CH464209A

CH464209A - Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiophenen

Info

Publication number: CH464209A
Application number: CH725866A
Authority: CH
Inventors: Charles Austin William; Hillyard Conover Lloyd; William Mcfarland James
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1965-01-28
Filing date: 1966-05-18
Publication date: 1968-10-31
Also published as: BE681250A

Description

Verfahren zur Herstellung von in 2"Stellung substituierten Thiophenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiophenverbindungen. Diese Verbindungen werden durch eine Reihe cyclischer Amidine dargestellt, welche auch in Form ihrer Säureanlagerungssalze vorliegen können, Die neuen Verbindungen sowie auch die nicht toxischen Säureanlagerungssalze sind als Mittel gegen Wurmleiden wertvoll. Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind 2-[c -(3-Methyl-2-thienyl)-alkyl]-A2-tetra- hydropyrimidine bzw. -t2-imidazoline und die N Alkylderivate der Formel (I) sowie die nicht toxischen Säureanlagerungssalze davon, die als Mittel zur Behandlung von Wurmleiden bei Menschen und Tieren verwendet werden.

Wurmleiden, d. h. der Befall des menschlichen und tierischen Körpers durch verschiedene Arten von Parasiten, sind heutzutage möglicherweise die am meisten auftretende und am weitesten verbreitete Krankheit.

Obwohl die Bedeutung dieser Krankheit vom wirtschaftlichen Standpunkt aus zu einer ausgedehnten Forschung nach neuen und wirksameren Wurmmitteln geführt hat, sind die bis zum heutigen Tage entwickelten Gegenmassnahmen aus einem oder sogar mehreren Gründen nicht völlig zufriedenstellend; so zeigen diese Mittel z. B. einen niedrigen therapeutischen Index, eine geringe Spezifität der Wirkung, sie verursachen hohe Kosten, sind wenig aktiv und ihre Wirkungsbreite ist begrenzt.

Es wurde nun gefunden, dass die erwähnten erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen überraschenderweise bei der Behandlung von Wurmleiden bei Tieren und Menschen, z. B. bei der therapeutischen und der prophylaktischen Behandlung, bei Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege ausserordentlich wirksam sind.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten, in 2-Stellung substituierten Thiophene haben die folgende Formel
EMI1.1
worin Rt Wasserstoff oder Methyl und x und Y Athylen oder Trimethylen bedeuten.

Die nicht toxischen Säureanlagerungssalze der erwähnten Basen, die verwendet werden können, sind wasserlösliche und wasserunlösliche Salze, z. B. das Chlorhydrat, Hydrobromid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Zitrat, Glukonat, Benzoat, Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat (4,4'-Diaminostilben 2, 2'disulfonat), Pamoat (1, l'-Methylen-bis-2-hydroxy -naphthoat), Stearat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Hexafluorphosphat, Toluol-p-sulfonat, das Suraminsalz, Jodmethylat, Brommethylat, Chlormethylat und Harzadsorbate.

Diese Mittel sind sowohl gegen die gereiften als auch die nicht gereiften Formen von Würmern der Familien Ancylostomidae, Strongylodoidae und Trichostrongylidae wirksam. Sie sind besonders gegen Gastrointestinalparasiten von Menschen, Wiederkäuern (z. B. Schafen, Rindern, Ziegen) und Nicht-Wiederkäuern, z. B. Hunden, Katzen, Pferden und Schweinen, wirksam.

Methoden zum Studium der Ansprechbarkeit dieser Gruppen von Parasiten auf chemotherapeutische Mittel bestehen darin, dass man einen zu Versuchszwecken erzeugten Parasitenbefall eines Versuchstieres auswählt, der eine ähnliche Beziehung zwischen dem Wirt und dem Parasiten aufweist wie die zwischen solchen Parasiten und Haustieren gefundene. Solch eine Beziehung besteht zwischen Nematospiroides dubius und zu Versuchszwecken infizierten Mäusen, zwischen Nippostrongylus muris und zu Versuchszwecken infizierten Ratten und Mäusen. Der Versuch mit N. dubius und versuchsmässig infizierten Mäusen wird so ausgeführt, dass man die Fäkalien einer infizierten Maus sammelt und in feuchter Tierkohle suspendiert. Es werden kleine Presslinge hergestellt, und diese bei Zimmertemperatur 4 bis 5 Tage incubiert, bis die Eizellenbrut und Larven entwickelt sind.

