Verfahren zur Herstellung von in 2"Stellung substituierten Thiophenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiophenverbindungen. Diese Verbindungen werden durch eine Reihe cyclischer Amidine dargestellt, welche auch in Form ihrer Säureanlagerungssalze vorliegen können, Die neuen Verbindungen sowie auch die nicht toxischen Säureanlagerungssalze sind als Mittel gegen Wurmleiden wertvoll. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind 2-[c -(3-Methyl-2-thienyl)-alkyl]-A2-tetra- hydropyrimidine bzw. -t2-imidazoline und die N Alkylderivate der Formel (I) sowie die nicht toxischen Säureanlagerungssalze davon, die als Mittel zur Behandlung von Wurmleiden bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Wurmleiden, d. h. der Befall des menschlichen und tierischen Körpers durch verschiedene Arten von Parasiten, sind heutzutage möglicherweise die am meisten auftretende und am weitesten verbreitete Krankheit.
Obwohl die Bedeutung dieser Krankheit vom wirtschaftlichen Standpunkt aus zu einer ausgedehnten Forschung nach neuen und wirksameren Wurmmitteln geführt hat, sind die bis zum heutigen Tage entwickelten Gegenmassnahmen aus einem oder sogar mehreren Gründen nicht völlig zufriedenstellend; so zeigen diese Mittel z. B. einen niedrigen therapeutischen Index, eine geringe Spezifität der Wirkung, sie verursachen hohe Kosten, sind wenig aktiv und ihre Wirkungsbreite ist begrenzt.
Es wurde nun gefunden, dass die erwähnten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen überraschenderweise bei der Behandlung von Wurmleiden bei Tieren und Menschen, z. B. bei der therapeutischen und der prophylaktischen Behandlung, bei Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege ausserordentlich wirksam sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten, in 2-Stellung substituierten Thiophene haben die folgende Formel
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worin Rt Wasserstoff oder Methyl und x und Y Athylen oder Trimethylen bedeuten.
Die nicht toxischen Säureanlagerungssalze der erwähnten Basen, die verwendet werden können, sind wasserlösliche und wasserunlösliche Salze, z. B. das Chlorhydrat, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Zitrat, Glukonat, Benzoat, Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diaminostilben 2, 2'disulfonat), Pamoat (1, l'-Methylen-bis-2-hydroxy -naphthoat), Stearat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Hexafluorphosphat, Toluol-p-sulfonat, das Suraminsalz, Jodmethylat, Brommethylat, Chlormethylat und Harzadsorbate.
Diese Mittel sind sowohl gegen die gereiften als auch die nicht gereiften Formen von Würmern der Familien Ancylostomidae, Strongylodoidae und Trichostrongylidae wirksam. Sie sind besonders gegen Gastrointestinalparasiten von Menschen, Wiederkäuern (z. B. Schafen, Rindern, Ziegen) und Nicht-Wiederkäuern, z. B. Hunden, Katzen, Pferden und Schweinen, wirksam.
Methoden zum Studium der Ansprechbarkeit dieser Gruppen von Parasiten auf chemotherapeutische Mittel bestehen darin, dass man einen zu Versuchszwecken erzeugten Parasitenbefall eines Versuchstieres auswählt, der eine ähnliche Beziehung zwischen dem Wirt und dem Parasiten aufweist wie die zwischen solchen Parasiten und Haustieren gefundene. Solch eine Beziehung besteht zwischen Nematospiroides dubius und zu Versuchszwecken infizierten Mäusen, zwischen Nippostrongylus muris und zu Versuchszwecken infizierten Ratten und Mäusen. Der Versuch mit N. dubius und versuchsmässig infizierten Mäusen wird so ausgeführt, dass man die Fäkalien einer infizierten Maus sammelt und in feuchter Tierkohle suspendiert. Es werden kleine Presslinge hergestellt, und diese bei Zimmertemperatur 4 bis 5 Tage incubiert, bis die Eizellenbrut und Larven entwickelt sind.
Die Larven werden dann gesammelt und zur Impfung gesunder Mäuse verwendet. Es wurde festgestellt, dass die Einimpfung von 40 Larven pro Maus zu einer erfolgreichen Infizierung führte, d. h. dass sich nach einer 14-tägigen Entwicklungszeit etwa 30 ausgewachsene Würmer gebildet hatten. Übliche Wurmmittel erwiesen sich gegen eine Impfung diesen Ausmasses als unwirksam.
Der Versuch mit N. muris besteht darin, dass man die Fäkalien von infizierten Ratten sammelt und in der gleichen Weise wie für N. dubius Fäkalkulturen ansetzt. Die Kulturen (Tierkohlepresslinge) werden 7 Tage lang bei 26 C incubiert. Die Larven werden dann gesammelt und zur Impfung gesunder Mäuse verwendet. Durch Einimpfen von 500 Larven und 1,25 mg Hydrocortisonacetat (subcutan) in junge entwöhnte Mäuse erzielt man eine erfolgreiche Infizierung.
S. obvelata, den Madenwurm von Ratten und Mäusen, lässt man auf natürliche Weise sich selbst innerhalb der Aufbaukolonie erhalten, so dass praktisch alle mit N. dubius und M. muris infizierten Mäuse auch mit S. obvelata infiziert werden.
Subcutane und intramuskuläre Injektionen sind die bevorzugten Methoden der parenteralen Injektion und zwar aus Gründen der leichten und bequemen Verabreichbarkeit und weil die Verbindungen weniger toxisch erscheinen. Nach dieser Methode werden die hier beschriebenen Wurmmittel oder ihre nicht toxischen Säureanlagerungssalze parenteral verabreicht, z. B. durch subcutane oder intramuskuläre Injektion bei Tieren, die verschiedene Arten von Wurmleiden aufweisen; die Mittel werden in einer Dosis verabreicht, die etwa 5 mg bis etwa 150 mg der freien Base pro kg Körpergewicht entspricht. Im allgemeinen genügt eine einzige Injektion, jedoch kann, falls die Verabreichung in mehreren Dosen erfolgt, die Injektion in regelmässigen Abständen wiederholt werden, z. B. monatlich oder gegebenenfalls auch öfter.
Geeignete Träger für die parenterale Injektion sind entweder wässrige Träger, wie Wasser selbst, isotonische Salzlösungen, isotonische Dextroselösungen, Ringer's Lösung, oder nicht wässrige Träger, wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs, z. B. Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Getreideöl, Sesamöl. Andere nicht wässrige Träger können verwendet werden, wenn sie nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit des Präparates in Gegenwirkung treten und in dem verwendeten Volumen oder dem angewandten Verhältnis nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol). Ausserdem können mit Vorteil Gemische für die augenblickliche Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung gewonnen werden. Zu solchen Gemischen gehören flüssige Verdünnungsmittel, z. B.
Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbitol, usw., Puffer und Lokalanästhetika und anorganische Salze, die zu den angestrebten pharmazeutischen Eigenschaften führen.
Die VeIabreichung der erfindungsgemäss hergestellten Wurmmittel zusammen mit Hyaluronidase vermeidet eine örtliche Reizung. Es wird eine Steigerung der Absorptionsgeschwindigkeit der Droge beobachtet, und der Schmerz auf Grund von Schwellungen und Blähungen wird stark vermindert, wenn nicht völlig ausgeschaltet. Mengen an Hyaluronidase von mindestens etwa 150 (U. S. P.) Einheiten sind in dieser Hinsicht sehr wirksam. Grössere oder geringere Mengen können natürlich angewandt werden, jedoch ergeben 150 Einheiten per Dosis anscheinend ständig gute Resultate, was das Ausbleiben von Ödemen und das allgemeine Verhalten des Tieres nach der Injektion des Präparates beweist.
Bei Verabreichung auf oralem Wege, der bevorzugten Verabreichungsweise der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte, werden diese in Dosen gegeben, die etwa ein mg bis etwa 150 mg der freien Base pro kg Körpergewicht entsprechen. Dies erreicht man durch zahlreiche Methoden, einschliesslich Mischen mit der Nahrung, durch Gaben dosierter Mengeneinheiten, z. B. Kapseln, Tabletten, flüssigen Gemischen und Lösungen, darunter Arzneilösungen, oder man verabreicht im Gemisch mit Mineralien, wie Natriumchlorid, die häufig Tieren als Nahrungsergänzung gegeben werden. Obwohl die angegebene Dosis sich auf den aktiven Bestandteil bezieht, nämlich die Basenform des zyklischen Amidins, können in der Praxis die nicht toxischen Säureanlagerungssalze und die freie Base wechselseitig angewandt werden, mit Ausnahme der Fälle, wo es im folgenden vermerkt ist.
Für therapeutische Zwecke wird eine Dosis, die 1 bis 100 mg an freier Base pro kg Körpergewicht entspricht, empfohlen. Gewöhnlich genügt eine einzelne Dosis, jedoch können die Dosen wiederholt gegeben werden, und zwar wird sie an zwei oder drei aufeinander folgenden Tagen wiederholt. Da die vorliegende Methode nicht allein bei gereiften Würmern sondern auch gegen das Larvenstadium wirksam ist, ist es nicht nötig, die Dosis nach einer Zeit von 2 bis 3 Wochen erneut zu verabreichen, wie das im allgemeinen bei bekannten Wurmmitteln üblich ist. Bei der Verabreichung an Schafe, Ziegen, Rinder, Pferde und Schweine auf therapeutischer Basis, wird eine Arzneimittellösung zweckmässigerweise mit einer Verabreichungsspritze dem Tier durch den Schlund zugeführt.
Für diese Zwecke verwendet man im allgemeinen eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen nicht toxischen Salzes.
Vom Standpunkt der Bequemlichkeit und der Leichtigkeit der Herstellung aus ist das Chlorhydrat begünstigt.
Als Arzneimittellösungen sind Lösungen zufriedenstellend, die Konzentrationen von etwa 3 O/o bis zur Löslichkeitsgrenze des Salzes in Wasser aufweisen. Verdünntere Lösungen können jedoch für Trinkzwecke zugeführt werden. Eine 0,1 0/obige Lösung ist geeignet.
Für prophylaktische Zwecke werden 1 bis 50 mg (berechnet als freie Base) pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die obigen Verabreichungsmethoden sind geeignet, obwohl man es vorzieht, das Mittel mit dem Futter, dem Wasser oder dem Mineralgemisch zu geben.
Zur therapeutischen Behandlung von Tieren werden auch grosse Pillen und Kapseln verwendet. Die wirksame Dosis beträgt bei Tieren mit einem Gewicht von etwa 13 bis etwa 460 kg V bis 45 g , berechnet als freie Base. Grosse Pillen von geeigneter Grösse, die diese Materialien enthalten, können durch übliche Methoden hergestellt werden.
Trockene Mineralgemische oder Vorgemische, die die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte enthalten, werden mit einem Gehalt von etwa 0,01 bis etwa 10 O/o des aktiven Bestandteils im Gemisch mit Salz (Natriumchlorid) und anderen Mineralien hergestellt, mit denen man das Tier behandeln will. Dieses Gemisch kann dann auf einer ad libitum-Basis zugeführt werden, indem man das Verhältnis von aktivem Bestandteil im Gemisch zum durchschnittlichen täglichen Verbrauch pro Tier einstellt, um die richtige tägliche Dosis, wie oben erläutert, bereitzustellen. Wenn vorbereitete Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden, kann das Material im Gemisch mit der Nahrung gegeben werden. Wiederum wird ein Konzentrationsbereich von etwa 0,01 bis 10 O/o der Droge in der Nahrung angewandt.
Es können jedoch auch in zufriedenstellender Weise grössere Mengen verwendet werden, je nach der Geschmackswirkung des Produktes auf das Tier.
Dies lässt sich durch Versuche leicht ermitteln. Im allgemeinen ist es anzuraten, die tägliche Dosis mit nur einem Teil der durchschnittlichen Tagesration zu mischen, um eine völlige Aufnahme der Dosis sicherzustellen. Der Rest der täglichen Nahrungsergänzung kann dann nach Aufnahme der mit dem Medikament versetzten Portion in üblicher Weise verabreicht werden. Diese Methoden eignen sich besonders für die Prophylaxe, jedoch können ähnliche Gemische für therapeutische Zwecke verwendet werden. Mitunter sind Konzentrationen der Droge in der Nahrung oder dem Mineralgemisch von 2 bis 5 /o, je nach dem Geschmack des Mittels, wertvoll. Diese Verbindungen können auch in feinzerteilter Form verwendet werden, insbesondere, wenn Emulsionen oder Suspensionen entweder oral oder parenteral verabreicht werden.
