgear beitet und die so hergestellte Pyridylverbindung iso liert. Das Rohprodukt lässt sich nach den üblichen Methoden reinigen. Sowohl die Reinigungs- wie auch die Aufarbeitungsmethoden liegen für den Fachmann auf der Hand und eine nähere Beschreibung erübrigt sich.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säure additionsverbindungen eignen sich zur Bekämpfung krankhafter Zustände, die durch das Auftreten eines Tremors charakterisiert sind. Beispielsweise wird ein durch 1,4-Dipyrrolidino-2-butin hervorgerufener Tre mor bei Tieren stark reduziert oder gänzlich zum Ver schwinden gebracht. Darüber hinaus eignen sich die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zur Be handlung der Parkinson'schen Krankheit, da sie auch hier den Tremor, der ein charakteristisches Symptom dieser Krankheit darstellt, entweder gänzlich verhin dern oder zumindest ausserordentlich stark reduzieren. Bemerkenswert dabei ist, dass im Gegensatz zu üblichen Mitteln zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit, die Verbindungen gemäss der Erfindung keine periphere anticholinergische Wirkung zeigen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, wel che sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten phar mazeutischen organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten. Die pharmazeutischen Präpa rate können in fester Form oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabi- lisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Im folgenden Beispiel sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

<I>Beispiel</I> Zu einer Lösung von 116,4 g (1,25 Mol) 4-Picolin in 290 ml Tetrahydrofuran wird über einen Zeitraum von 31/2 Stunden hinweg bei einer Temperatur von 30 2,28 Mol Phenyllithium in eine Benzol/Ätherlö sung gegeben. Man rührt 15 Minuten, kühlt dann auf eine Temperatur von -20 ab und fügt 116 g einer Lösung von 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid in 260 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 40 Minuten hinzu, wobei die Temperatur auf ungefähr -20 gehalten wird. Man rührt eine Stunde nach, tropft dann 330 ml Wasser zum Reaktionsgemisch hinzu und hält dabei die Temperatur auf ca. 30 . Das Reaktionsgemisch wird dann angesäuert und die wäss- rige Phase abgezogen.

Die organische Schicht wird dreimal mit jeweils 200 ml kalter 10%-iger Salzsäure ausgeschüttelt. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 300 ml Äther gewaschen und mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung alkalisch gestellt, wobei die Temperatur unterhalb 12 gehalten wird. Der Nieder schlag, der sich beim Neutralisationsschritt bildet, wird abfiltriert und mit einem Gemisch von 600 ml Methyl- enchlorid und 600 ml Wasser digeriert. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert, zuerst mit 200 ml kaltem Wasser und danach zweimal mit jeweils 200 ml Methy- lenchlorid gewaschen.

Man erhält so 1,3-Di(4'-pyridyl)- 2-(3',4',5'-trimethoxy-phenyl)-2-propanol, das bei 151- 154 schmilzt. Nach Umkristallisation aus Äthanol zeigt die Verbindung einen Schmelzpunkt von 168-170 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Isopropanolderiva- ten der Formel EMI0002.0034 dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Picolyl- metallverbindung mit einer Verbindung der Formel EMI0002.0037 in welchen Formeln R' ein Halogenatom oder eine Alkoxy-, Benzyloxy- oder Phenoxygruppe und X eine niedere Alkoxygruppe darstellt, umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine 4-Picolyl-metallverbin- dung der Formel EMI0003.0003 in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbin dung der Formel EMI0003.0004 in der Hal ein Halogenatom bedeutet, umsetzt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine 4-Picolyl-metallverbin- dung der Formel EMI0003.0007 in der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einer Verbin dung der Formel EMI0003.0008 in der R eine niedere Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl gruppe darstellt, umsetzt. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine 4-Picolyl-magnesiumbro- midverbindung mit einer Verbindung der Formel EMI0003.0011 umsetzt. 5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens 2 Mol der 4-Picolyl-metallverbin- dung mit einem Mal des Reaktionspartners umsetzt. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein Trialkoxy-benzoesäurechlorid oder einen Trialkoxy-benzoesäureester als Ausgangsmaterial be nutzt. 7.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäurehalogenid oder einen 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoesäureester als Aus gangsmaterial benutzt.