Die Larven werden dann gesammelt und zur Impfung gesunder Mäuse verwendet. Es wurde festgestellt, dass die Einimpfung von 40 Larven pro Maus zu einer erfolgreichen Infizierung führte, d. h. dass sich nach einer 14-tägigen Entwicklungszeit etwa 30 ausgewachsene Würmer gebildet hatten. Übliche Wurmmittel erwiesen sich gegen eine Impfung diesen Ausmasses als unwirksam.

Der Versuch mit N. muris besteht darin, dass man die Fäkalien von infizierten Ratten sammelt und in der gleichen Weise wie für N. dubius Fäkalkulturen ansetzt. Die Kulturen (Tierkohlepresslinge) werden 7 Tage lang bei 26 C incubiert. Die Larven werden dann gesammelt und zur Impfung gesunder Mäuse verwendet. Durch Einimpfen von 500 Larven und 1,25 mg Hydrocortisonacetat (subcutan) in junge entwöhnte Mäuse erzielt man eine erfolgreiche Infizierung.

S. obvelata, den Madenwurm von Ratten und Mäusen, lässt man auf natürliche Weise sich selbst innerhalb der Aufbaukolonie erhalten, so dass praktisch alle mit N. dubius und M. muris infizierten Mäuse auch mit S. obvelata infiziert werden.

Subcutane und intramuskuläre Injektionen sind die bevorzugten Methoden der parenteralen Injektion und zwar aus Gründen der leichten und bequemen Verabreichbarkeit und weil die Verbindungen weniger toxisch erscheinen. Nach dieser Methode werden die hier beschriebenen Wurmmittel oder ihre nicht toxischen Säureanlagerungssalze parenteral verabreicht, z. B. durch subcutane oder intramuskuläre Injektion bei Tieren, die verschiedene Arten von Wurmleiden aufweisen; die Mittel werden in einer Dosis verabreicht, die etwa 5 mg bis etwa 150 mg der freien Base pro kg Körpergewicht entspricht. Im allgemeinen genügt eine einzige Injektion, jedoch kann, falls die Verabreichung in mehreren Dosen erfolgt, die Injektion in regelmässigen Abständen wiederholt werden, z. B. monatlich oder gegebenenfalls auch öfter.

Geeignete Träger für die parenterale Injektion sind entweder wässrige Träger, wie Wasser selbst, isotonische Salzlösungen, isotonische Dextroselösungen, Ringer's Lösung, oder nicht wässrige Träger, wie fette Öle pflanzlichen Ursprungs, z. B. Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Getreideöl, Sesamöl. Andere nicht wässrige Träger können verwendet werden, wenn sie nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit des Präparates in Gegenwirkung treten und in dem verwendeten Volumen oder dem angewandten Verhältnis nicht toxisch sind (Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol). Ausserdem können mit Vorteil Gemische für die augenblickliche Herstellung von Lösungen vor der Verabreichung gewonnen werden. Zu solchen Gemischen gehören flüssige Verdünnungsmittel, z. B.

Propylenglykol, Diäthylcarbonat, Glycerin, Sorbitol, usw., Puffer und Lokalanästhetika und anorganische Salze, die zu den angestrebten pharmazeutischen Eigenschaften führen.

Die VeIabreichung der erfindungsgemäss hergestellten Wurmmittel zusammen mit Hyaluronidase vermeidet eine örtliche Reizung. Es wird eine Steigerung der Absorptionsgeschwindigkeit der Droge beobachtet, und der Schmerz auf Grund von Schwellungen und Blähungen wird stark vermindert, wenn nicht völlig ausgeschaltet. Mengen an Hyaluronidase von mindestens etwa 150 (U. S. P.) Einheiten sind in dieser Hinsicht sehr wirksam. Grössere oder geringere Mengen können natürlich angewandt werden, jedoch ergeben 150 Einheiten per Dosis anscheinend ständig gute Resultate, was das Ausbleiben von Ödemen und das allgemeine Verhalten des Tieres nach der Injektion des Präparates beweist.