Die aktiven Bestandteile können üblichen Nahrungsmitteln in kleineren als den erwähnten Mengen zugesetzt werden. Jedes Tiernahrungsmittel kann so hergestellt werden, dass es den üblichen ernährungsmässigen Ausgleich von Energie liefernden Substanzen, Proteinen, Mineralien und Vitaminen zusammen mit einem Gemisch der beschriebenen zyklischen Amidine aufweist. Einige der verschiedenen Bestandteile sind üblicherweise Körner, z. B. gemahlenes Korn, sowie Kornnebenprodukte; tierische Proteine, z. B. Fleisch und Fischnebenprodukte; Vitamingemische, z. B. Vitamin A und D-Gemische, Riboflavinzugaben und andere Vitamin B-Komplexe; Knochenmehl, Kalk und andere anorganische Verbindungen, die Mineralien bereitstellen.
Die relativen Mengen an aktivem Bestandteil in Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelkonzentraten können etwas variieren, je nach dem Nahrungsmittel, mit dem sie verwendet werden, und dem Tier, das sie aufnimmt. Diese Substanzen werden vorteilhafterweise in solchen relativen Proportionen mit essbaren Trägerstoffen kombiniert, dass Konzentrate entstehen, die sich leicht mit ernährungsmässig ausgewogenem Standardfutter mischen lassen, oder die selbst als Zusatz zu den normalen Nahrungsstoffen verwendet werden können.
Bei der Herstellung der Konzentrate mit den erwähnten Zugaben kann eine Vielzahl von Trägern verwendet werden. Geeignete Träger sind u. a.: Sojabohnenölsaatmehl, Maisklebermehl, Baumwollölsaatmehl, Sonnenblumens arnenmehl, Leinölsaatmehl, Getreidemehl, Kalk und Maiskolbenmehl. Der Träger erleichtert die gleichmässige Verteilung der aktiven Stoffe in der fertigen Nahrung, mit der das Konzentrat gemischt wird. Dies ist besonders wichtig, da nur eine kleine Menge dieser wirksamen Stoffe erforderlich ist. Das Konzentrat kann oberflächlich überzogen werden, gegebenenfalls mit verschiedenen Proteinmaterialien, essbaren Wachsen, wie Zein, Gelatine, mikrokristallinem Wachs u. dgl., um einen Schutzfilm zu bilden, der die aktiven Bestandteile einschliesst.
Es ist einzusehen, dass die Mengen der aktiven Bestandteile in solchen Konzentraten stark variieren können, da die Mengen der aktiven Materialien im fertigen Futter durch Mischen mit der geeigneten Menge an Konzentrat eingestellt werden können. Bei der Herstellung hochwirksamer Konzentrate, nämlich Vorgemischen, die sich zum Mischen durch den Futterhersteller bei der Herstellung des fertigen Futters eignen oder der Herstellung von weniger wirksamen Konzentraten, kann der Gehalt an zyklischem Amidin zwischen etwa 0, 01 /e bis 10 0/0 pro kg Konzentrat liegen, wie bereits erwähnt. Die hochwirksamen Konzentrate können durch den Futterhersteller mit proteinhaltigen Trägern gemischt werden, z.
B. mit Sojabohnenölsaatmehl, um konzentrierte Ergänzungsmittel zu erhalten, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet sind. In solchen Fällen lässt man die Tiere die übliche Diät an Korn, Gerste und anderen faserhaltigen Getreidearten u. dgl. fressen.
Die beschriebenen Konzentrate können auch Tierfutter zugesetzt werden, um ein ernährungsmässig ausgeglichenes fertiges Futter zu erhalten, das etwa 1,0 bis etwa 50 g an Wurmmittel pro Tonne Futter enthält. Im Falle von Wiederkäuern sollte das fertige Futter Protein, Fett, Fasern, Kohlenhydrate, Vitamine und Mineralstoffe enthalten, jeweils in ausreichender Menge, um die ernährungsmässigen Erfordernisse des Tieres zu erfüllen, für das das Futter bestimmt ist. Die meisten dieser Substanzen sind in natürlich vorkommenden Futterstoffen vorhanden, z. B. Alfalfaheu oder Mehl, zerkleinertem Mais, unzerkleinertem Hafer, Sojabohnen ölsaatmehl, im Silo gespeichertem Getreide, gemahlenen Maiskolben, Weizenkleie und getrockneten Melassen.
Knochenmehl, Kalk, mit Jod versetztes Salz und Spuren von Mineralien werden häufig, um die nötigen Mineralien bereitzustellen, zugesetzt, desgleichen Harnstoff zur Bereitstellung von zusätzlichem Stickstoff.
Im Falle von nicht wiederkäuenden Tieren, z. B.
Schweinen, kann ein übliches Futter etwa 50 bis 80 O/o Körner, 3 bis 10 0/ tierisches Protein, 5 bis 300/0 pflanzliches Protein und 2 bis 4 O/o Mineralien enthalten, zusammen mit ergänzenden Vitamin liefernden Substanzen.
Wie dem Fachmann bekannt, sind die verschiedenen Diätarten ausserordentlich vielseitig, je nach dem Zweck, der Verfütterungsweise, der Species usw. Spezielle Diäten für verschiedene Zwecke sind von Morrison in dem Appendix of Feeds and Feeding , The Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1939 aufgeführt worden.
Die beträchtliche, Wurmleiden bekämpfende Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen überrascht im Hinblick auf die Tatsache, dass 2 (2'-Thenyl)-imidazolin, dessen Herstellung und Wirksamkeit gegen Malaria in der US-Patentschrift 2 457 047 beschrieben ist, nur eine geringe oder keine Wirksamkeit als Mittel gegen Wurmbefall aufweist. Es erwies sich als tatsächlich inaktiv gegen Nematospiroides dubius in Mäusen, wenn es oral an 3 aufeinander folgenden Tagen in einer Dosis von 500mg pro kg Körpergewicht verabreicht wird. Das entsprechende 2-(2'-Thenyl)-tetrahydropyrimidin erwies sich auch als inaktiv in diesem Bereich. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind dagegen ausserordentlich wirksam gegen N. dubius in Mäusen.
Die in 2-Stellung substituierten Thiophene der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Alkylendiamintosylat der Formel
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mit einem-(2-Thienyl)-nitril der Formel
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umsetzt. co-(2-Thienyl)-nitrile sind co-(3-Methyl-2-thienyl)- propionitril oder-(3-Methyl-2-thienyl)-butyronitril.
Die Tosylate die wie beschrieben erhalten werden, können durch einfache Neutralisation des Säureanteils des Salzes leicht in die freie Base übergeführt werden und zwar durch wässriges Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und die wasserunlösliche freie Base kann auf mechanischem Wege oder durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, isoliert werden. Die freie Base, die mittels des Lösungsmittels isoliert worden ist, kann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Man kann die freien Basen auch durch Neutralisation eines sauren Salzes mit Natriummethylat in Methanol herstellen, wobei man die Base durch bekannte Methoden gewinnt.