Bei Verabreichung auf oralem Wege, der bevorzugten Verabreichungsweise der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte, werden diese in Dosen gegeben, die etwa ein mg bis etwa 150 mg der freien Base pro kg Körpergewicht entsprechen. Dies erreicht man durch zahlreiche Methoden, einschliesslich Mischen mit der Nahrung, durch Gaben dosierter Mengeneinheiten, z. B. Kapseln, Tabletten, flüssigen Gemischen und Lösungen, darunter Arzneilösungen, oder man verabreicht im Gemisch mit Mineralien, wie Natriumchlorid, die häufig Tieren als Nahrungsergänzung gegeben werden. Obwohl die angegebene Dosis sich auf den aktiven Bestandteil bezieht, nämlich die Basenform des zyklischen Amidins, können in der Praxis die nicht toxischen Säureanlagerungssalze und die freie Base wechselseitig angewandt werden, mit Ausnahme der Fälle, wo es im folgenden vermerkt ist.

Für therapeutische Zwecke wird eine Dosis, die 1 bis 100 mg an freier Base pro kg Körpergewicht entspricht, empfohlen. Gewöhnlich genügt eine einzelne Dosis, jedoch können die Dosen wiederholt gegeben werden, und zwar wird sie an zwei oder drei aufeinander folgenden Tagen wiederholt. Da die vorliegende Methode nicht allein bei gereiften Würmern sondern auch gegen das Larvenstadium wirksam ist, ist es nicht nötig, die Dosis nach einer Zeit von 2 bis 3 Wochen erneut zu verabreichen, wie das im allgemeinen bei bekannten Wurmmitteln üblich ist. Bei der Verabreichung an Schafe, Ziegen, Rinder, Pferde und Schweine auf therapeutischer Basis, wird eine Arzneimittellösung zweckmässigerweise mit einer Verabreichungsspritze dem Tier durch den Schlund zugeführt.

Für diese Zwecke verwendet man im allgemeinen eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen nicht toxischen Salzes.

Vom Standpunkt der Bequemlichkeit und der Leichtigkeit der Herstellung aus ist das Chlorhydrat begünstigt.

Als Arzneimittellösungen sind Lösungen zufriedenstellend, die Konzentrationen von etwa 3 O/o bis zur Löslichkeitsgrenze des Salzes in Wasser aufweisen. Verdünntere Lösungen können jedoch für Trinkzwecke zugeführt werden. Eine 0,1 0/obige Lösung ist geeignet.

Für prophylaktische Zwecke werden 1 bis 50 mg (berechnet als freie Base) pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht. Die obigen Verabreichungsmethoden sind geeignet, obwohl man es vorzieht, das Mittel mit dem Futter, dem Wasser oder dem Mineralgemisch zu geben.

Zur therapeutischen Behandlung von Tieren werden auch grosse Pillen und Kapseln verwendet. Die wirksame Dosis beträgt bei Tieren mit einem Gewicht von etwa 13 bis etwa 460 kg V bis 45 g , berechnet als freie Base. Grosse Pillen von geeigneter Grösse, die diese Materialien enthalten, können durch übliche Methoden hergestellt werden.

Trockene Mineralgemische oder Vorgemische, die die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte enthalten, werden mit einem Gehalt von etwa 0,01 bis etwa 10 O/o des aktiven Bestandteils im Gemisch mit Salz (Natriumchlorid) und anderen Mineralien hergestellt, mit denen man das Tier behandeln will. Dieses Gemisch kann dann auf einer ad libitum-Basis zugeführt werden, indem man das Verhältnis von aktivem Bestandteil im Gemisch zum durchschnittlichen täglichen Verbrauch pro Tier einstellt, um die richtige tägliche Dosis, wie oben erläutert, bereitzustellen. Wenn vorbereitete Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden, kann das Material im Gemisch mit der Nahrung gegeben werden. Wiederum wird ein Konzentrationsbereich von etwa 0,01 bis 10 O/o der Droge in der Nahrung angewandt.

Es können jedoch auch in zufriedenstellender Weise grössere Mengen verwendet werden, je nach der Geschmackswirkung des Produktes auf das Tier.

Dies lässt sich durch Versuche leicht ermitteln. Im allgemeinen ist es anzuraten, die tägliche Dosis mit nur einem Teil der durchschnittlichen Tagesration zu mischen, um eine völlige Aufnahme der Dosis sicherzustellen. Der Rest der täglichen Nahrungsergänzung kann dann nach Aufnahme der mit dem Medikament versetzten Portion in üblicher Weise verabreicht werden. Diese Methoden eignen sich besonders für die Prophylaxe, jedoch können ähnliche Gemische für therapeutische Zwecke verwendet werden. Mitunter sind Konzentrationen der Droge in der Nahrung oder dem Mineralgemisch von 2 bis 5 /o, je nach dem Geschmack des Mittels, wertvoll. Diese Verbindungen können auch in feinzerteilter Form verwendet werden, insbesondere, wenn Emulsionen oder Suspensionen entweder oral oder parenteral verabreicht werden.

Die aktiven Bestandteile können üblichen Nahrungsmitteln in kleineren als den erwähnten Mengen zugesetzt werden. Jedes Tiernahrungsmittel kann so hergestellt werden, dass es den üblichen ernährungsmässigen Ausgleich von Energie liefernden Substanzen, Proteinen, Mineralien und Vitaminen zusammen mit einem Gemisch der beschriebenen zyklischen Amidine aufweist. Einige der verschiedenen Bestandteile sind üblicherweise Körner, z. B. gemahlenes Korn, sowie Kornnebenprodukte; tierische Proteine, z. B. Fleisch und Fischnebenprodukte; Vitamingemische, z. B. Vitamin A und D-Gemische, Riboflavinzugaben und andere Vitamin B-Komplexe; Knochenmehl, Kalk und andere anorganische Verbindungen, die Mineralien bereitstellen.

Die relativen Mengen an aktivem Bestandteil in Nahrungsmitteln und Nahrungsmittelkonzentraten können etwas variieren, je nach dem Nahrungsmittel, mit dem sie verwendet werden, und dem Tier, das sie aufnimmt. Diese Substanzen werden vorteilhafterweise in solchen relativen Proportionen mit essbaren Trägerstoffen kombiniert, dass Konzentrate entstehen, die sich leicht mit ernährungsmässig ausgewogenem Standardfutter mischen lassen, oder die selbst als Zusatz zu den normalen Nahrungsstoffen verwendet werden können.

Bei der Herstellung der Konzentrate mit den erwähnten Zugaben kann eine Vielzahl von Trägern verwendet werden. Geeignete Träger sind u. a.: Sojabohnenölsaatmehl, Maisklebermehl, Baumwollölsaatmehl, Sonnenblumens arnenmehl, Leinölsaatmehl, Getreidemehl, Kalk und Maiskolbenmehl. Der Träger erleichtert die gleichmässige Verteilung der aktiven Stoffe in der fertigen Nahrung, mit der das Konzentrat gemischt wird. Dies ist besonders wichtig, da nur eine kleine Menge dieser wirksamen Stoffe erforderlich ist. Das Konzentrat kann oberflächlich überzogen werden, gegebenenfalls mit verschiedenen Proteinmaterialien, essbaren Wachsen, wie Zein, Gelatine, mikrokristallinem Wachs u. dgl., um einen Schutzfilm zu bilden, der die aktiven Bestandteile einschliesst.