Andere Säureanlagerungssalze können leicht gewonnen werden, indem man die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.
Aceton, Wasser, einem niedrigen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), der die gewünschte Säure enthält, löst, oder zu dem die gewünschte Säure nachträglich gegeben wird. Die Salze werden in der Regel abfiltriert, mit einem sie nicht lösenden Mittel ausgefüllt, oder durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophylisierung. Auf diese Weise können folgende Salze hergestellt werden: Sulfate, Nitrate, Phosphate. Acetate, Propionate, Butyrate, Zitrate, Glukonate, Benzoate, Pamoate, Amsonate, Tartrate, 3-2-Hydroxy-2-naphthoate, Sulfosalycilate und andere Salze. Im Falle zweibasischer Säuren, z. B. Pamoa-und Amsoninsäure, wird vorzugsweise ein Verhältnis von Säure zu Base von 1:2 (Molverhältnis) angewandt, um das entsprechende Salz zu erzielen.
Die anorganischen mehrbasischen Säuren werden im allgemeinen im Molverhältnis von 1:1 mit der gewünschten Base angewandt.
Die Tosylatsalze der wie oben beschrieben erhaltenen cyclischen Amidine können in die entsprechenden Chlorhydrate durch Percolieren einer methanolischen Lösung des Tosylats durch die Chloridform eines Anionenaustauscherharzes übergeführt werden. Andere Säureanlagerungssalze können auf diese Weise ebenfalls erhalten werden.
Harzadsorbate der erfindungsgemäss erhältlichen cyclischen Amidine werden zweckmässigerweise durch Aufschlämmung einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes des zyklischen Amidins mit einer Suspension der Natriumform eines Kationenaustauscherharzes während einer zur Adsorption der Verbindung durch das Harz ausreichenden Zeitspanne hergestellt.
Geeignete Harze sind das stark sulfonsaure Kationenaustauscherharz, wie z. B. Dowex 50 , Amberlite CG-120 , Amberlite IR-120 , Zeo-Karb 225 (erhältlich durch die Dow Chemical Co., Rohm & Haas, und die Permutit Co. Ltd.). Alle Harze sind sulfonierte Styrol-Divinylbenzolpolymerisate, die in wechselndem Ausmass vernetzt sind.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-(3 -Methyl- 2-thienyl)-propionitrile kann man zweckmässigerweise durch eine neue Reaktionsfolge, die eine Knoevenagel Kondensation des geeigneten 3 -Methyl-thiophen-2-carb- oxaldehyds mit Cyanoessigsäure in Gegenwart eines Katalysators umfasst, herstellen. Katalysatoren sind z. B. Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, Pyridin, Piperidin, Ammoniumacetat-Pyridin. Dem folgt in üblicher Weise eine katalytische Hydrierung der so erhaltenen oj-(3 -Methyl-2-thienyl)-acrylnitrile. Die Tatsache, dass die Hydrierung der w-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitrile über Edelmetallkatalysatoren, z. B.
Palladium, Platin, Rhenium, Rhodium, Iridium oder Osmium erfolgen kann, überrascht ausserordentlich.
Palladium auf Kohle ist besonders wirksam im Hinblick auf eine glatte Reaktion und zufriedenstellende Ausbeute. Als Lösungsmittel sollte ein reaktionsinertes Lösungsmittel verwendet werden. Methanol und andere Alkohole, wässriges Tetrahydrofuran und wässriges Dioxan sind im allgemeinen zufriedenstellende Lösungsmittel. Die Reaktion kann in neutralem, basischem oder saurem Milieu vonstatten gehen. Das basische Milieu ist im allgemeinen begünstigt, da es die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich beschleunigt. Basen, die besonders in dieser Hinsicht wertvoll sind, sind anorganische Basen, z. B. Alkalihydroxyde, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxyd, und die quaternären Ammoniumhydroxyde, z.
B. RtR2R3R4NOH, wobei Rt, R2, R8 und R4 einen Alkylrest bedeuten, R3 und R4 können Benzylreste und alkylsubstituierte Benzylreste sein, wie z. B. in Trimethylbenzyl-ammonium-hydroxyd, (p-t-Butyl) -benzyl-tnmethylammoniumhydrxyd und Di-(p-t-butylbenzyl)-dimethylammoniumhydroxyd. Die Menge der Base ist in der Regel nicht kritisch, doch wird im allgemeinen ein Molverhältnis von etwa 0,05 bis etwa 0,25 Mol Base pro Mol-(3-Methyl-2-thienyl)- acrylnitril zufriedenstellend angewandt. Druck und Temperatur scheinen keine kritischen Faktoren zu sein.
Drucke von bis zu etwa 3,5 kg/cm2 ergeben vor allem gute Ausbeuten. Es können Temperaturen bis zu 100"C angewandt werden. Die Reaktion sollte unterbrochen werden, wenn die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist.
In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die angegebenen Dosen als freie Base berechnet.
Beispiel 1 3 -(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril
Eine Lösung von 138,7 g (1,10 Mol) 3-Methylthiophen-2-carboxaldehyd, 85,0 g (1,0 Mol) Cyanessigsäure, 3 g Ammoniumacetat, 110 ccm Pyridin und 200 ccm Toluol wird unter Rückfluss in einer Apparatur erhitzt, an der ein Wasserfänger nach Dean-Stark angebracht ist. Das Erhitzen wird 48 Stunden lang fortgesetzt, während welcher Zeit die Lösung sehr dunkel wurde. Nach dem Erhitzen lässt man die Lösung abkühlen, und die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der weniger flüchtige Rückstand wurde über eine Kolonne mit Berl-Sätteln als Füllkörper fraktioniert destilliert, wobei ein Produkt erhalten wurde, das anfänglich ein farbloses Öl ist.
Kp. 76 C bei 0,1 bis 0, 015 mm; nD24 1,6330.
Beispiel 2
3-(3-Methyl-2-thienyl)-propionitril
Ein Druckgefäss wird mit 74,6 g (0,5 Mol) 3-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril, 50 ccm ln-Natrium- hydroxyd, 300 ccm Methanol und 10g Katalysator (5 % Palladium-auf-Kohle) beschickt. Das Druckgefäss wurde durch Stickstoff von Luft befreit und dann an einen Hydrierungsapparat nach PARR angeschlossen.