Es ist einzusehen, dass die Mengen der aktiven Bestandteile in solchen Konzentraten stark variieren können, da die Mengen der aktiven Materialien im fertigen Futter durch Mischen mit der geeigneten Menge an Konzentrat eingestellt werden können. Bei der Herstellung hochwirksamer Konzentrate, nämlich Vorgemischen, die sich zum Mischen durch den Futterhersteller bei der Herstellung des fertigen Futters eignen oder der Herstellung von weniger wirksamen Konzentraten, kann der Gehalt an zyklischem Amidin zwischen etwa 0, 01 /e bis 10 0/0 pro kg Konzentrat liegen, wie bereits erwähnt. Die hochwirksamen Konzentrate können durch den Futterhersteller mit proteinhaltigen Trägern gemischt werden, z.

B. mit Sojabohnenölsaatmehl, um konzentrierte Ergänzungsmittel zu erhalten, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet sind. In solchen Fällen lässt man die Tiere die übliche Diät an Korn, Gerste und anderen faserhaltigen Getreidearten u. dgl. fressen.

Die beschriebenen Konzentrate können auch Tierfutter zugesetzt werden, um ein ernährungsmässig ausgeglichenes fertiges Futter zu erhalten, das etwa 1,0 bis etwa 50 g an Wurmmittel pro Tonne Futter enthält. Im Falle von Wiederkäuern sollte das fertige Futter Protein, Fett, Fasern, Kohlenhydrate, Vitamine und Mineralstoffe enthalten, jeweils in ausreichender Menge, um die ernährungsmässigen Erfordernisse des Tieres zu erfüllen, für das das Futter bestimmt ist. Die meisten dieser Substanzen sind in natürlich vorkommenden Futterstoffen vorhanden, z. B. Alfalfaheu oder Mehl, zerkleinertem Mais, unzerkleinertem Hafer, Sojabohnen ölsaatmehl, im Silo gespeichertem Getreide, gemahlenen Maiskolben, Weizenkleie und getrockneten Melassen.

Knochenmehl, Kalk, mit Jod versetztes Salz und Spuren von Mineralien werden häufig, um die nötigen Mineralien bereitzustellen, zugesetzt, desgleichen Harnstoff zur Bereitstellung von zusätzlichem Stickstoff.

Im Falle von nicht wiederkäuenden Tieren, z. B.

Schweinen, kann ein übliches Futter etwa 50 bis 80 O/o Körner, 3 bis 10 0/ tierisches Protein, 5 bis 300/0 pflanzliches Protein und 2 bis 4 O/o Mineralien enthalten, zusammen mit ergänzenden Vitamin liefernden Substanzen.

Wie dem Fachmann bekannt, sind die verschiedenen Diätarten ausserordentlich vielseitig, je nach dem Zweck, der Verfütterungsweise, der Species usw. Spezielle Diäten für verschiedene Zwecke sind von Morrison in dem Appendix of Feeds and Feeding , The Morrison Publishing Company, Clinton, Iowa, 1939 aufgeführt worden.

Die beträchtliche, Wurmleiden bekämpfende Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen überrascht im Hinblick auf die Tatsache, dass 2 (2'-Thenyl)-imidazolin, dessen Herstellung und Wirksamkeit gegen Malaria in der US-Patentschrift 2 457 047 beschrieben ist, nur eine geringe oder keine Wirksamkeit als Mittel gegen Wurmbefall aufweist. Es erwies sich als tatsächlich inaktiv gegen Nematospiroides dubius in Mäusen, wenn es oral an 3 aufeinander folgenden Tagen in einer Dosis von 500mg pro kg Körpergewicht verabreicht wird. Das entsprechende 2-(2'-Thenyl)-tetrahydropyrimidin erwies sich auch als inaktiv in diesem Bereich. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind dagegen ausserordentlich wirksam gegen N. dubius in Mäusen.

Die in 2-Stellung substituierten Thiophene der Formel I werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Alkylendiamintosylat der Formel
EMI4.1
mit einem-(2-Thienyl)-nitril der Formel
EMI4.2
umsetzt. co-(2-Thienyl)-nitrile sind co-(3-Methyl-2-thienyl)- propionitril oder-(3-Methyl-2-thienyl)-butyronitril.