Die Hydrierung wurde in üblicher Weise durchgeführt, bis die theoretische Menge (0,5 Mol) Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert bis ein Gemisch an Öl und wässrigem Natriumhydroxyd vorliegt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser gegeben und das organische Material mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft unter Erzielung eines blassgelben Öles, das über eine mit Berl-Sätteln gefüllte Kolonne fraktioniert destilliert wurde, wobei 3-(3 -Methyl-2-thienyl)-propio- nitril als farbloses öl anfiel. Kp.: 66 C bei 0,1 bis 0,08 mm.
Beispiel 3
1-Methyl-2-[2-(3methyl-2-thienyl)-äthyl] ##-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid
14,1 g (0,1 Mol) 3-(3-Methyl-2-thienyl)-propioni- tril, 8,1 g (0,11 Mol) N-Methyltrimethylendiamin und 19,0 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden in einen Erlenmeyerkolben von 500 ml Inhalt gegeben. Man erhitzt die Mischung 8 Stunden lang auf 175 C; während dieser Zeit kann eine Ammoniakentwicklung festgestellt werden. Nach dem Abkühlen wird das entstandene glasartige Produkt aus 2-Propanol umkristallisiert.
Man löst das Toluolsulfonat in Wasser und behandelt mit Natronlauge, bis eine stark alkalische Lösung erhalten wird und extrahiert dann dreimal mit Sithyl- acetat. Die vereinigten Filtrate werden getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem weissen Feststoff eingedampft. Diesen kristallisiert man aus Aceton und Hexan zur freien Base um. Die freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer genau äquivalenten Menge Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den erhaltenen farblosen Feststoff aus 2-Propanol/Ather zum gewünschten Produkt um. Es ist auch möglich, das sich in Methanol befindliche p-Toluolsulfonat durch eine Chloridanion-Austauschkolonne zu leiten, wobei das Hydrochlorid entsteht.
Die folgenden Verbindungen werden aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern in ähnlicher Weise hergestellt:
EMI5.1
R1 X Y H -CH2CH2- -CH2CH2- H -CH2CH2- -CH2CH2CH2- H -CH2CH2CH2- -CH2CH2- H -CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2- CHs -CH2CH2- -CH2CH2- CH3 -CH2CH2CH2- -CH2CH2- CH3 -CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2-
Beispiel 4
5 g 2-[2-(3-Methyl-2-thienyl)-äthyl]-##-tetrahydro- pyrimidinchlorhydrat wurden in 25 ccm Wasser gelöst,
die Lösung filtriert und zu einer gut gerührten Suspension von Amberlite CG-120 (Natriumform eines Kationenaustauscherharzes; 5,9 g) in 100 ccm Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Analyse auf Stickstoff ergab, dass etwa 41 % der Base adsorbiert worden waren.
Die Harzadsorbate der Produkte von Beispiel 3 können in gleicher Weise erhalten werden.
Beispiel 5
A.
2-[2-(3-Methyl-thienyl)-äthyl]-##-imidazolin (0,02 Mol) wurde zu 300 ccm warmem Alkohol mit einem Gehalt von 0,01 Mol Pamoinsäure gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, anschliessend filtriert unter Erzielung von Di-2-[2-(3-Methyl-2-thienyl)- äthyl]-##-imidazolinpamoat.
B.
2-13-(3-Methyl-2-thienyl)-propyl]-L2-tetrahydropy- rimidincitrat kann gewonnen werden, indem man 0,01 Mol der freien Base, 2-[3-(3-Methyl-2-thienyl) propyl]Ltetrahydropyrimidin, zu 25 ccm einer warmen Methanollösung von 0,01 Mol Zitronensäure gibt.
Die resultierende klare Lösung wurde unter Erzielung des Salzes eingeengt.
Mit diesem Verfahren können das Amsonat, Pamoat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Sulfosalicylat, Acetat, Propionat, Butyrat, Tartrat, Gluconat, p-Toluolsulfonat, Benzoat, Zitrat, Stearat, Sulfat, Phosphat und Nitrat der Produkte von Beispiel 3 erhalten werden.
Process for the preparation of thiophenes substituted in the 2 "position
The invention relates to a process for the preparation of thiophene compounds substituted in the 2-position. These compounds are represented by a number of cyclic amidines, which can also be present in the form of their acid addition salts. The new compounds and also the non-toxic acid addition salts are valuable as agents against worm diseases. Compounds that can be prepared according to the invention are 2- [c - (3-methyl-2-thienyl) -alkyl] -A2-tetrahydropyrimidines or -t2-imidazolines and the N-alkyl derivatives of the formula (I) and the non-toxic acid addition salts thereof, the used as an agent for treating worm disease in humans and animals.
Worm disease, d. H. the infestation of the human and animal body by various types of parasites is perhaps the most common and widespread disease today.
Although the importance of this disease from an economic point of view has led to extensive research into new and more effective anthelmintics, the countermeasures developed to date are not entirely satisfactory for one or more reasons; so these means show z. B. a low therapeutic index, a low specificity of the effect, they cause high costs, are not very active and their range of action is limited.
It has now been found that the compounds that can be prepared according to the invention are surprisingly useful in the treatment of worm diseases in animals and humans, e.g. B. in therapeutic and prophylactic treatment, when administered by the oral or parenteral route are extremely effective.
The thiophenes substituted in the 2-position and prepared by the process according to the invention have the following formula
EMI1.1
where Rt is hydrogen or methyl and x and Y are ethylene or trimethylene.
The non-toxic acid addition salts of the bases mentioned that can be used are water-soluble and water-insoluble salts, e.g. B. the chlorohydrate, hydrobromide, phosphate, nitrate, sulfate, acetate, citrate, gluconate, benzoate, propionate, butyrate, sulfosalicylate, maleate, laurate, malate, fumarate, succinate, oxalate, tartrate, amsonate (4,4'-diaminostilbene 2 , 2'-disulfonate), pamoate (1, l'-methylene-bis-2-hydroxy-naphthoate), stearate, 2-hydroxy-3-naphthoate, hexafluorophosphate, toluene-p-sulfonate, the suramin salt, iodine methylate, bromomethylate, chloromethylate and resin adsorbates.
These agents are effective against both the mature and unripened forms of worms of the families Ancylostomidae, Strongylodoidae, and Trichostrongylidae. They are particularly effective against gastrointestinal parasites of humans, ruminants (e.g. sheep, cattle, goats) and non-ruminants, e.g. B. dogs, cats, horses and pigs.