Die Tosylate die wie beschrieben erhalten werden, können durch einfache Neutralisation des Säureanteils des Salzes leicht in die freie Base übergeführt werden und zwar durch wässriges Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und die wasserunlösliche freie Base kann auf mechanischem Wege oder durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat, isoliert werden. Die freie Base, die mittels des Lösungsmittels isoliert worden ist, kann gegebenenfalls durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Vakuumdestillation gereinigt werden. Man kann die freien Basen auch durch Neutralisation eines sauren Salzes mit Natriummethylat in Methanol herstellen, wobei man die Base durch bekannte Methoden gewinnt.

Andere Säureanlagerungssalze können leicht gewonnen werden, indem man die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B.

Aceton, Wasser, einem niedrigen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), der die gewünschte Säure enthält, löst, oder zu dem die gewünschte Säure nachträglich gegeben wird. Die Salze werden in der Regel abfiltriert, mit einem sie nicht lösenden Mittel ausgefüllt, oder durch Eindampfen des Lösungsmittels gewonnen oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophylisierung. Auf diese Weise können folgende Salze hergestellt werden: Sulfate, Nitrate, Phosphate. Acetate, Propionate, Butyrate, Zitrate, Glukonate, Benzoate, Pamoate, Amsonate, Tartrate, 3-2-Hydroxy-2-naphthoate, Sulfosalycilate und andere Salze. Im Falle zweibasischer Säuren, z. B. Pamoa-und Amsoninsäure, wird vorzugsweise ein Verhältnis von Säure zu Base von 1:2 (Molverhältnis) angewandt, um das entsprechende Salz zu erzielen.

Die anorganischen mehrbasischen Säuren werden im allgemeinen im Molverhältnis von 1:1 mit der gewünschten Base angewandt.

Die Tosylatsalze der wie oben beschrieben erhaltenen cyclischen Amidine können in die entsprechenden Chlorhydrate durch Percolieren einer methanolischen Lösung des Tosylats durch die Chloridform eines Anionenaustauscherharzes übergeführt werden. Andere Säureanlagerungssalze können auf diese Weise ebenfalls erhalten werden.

Harzadsorbate der erfindungsgemäss erhältlichen cyclischen Amidine werden zweckmässigerweise durch Aufschlämmung einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes des zyklischen Amidins mit einer Suspension der Natriumform eines Kationenaustauscherharzes während einer zur Adsorption der Verbindung durch das Harz ausreichenden Zeitspanne hergestellt.

Geeignete Harze sind das stark sulfonsaure Kationenaustauscherharz, wie z. B. Dowex 50 , Amberlite CG-120 , Amberlite IR-120 , Zeo-Karb 225 (erhältlich durch die Dow Chemical Co., Rohm & Haas, und die Permutit Co. Ltd.). Alle Harze sind sulfonierte Styrol-Divinylbenzolpolymerisate, die in wechselndem Ausmass vernetzt sind.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-(3 -Methyl- 2-thienyl)-propionitrile kann man zweckmässigerweise durch eine neue Reaktionsfolge, die eine Knoevenagel Kondensation des geeigneten 3 -Methyl-thiophen-2-carb- oxaldehyds mit Cyanoessigsäure in Gegenwart eines Katalysators umfasst, herstellen. Katalysatoren sind z. B. Ammoniak, primäre oder sekundäre Amine, Pyridin, Piperidin, Ammoniumacetat-Pyridin. Dem folgt in üblicher Weise eine katalytische Hydrierung der so erhaltenen oj-(3 -Methyl-2-thienyl)-acrylnitrile. Die Tatsache, dass die Hydrierung der w-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitrile über Edelmetallkatalysatoren, z. B.

Palladium, Platin, Rhenium, Rhodium, Iridium oder Osmium erfolgen kann, überrascht ausserordentlich.