Methods of studying the responsiveness of these groups of parasites to chemotherapeutic agents are to select a test-generated parasite infestation in a test animal which has a similar relationship between the host and the parasite as that found between such parasites and domestic animals. Such a relationship exists between Nematospiroides dubius and experimentally infected mice, between Nippostrongylus muris and experimentally infected rats and mice. The experiment with N. dubius and experimentally infected mice is carried out in such a way that the feces of an infected mouse are collected and suspended in moist animal charcoal. Small pellets are made and incubated at room temperature for 4 to 5 days until the egg fry and larvae have developed.
The larvae are then collected and used to vaccinate healthy mice. It was found that inoculation of 40 larvae per mouse resulted in successful infection; H. that about 30 adult worms had formed after a 14-day development period. Usual anti-worm drugs proved to be ineffective against a vaccination of this magnitude.
The experiment with N. muris consists in collecting the feces of infected rats and starting fecal cultures in the same way as for N. dubius. The cultures (pressed animal charcoal) are incubated at 26 ° C. for 7 days. The larvae are then collected and used to vaccinate healthy mice. Successful infection is achieved by inoculating 500 larvae and 1.25 mg hydrocortisone acetate (subcutaneously) into young weaned mice.
S. obvelata, the pinworm of rats and mice, is allowed to naturally maintain itself within the building colony, so that practically all mice infected with N. dubius and M. muris are also infected with S. obvelata.
Subcutaneous and intramuscular injections are the preferred methods of parenteral injection for reasons of ease and convenience of administration and because the compounds appear less toxic. According to this method, the anthelmintics described here or their non-toxic acid addition salts are administered parenterally, e.g. By subcutaneous or intramuscular injection in animals with various types of worm disease; the agents are administered in a dose which corresponds to about 5 mg to about 150 mg of the free base per kg of body weight. In general, a single injection is sufficient, but if the administration takes place in several doses, the injection can be repeated at regular intervals, e.g. B. monthly or possibly more often.
Suitable carriers for parenteral injection are either aqueous carriers, such as water itself, isotonic saline solutions, isotonic dextrose solutions, Ringer's solution, or non-aqueous carriers, such as fatty oils of vegetable origin, e.g. B. cottonseed oil, peanut oil, grain oil, sesame oil. Other non-aqueous carriers can be used if they do not interfere with the therapeutic efficacy of the preparation and are non-toxic in the volume or ratio used (glycerine, propylene glycol, sorbitol). In addition, mixtures can advantageously be obtained for the instant preparation of solutions prior to administration. Such mixtures include liquid diluents, e.g. B.
Propylene glycol, diethyl carbonate, glycerin, sorbitol, etc., buffers and local anesthetics and inorganic salts, which lead to the desired pharmaceutical properties.
The administration of the wormers produced according to the invention together with hyaluronidase avoids local irritation. An increase in the rate of absorption of the drug is observed and the pain due to swelling and gas is greatly reduced, if not eliminated entirely. Levels of hyaluronidase of at least about 150 (U.S.P.) units are very effective in this regard. Larger or smaller amounts can of course be used, but 150 units per dose seem to give consistently good results, which proves the absence of edema and the general behavior of the animal after injection of the preparation.
When administered by the oral route, the preferred mode of administration of the novel products obtainable according to the invention, these are given in doses which correspond to about one mg to about 150 mg of the free base per kg of body weight. This can be achieved by numerous methods, including mixing with food, by giving dosed units of measure, e.g. B. capsules, tablets, liquid mixtures and solutions, including medicinal solutions, or administered in a mixture with minerals, such as sodium chloride, which are often given to animals as a food supplement. Although the dose indicated relates to the active ingredient, namely the base form of the cyclic amidine, in practice the nontoxic acid addition salts and the free base can be used interchangeably, except as noted below.
For therapeutic purposes, a dose corresponding to 1 to 100 mg of free base per kg of body weight is recommended. A single dose is usually sufficient, but the doses can be given repeatedly, repeated on two or three consecutive days. Since the present method is effective not only against mature worms but also against the larval stage, it is not necessary to re-administer the dose after a period of 2 to 3 weeks, as is generally customary with known wormers. When administered to sheep, goats, cattle, horses and pigs on a therapeutic basis, a drug solution is expediently administered to the animal through the throat using an administration syringe.
An aqueous solution of a water-soluble, non-toxic salt is generally used for these purposes.
From the standpoint of convenience and ease of manufacture, the hydrochloride is favored.
Solutions which have concentrations of about 3% up to the solubility limit of the salt in water are satisfactory as drug solutions. However, more dilute solutions can be added for drinking purposes. A 0.1% solution above is suitable.
For prophylactic purposes, 1 to 50 mg (calculated as free base) per kg of body weight are administered per day. The above methods of administration are suitable, although it is preferred to give the agent with the feed, water or mineral mixture.
Large pills and capsules are also used for therapeutic treatment of animals. The effective dose for animals weighing from about 13 to about 460 kg is V to 45 g, calculated as the free base. Appropriately sized large pills containing these materials can be prepared by conventional methods.
Dry mineral mixtures or premixes containing the products which can be prepared according to the invention are prepared with a content of about 0.01 to about 10% of the active ingredient mixed with salt (sodium chloride) and other minerals with which the animal is to be treated. This mixture can then be delivered on an ad libitum basis by adjusting the ratio of active ingredient in the mixture to the average daily consumption per animal to provide the correct daily dose as discussed above. If prepared food supplements are used, the material can be given in admixture with food. Again a concentration range of about 0.01-10% of the drug in the diet is used.
However, larger amounts can be used in a satisfactory manner, depending on the taste effect of the product on the animal.
This can easily be determined through experiments. In general, it is advisable to mix the daily dose with only part of the average daily ration to ensure that the dose is completely absorbed. The remainder of the daily nutritional supplement can then be administered in the usual manner after the portion to which the medicament has been added. These methods are particularly useful for prophylaxis, but similar mixtures can be used for therapeutic purposes. Occasionally, concentrations of the drug in the food or mineral mixture of 2 to 5 per cent, depending on the taste of the agent, are valuable. These compounds can also be used in finely divided form, particularly when emulsions or suspensions are administered either orally or parenterally.
The active ingredients can be added to conventional foods in amounts smaller than those mentioned. Any pet food can be made to have the usual nutritional balance of energy-providing substances, proteins, minerals and vitamins along with a mixture of the cyclic amidines described. Some of the various ingredients are usually grains, e.g. B. ground grain and grain by-products; animal proteins, e.g. B. Meat and fish by-products; Vitamin mixtures, e.g. B. Vitamin A and D mixtures, riboflavin additions and other vitamin B complexes; Bone meal, lime, and other inorganic compounds that provide minerals.