Palladium auf Kohle ist besonders wirksam im Hinblick auf eine glatte Reaktion und zufriedenstellende Ausbeute. Als Lösungsmittel sollte ein reaktionsinertes Lösungsmittel verwendet werden. Methanol und andere Alkohole, wässriges Tetrahydrofuran und wässriges Dioxan sind im allgemeinen zufriedenstellende Lösungsmittel. Die Reaktion kann in neutralem, basischem oder saurem Milieu vonstatten gehen. Das basische Milieu ist im allgemeinen begünstigt, da es die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich beschleunigt. Basen, die besonders in dieser Hinsicht wertvoll sind, sind anorganische Basen, z. B. Alkalihydroxyde, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxyd, und die quaternären Ammoniumhydroxyde, z.

B. RtR2R3R4NOH, wobei Rt, R2, R8 und R4 einen Alkylrest bedeuten, R3 und R4 können Benzylreste und alkylsubstituierte Benzylreste sein, wie z. B. in Trimethylbenzyl-ammonium-hydroxyd, (p-t-Butyl) -benzyl-tnmethylammoniumhydrxyd und Di-(p-t-butylbenzyl)-dimethylammoniumhydroxyd. Die Menge der Base ist in der Regel nicht kritisch, doch wird im allgemeinen ein Molverhältnis von etwa 0,05 bis etwa 0,25 Mol Base pro Mol-(3-Methyl-2-thienyl)- acrylnitril zufriedenstellend angewandt. Druck und Temperatur scheinen keine kritischen Faktoren zu sein.

Drucke von bis zu etwa 3,5 kg/cm2 ergeben vor allem gute Ausbeuten. Es können Temperaturen bis zu 100"C angewandt werden. Die Reaktion sollte unterbrochen werden, wenn die theoretische Menge an Wasserstoff aufgenommen worden ist.

In den folgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, sind die angegebenen Dosen als freie Base berechnet.

Beispiel 1 3 -(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril
Eine Lösung von 138,7 g (1,10 Mol) 3-Methylthiophen-2-carboxaldehyd, 85,0 g (1,0 Mol) Cyanessigsäure, 3 g Ammoniumacetat, 110 ccm Pyridin und 200 ccm Toluol wird unter Rückfluss in einer Apparatur erhitzt, an der ein Wasserfänger nach Dean-Stark angebracht ist. Das Erhitzen wird 48 Stunden lang fortgesetzt, während welcher Zeit die Lösung sehr dunkel wurde. Nach dem Erhitzen lässt man die Lösung abkühlen, und die Lösungsmittel wurden dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der weniger flüchtige Rückstand wurde über eine Kolonne mit Berl-Sätteln als Füllkörper fraktioniert destilliert, wobei ein Produkt erhalten wurde, das anfänglich ein farbloses Öl ist.

Kp. 76 C bei 0,1 bis 0, 015 mm; nD24 1,6330.

Beispiel 2
3-(3-Methyl-2-thienyl)-propionitril
Ein Druckgefäss wird mit 74,6 g (0,5 Mol) 3-(3-Methyl-2-thienyl)-acrylnitril, 50 ccm ln-Natrium- hydroxyd, 300 ccm Methanol und 10g Katalysator (5 % Palladium-auf-Kohle) beschickt. Das Druckgefäss wurde durch Stickstoff von Luft befreit und dann an einen Hydrierungsapparat nach PARR angeschlossen.

Die Hydrierung wurde in üblicher Weise durchgeführt, bis die theoretische Menge (0,5 Mol) Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat konzentriert bis ein Gemisch an Öl und wässrigem Natriumhydroxyd vorliegt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser gegeben und das organische Material mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft unter Erzielung eines blassgelben Öles, das über eine mit Berl-Sätteln gefüllte Kolonne fraktioniert destilliert wurde, wobei 3-(3 -Methyl-2-thienyl)-propio- nitril als farbloses öl anfiel. Kp.: 66 C bei 0,1 bis 0,08 mm.

Beispiel 3
1-Methyl-2-[2-(3methyl-2-thienyl)-äthyl] ##-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid
14,1 g (0,1 Mol) 3-(3-Methyl-2-thienyl)-propioni- tril, 8,1 g (0,11 Mol) N-Methyltrimethylendiamin und 19,0 g (0,1 Mol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden in einen Erlenmeyerkolben von 500 ml Inhalt gegeben. Man erhitzt die Mischung 8 Stunden lang auf 175 C; während dieser Zeit kann eine Ammoniakentwicklung festgestellt werden. Nach dem Abkühlen wird das entstandene glasartige Produkt aus 2-Propanol umkristallisiert.

Man löst das Toluolsulfonat in Wasser und behandelt mit Natronlauge, bis eine stark alkalische Lösung erhalten wird und extrahiert dann dreimal mit Sithyl- acetat. Die vereinigten Filtrate werden getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem weissen Feststoff eingedampft. Diesen kristallisiert man aus Aceton und Hexan zur freien Base um. Die freie Base wird in Methanol gelöst und mit einer genau äquivalenten Menge Chlorwasserstoff in Methanol umgesetzt. Man verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den erhaltenen farblosen Feststoff aus 2-Propanol/Ather zum gewünschten Produkt um. Es ist auch möglich, das sich in Methanol befindliche p-Toluolsulfonat durch eine Chloridanion-Austauschkolonne zu leiten, wobei das Hydrochlorid entsteht.

Die folgenden Verbindungen werden aus den geeigneten Reaktionsteilnehmern in ähnlicher Weise hergestellt:
EMI5.1
R1 X Y H -CH2CH2- -CH2CH2- H -CH2CH2- -CH2CH2CH2- H -CH2CH2CH2- -CH2CH2- H -CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2- CHs -CH2CH2- -CH2CH2- CH3 -CH2CH2CH2- -CH2CH2- CH3 -CH2CH2CH2- -CH2CH2CH2-
Beispiel 4
5 g 2-[2-(3-Methyl-2-thienyl)-äthyl]-##-tetrahydro- pyrimidinchlorhydrat wurden in 25 ccm Wasser gelöst,

die Lösung filtriert und zu einer gut gerührten Suspension von Amberlite CG-120 (Natriumform eines Kationenaustauscherharzes; 5,9 g) in 100 ccm Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Analyse auf Stickstoff ergab, dass etwa 41 % der Base adsorbiert worden waren.

Die Harzadsorbate der Produkte von Beispiel 3 können in gleicher Weise erhalten werden.

Beispiel 5
A.

2-[2-(3-Methyl-thienyl)-äthyl]-##-imidazolin (0,02 Mol) wurde zu 300 ccm warmem Alkohol mit einem Gehalt von 0,01 Mol Pamoinsäure gegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt, anschliessend filtriert unter Erzielung von Di-2-[2-(3-Methyl-2-thienyl)- äthyl]-##-imidazolinpamoat.

B.

2-13-(3-Methyl-2-thienyl)-propyl]-L2-tetrahydropy- rimidincitrat kann gewonnen werden, indem man 0,01 Mol der freien Base, 2-[3-(3-Methyl-2-thienyl) propyl]Ltetrahydropyrimidin, zu 25 ccm einer warmen Methanollösung von 0,01 Mol Zitronensäure gibt.

Die resultierende klare Lösung wurde unter Erzielung des Salzes eingeengt.

Mit diesem Verfahren können das Amsonat, Pamoat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, Sulfosalicylat, Acetat, Propionat, Butyrat, Tartrat, Gluconat, p-Toluolsulfonat, Benzoat, Zitrat, Stearat, Sulfat, Phosphat und Nitrat der Produkte von Beispiel 3 erhalten werden.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Thiophenen der Formel EMI5.2 worin R1 Wasserstoff oder Methyl und X und Y Äthyl- en oder Trimethylen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylendiamintosylat der Formel EMI6.1 mit einem co-(2-Thienyl)-nitril der Formel EMI6.2 umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Tosylat durch Neutralisation mit alkalisch reagierenden Substanzen in die freie Base überführt oder, wenn die freie Base erhalten wird, diese mit einer Säure behandelt unter Erzielung des entsprechenden Säureanlagerungsalzes.