The relative amounts of active ingredient in foods and food concentrates can vary somewhat depending on the food with which they are used and the animal ingesting them. These substances are advantageously combined with edible carriers in such relative proportions that concentrates are created which can be easily mixed with nutritionally balanced standard feed, or which can be used as an addition to normal nutrients.
A variety of carriers can be used in preparing the concentrates with the aforementioned additions. Suitable carriers are u. a .: soybean oil seed meal, corn gluten meal, cottonseed oil, sunflower arsenic meal, linseed oil seed meal, cereal meal, lime, and corncob meal. The carrier facilitates the even distribution of the active substances in the finished food with which the concentrate is mixed. This is especially important as only a small amount of these active ingredients is required. The concentrate can be superficially coated, optionally with various protein materials, edible waxes such as zein, gelatin, microcrystalline wax and the like. The like. To form a protective film including the active ingredients.
It will be appreciated that the amounts of active ingredients in such concentrates can vary widely since the amounts of active materials in the finished feed can be adjusted by mixing with the appropriate amount of concentrate. In the production of highly effective concentrates, namely premixes which are suitable for mixing by the feed manufacturer in the production of the finished feed or the production of less effective concentrates, the content of cyclic amidine can be between about 0.01 / e to 10 0/0 per kg of concentrate are, as already mentioned. The highly effective concentrates can be mixed with protein-containing carriers by the feed manufacturer, e.g.
B. with soybean oil seed meal to obtain concentrated supplements suitable for direct feeding to animals. In such cases, the animals are allowed to eat the usual diet of grain, barley and other fibrous cereals and the like. like. eat.
The concentrates described can also be added to animal feed in order to obtain a nutritionally balanced finished feed which contains about 1.0 to about 50 g of wormer per ton of feed. In the case of ruminants, the finished feed should contain protein, fat, fiber, carbohydrates, vitamins and minerals, each in sufficient quantities to meet the nutritional requirements of the animal for which the feed is intended. Most of these substances are found in naturally occurring feed, e.g. B. alfalfa hay or flour, chopped corn, whole oats, soybeans, oilseed meal, silo-stored grain, ground corn on the cob, wheat bran and dried molasses.
Bone meal, lime, iodized salt, and traces of minerals are often added to provide the necessary minerals, as is urea to provide additional nitrogen.
In the case of non-ruminating animals, e.g. B.
Pigs, a common feed can contain about 50 to 80% grains, 3 to 10% animal protein, 5 to 300/0 vegetable protein, and 2 to 4% minerals, along with supplementary vitamin-providing substances.
As is known to those skilled in the art, the various types of diet are extremely varied depending on the purpose, mode of feeding, species, etc. Specific diets for various purposes are described by Morrison in the Appendix of Feeds and Feeding, The Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1939 been listed.
The considerable anti-worm disease activity of the compounds prepared according to the invention is surprising in view of the fact that 2 (2'-thenyl) -imidazoline, the preparation and effectiveness of which against malaria is described in US Pat. No. 2,457,047, is little or no Has effectiveness as a means against worm infestation. It was actually found to be inactive against Nematospiroides dubius in mice when administered orally for 3 consecutive days at a dose of 500 mg per kg body weight. The corresponding 2- (2'-thenyl) -tetrahydropyrimidine also proved to be inactive in this area. In contrast, the compounds which can be prepared according to the invention are extremely effective against N. dubius in mice.
The thiophenes of the formula I substituted in the 2-position are obtained according to the invention by adding an alkylenediamine tosylate of the formula
EMI4.1
with a- (2-thienyl) nitrile of the formula
EMI4.2
implements. co- (2-thienyl) -nitriles are co- (3-methyl-2-thienyl) -propionitrile or- (3-methyl-2-thienyl) -butyronitrile.
The tosylates which are obtained as described can easily be converted into the free base by simple neutralization of the acid portion of the salt, namely by aqueous sodium or potassium hydroxide, and the water-insoluble free base can be mechanically or by solvent extraction with a suitable immiscible solvent , such as ethyl acetate, can be isolated. The free base, which has been isolated by means of the solvent, can optionally be purified by recrystallization from suitable solvents or by vacuum distillation. The free bases can also be prepared by neutralizing an acid salt with sodium methylate in methanol, the base being obtained by known methods.
Other acid addition salts can easily be obtained by dissolving the free base in a suitable solvent, e.g. B.
Acetone, water, a lower aliphatic alcohol (ethanol, isopropanol), which contains the desired acid, dissolves, or to which the desired acid is subsequently added. The salts are usually filtered off, filled with a non-solvent agent, or obtained by evaporation of the solvent or, in the case of aqueous solutions, by lyophilization. The following salts can be produced in this way: sulfates, nitrates, phosphates. Acetates, propionates, butyrates, citrates, gluconates, benzoates, pamoates, amsonates, tartrates, 3-2-hydroxy-2-naphthoates, sulfosalycilates and other salts. In the case of dibasic acids, e.g. B. pamoic and amsonic acid, a ratio of acid to base of 1: 2 (molar ratio) is preferably used in order to achieve the corresponding salt.
The inorganic polybasic acids are generally used in a molar ratio of 1: 1 with the desired base.
The tosylate salts of the cyclic amidines obtained as described above can be converted into the corresponding chlorohydrates by percolating a methanolic solution of the tosylate through the chloride form of an anion exchange resin. Other acid addition salts can also be obtained in this way.
Resin adsorbates of the cyclic amidines obtainable according to the invention are conveniently prepared by slurrying an aqueous solution of a water-soluble salt of the cyclic amidine with a suspension of the sodium form of a cation exchange resin for a period of time sufficient for the resin to adsorb the compound.
Suitable resins are the strong sulfonic acid cation exchange resin, such as. B. Dowex 50, Amberlite CG-120, Amberlite IR-120, Zeo-Karb 225 (available from Dow Chemical Co., Rohm & Haas, and Permutit Co. Ltd.). All resins are sulfonated styrene-divinylbenzene polymers that are cross-linked to varying degrees.
The 2- (3-methyl-2-thienyl) -propionitriles used as starting materials can conveniently by a new reaction sequence, which comprises a Knoevenagel condensation of the suitable 3-methyl-thiophene-2-carbo-oxaldehyde with cyanoacetic acid in the presence of a catalyst, produce. Catalysts are e.g. B. ammonia, primary or secondary amines, pyridine, piperidine, ammonium acetate-pyridine. This is followed in the usual way by a catalytic hydrogenation of the oj- (3-methyl-2-thienyl) acrylonitriles thus obtained. The fact that the hydrogenation of the w- (3-methyl-2-thienyl) acrylonitriles over noble metal catalysts, e.g. B.
Palladium, platinum, rhenium, rhodium, iridium or osmium can take place, surprisingly.
Palladium on carbon is particularly effective in terms of smooth reaction and satisfactory yield. A reaction-inert solvent should be used as the solvent. Methanol and other alcohols, aqueous tetrahydrofuran, and aqueous dioxane are generally satisfactory solvents. The reaction can take place in a neutral, basic or acidic medium. The basic environment is generally favored since it accelerates the reaction rate considerably. Bases that are particularly valuable in this regard are inorganic bases, e.g. B. alkali hydroxides, especially sodium and potassium hydroxide, and the quaternary ammonium hydroxides, e.g.
B. RtR2R3R4NOH, where Rt, R2, R8 and R4 denote an alkyl radical, R3 and R4 can be benzyl radicals and alkyl-substituted benzyl radicals, such as. B. in trimethylbenzylammonium hydroxide, (p-t-butyl) -benzyl-tnmethylammoniumhydrxyd and di- (p-t-butylbenzyl) -dimethylammoniumhydroxyd. The amount of base is generally not critical, but a molar ratio of from about 0.05 to about 0.25 moles of base per mole of (3-methyl-2-thienyl) acrylonitrile is generally used satisfactorily. Pressure and temperature do not seem to be critical factors.
Above all, pressures of up to about 3.5 kg / cm2 give good yields. Temperatures of up to 100 ° C. can be used. The reaction should be interrupted when the theoretical amount of hydrogen has been absorbed.
In the following examples which illustrate the invention, the doses given are calculated as the free base.
Example 1 3 - (3-Methyl-2-thienyl) acrylonitrile
A solution of 138.7 g (1.10 mol) of 3-methylthiophene-2-carboxaldehyde, 85.0 g (1.0 mol) of cyanoacetic acid, 3 g of ammonium acetate, 110 cc of pyridine and 200 cc of toluene is refluxed in an apparatus heated to which a Dean-Stark water catcher is attached. Heating continued for 48 hours, during which time the solution became very dark. After heating, the solution was allowed to cool and the solvents were then evaporated under reduced pressure. The less volatile residue was fractionally distilled over a column with Berl saddles as packing, a product being obtained which is initially a colorless oil.
B.p. 76 ° C at 0.1-0.015 mm; nD24 1.6330.
Example 2
3- (3-methyl-2-thienyl) propionitrile
A pressure vessel is filled with 74.6 g (0.5 mol) of 3- (3-methyl-2-thienyl) acrylonitrile, 50 cc of 1N sodium hydroxide, 300 cc of methanol and 10 g of catalyst (5% palladium-on-carbon ) loaded. The pressure vessel was freed from air with nitrogen and then connected to a hydrogenation apparatus according to PARR.
The hydrogenation was carried out in the usual manner until the theoretical amount (0.5 mol) of hydrogen was absorbed. The catalyst was filtered off and the filtrate concentrated until a mixture of oil and aqueous sodium hydroxide is present. Water was added to this mixture and the organic material was extracted with ether. The ether extract was dried, filtered and evaporated under reduced pressure to give a pale yellow oil, which was fractionally distilled over a column filled with Berl saddles, with 3- (3-methyl-2-thienyl) -propio-nitrile being obtained as a colorless oil . Bp .: 66 C at 0.1 to 0.08 mm.
Example 3
1-methyl-2- [2- (3methyl-2-thienyl) ethyl] ## - tetrahydropyrimidine hydrochloride
14.1 g (0.1 mol) 3- (3-methyl-2-thienyl) propionitrile, 8.1 g (0.11 mol) N-methyltrimethylenediamine and 19.0 g (0.1 mol) p-Toluenesulfonic acid monohydrate are placed in a 500 ml Erlenmeyer flask. The mixture is heated to 175 ° C. for 8 hours; During this time, ammonia development can be detected. After cooling, the resulting glass-like product is recrystallized from 2-propanol.
The toluenesulfonate is dissolved in water and treated with sodium hydroxide solution until a strongly alkaline solution is obtained and then extracted three times with sithyl acetate. The combined filtrates are dried, filtered and evaporated to a white solid in vacuo. This is recrystallized from acetone and hexane to give the free base. The free base is dissolved in methanol and reacted with an exactly equivalent amount of hydrogen chloride in methanol. The solvent is evaporated and the colorless solid obtained is recrystallized from 2-propanol / ether to give the desired product. It is also possible to pass the p-toluenesulphonate in methanol through a chloride anion exchange column, the hydrochloride being formed.
The following compounds are prepared from the appropriate reactants in a similar manner:
EMI5.1
R1 X Y H -CH2CH2- -CH2CH2- H -CH2CH2- -CH2CH2CH2- H -CH2CH2CH2- -CH2CH2- H -CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2- CHs -CH2CH2- -CH2CH2- CH3 -CH2CH2CH2- -CH2CH2-2CH2 -CH2 -CH2CH2- CH2 -CH2
Example 4
5 g of 2- [2- (3-methyl-2-thienyl) ethyl] - ## - tetrahydropyrimidine chlorohydrate were dissolved in 25 ccm of water,
the solution is filtered and added to a well-stirred suspension of Amberlite CG-120 (sodium form of a cation exchange resin; 5.9 g) in 100 cc of water. The mixture was stirred for 3 hours, filtered, washed with water and dried in vacuo. Analysis for nitrogen indicated that approximately 41% of the base had been adsorbed.
The resin adsorbates of the products of Example 3 can be obtained in the same way.
Example 5
A.
2- [2- (3-methylthienyl) ethyl] - ## - imidazoline (0.02 mol) was added to 300 cc of warm alcohol containing 0.01 mol of pamoic acid. The mixture was stirred for 3 hours, then filtered to give di-2- [2- (3-methyl-2-thienyl) - ethyl] - ## - imidazoline pamoate.
B.
2-13- (3-Methyl-2-thienyl) -propyl] -L2-tetrahydropyrimidine citrate can be obtained by adding 0.01 mol of the free base, 2- [3- (3-methyl-2-thienyl) propyl] tetrahydropyrimidine, to 25 cc of a warm methanol solution of 0.01 mol of citric acid.
The resulting clear solution was concentrated to give the salt.
With this procedure, the amsonate, pamoate, 2-hydroxy-3-naphthoate, sulfosalicylate, acetate, propionate, butyrate, tartrate, gluconate, p-toluenesulfonate, benzoate, citrate, stearate, sulfate, phosphate and nitrate of the products of Example 3 can be obtained will.