Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dibenzo (a,d)-cycloheptenen und 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo- (a,d)-cycloheptenen und deren Salze, welche am Kohlenstoff der 5-Stellung durch einen Aminopropylrest substituiert sind.
Diese Verbindungen können zur Behandlung von Geisteskrankheiten verwendet werden, da sie als Mittel gegen Depressionszustände bzw. zur Aufheiterung des Gemüts und als psychische Energiespender wirksam sind. Für solche Fälle kann die tägliche Dosis 5 bis 250 mg betragen, welche vorzugsweise in Teildosen eingenommen wird. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer mit Säuren erhältlichen Salze verabreicht.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Dibenzocycloheptene haben folgende Formel
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worin X und X' Wasserstoff; eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffato mein; ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Hydroxyl; eine Alk- oxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Cyan; Carboxy;
Carbamyl; eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; Mercapto-oder eine Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-oder Cycloalkylgruppe mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen ; Phenyl; substituiertes Phenyl oder eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, bedeuten.
Die punktierte Linie zwischen den Stellungen 10 und 11 bedeutet, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die gesättigte Verbindung als die entsprechende 10,11 Dihydroverbindung bezeichnet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen der angegebenen Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel
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mit einem Cyanhalogenid zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel
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entsteht, die man hierauf hydrolisiert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden, wobei für den Rest R vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe steht: Das tertiäre Amin wird in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel gelöst, beispielsweise Benzol oder Äther, die Lösung langsam in eine Cyanhalogenidlösung im gleichen Lösungsmittel einfliessen gelassen, wobei sich bildendes Alkylhalogenid entweicht.
Nach beendeter Reaktion wird die basische Komponente durch Waschen mit verdünnter Salzsäure entfernt und das Cyanamid durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Hierauf erfolgt Hydrolyse in einem sauren oder alkalischen Medium zum sekundären Amin.
Beispiel 1
Herstellung von 10,11-Dihydro-
5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
A. Eine Lösung von 0,0834 Mol 10,11-Dihydro- 5-(3-dimethyl-aminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten in 61 ml Benzol wird einer gerührten Lösung von 9,80 g (0,0917 Mol) Bromcyan in 38 ml Benzol tropfenweise zugefügt. Man rührt weiter während 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Das Filtrat, zusammen mit der Benzolwäsche des Niederschlages, wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, so dass Lösungsmittel und überschüssiges Bromcyan abgetrennt werden. Hierauf wird der Rückstand aus rohem Cyanamid in Benzol gelöst, die Lösung zur Entfernung von Resten unver änderten Amins mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.
Nun wird die Benzollösung unter vermindertem Druck verdampft und man erhält das Endprodukt A als gelbes Öl.
B. Das erhaltene ölige Cyanamid wird mit 500 ml Eisessig, 330 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei Hydrolyse und Decarboxylierung stattfindet.
Man engt auf ein kleines Volumen durch Verdampfen unter reduziertem Druck ein, löst den Rückstand in 250ml Wasser, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wäscht die wässrige Lösung mit Benzol und macht durch Zusatz eines Überschusses an Kaliumkarbonat alkalisch. Die dadurch freigewordene Base wird in Äther aufgenommen und die Atherlösung über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Verdampfung des ethers auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand das entsprechende Cyclohepten in Form eines Öles.
Die freie Base kann in das Oxalat übergeführt werden, indem man sie in warmem absolutem Äthanol löst, eine äquimolare Menge an in Äthanol gelöste Oxalsäure zufügt und durch Ätherzusatz das Oxalat zur Ausfällung bringt. Das oxalatsaure Salz wird zweckmässig aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert.
Die Hydrolyse kann aber auch wie folgt unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden:
2,0 g (0,007 Mol) des gemäss A erhaltenen Cyanamids werden unter Rühren in eine heisse Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 38 ml abs. Methanol gegeben.
Man erwärmt die Mischung unter Rühren während 45 Stunden auf Rückflusstemperatur, verdünnt hierauf mit Wasser und nimmt das sich dabei ausscheidende gelbe Öl in Benzol auf. Dann wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen und nach Trocknung mit Natriumsulfat eingedampft, bis ein gelber öliger Rückstand zurückbleibt. Nun wird die erhaltene Base in n Salzsäure aufgenommen und die neutrale Substanz mit Äther extrahiert. Nach erneutem Behandeln mit Alkali wird die erhaltene Base nochmals in Äther aufgenommen.
Nach Verdampfung des ethers erhält man die Base 10, l-Dlhydro- 5 - (3 -methylaminopropyl) -5H-dlbenzo (a,d)cyclohepten, welche wie oben angegeben in das Oxalat übergeführt werden kann.
Das salzsaure Salz kann unmittelbar aus der rohen freien Base gewonnen werden oder wie folgt aus dem Oxalat: Man versetzt eine wässrige Lösung des Oxalats mit Lithiumhydroxyd und nimmt die gebildete Base in Benzol auf. Nach Verdampfung des Benzols bleibt die Base praktisch in reiner Form zurück. Nun behandelt man die Base mit äthanolischer Salzsäure und fällt das gebildete salzsaure Salz durch Zusatz von Äther. Nach Umkristallisation aus einer ithanol-l2ither-Mischung schmilzt das Produkt oberhalb 216 C.
Beispiel 2
Herstellung von 5-(3-Methylaminopropyl) 5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
Verfährt man gemäss Beispiel 1 A unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten anstelle von 10, 11-Dihydro 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-diben- zo(a,d)cyclohepten, so erhält man das entsprechende Cyanamid. Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 1 B erhält man 5-(3 -Methylaminopropyl)-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten. Letztere Verbindung kann unmittelbar durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure gemäss Beispiel 1 B in das salzsaure Salz übergeführt werden und zeigt nach Umkristallisation aus einer Isopropylalko hol-Äther-Mischung einem Smp. von 166,5-167,5" C.
Analyse für C10H21N. HCl berechnet: 76,11 0/o C; 7,40 3/o H; 4,670/c N; gefunden: 7614 0h C; 7,30 0/o H; 4,64 0/o N.
Die Herstellung der dafür verwendeten Ausgangsstoffe kann nach folgender Methode erfolgen:
A. 1, 08 g (0,0442 g-Atom) Magnesiumspäne werden in einen 200 ml fassenden 3-Halskolben versehen mit Rührer, Tropfrichter und Rückflusskühler mit Trockenrohr eingefüllt. Während der Reaktion strömt trockener Stickstoff durch das Reaktionsgefäss. Nun gibt man einen Jodkristall und dann 10 ml trockenes Tetrahydrofuran zu, fügt hierauf 3 mol einer bereils- ten 3-Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid-Lösung hinzu und erhitzt zum Rückfluss auf dem Dampfbad.
Dazu giesst man tropfenweise eine Lösung von 5,37 g (0,0442 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 35 mg trockenem Tetrahydrofuran und achtet darauf, dass die Mischung dauernd unter Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe wird noch während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei sich der grösste Teil des Magnesiums auflöst.
Anstelle von 3 -Dimethylaminopropylmagnesium- chlorid zur Auslösung der Reaktion kann man Äthyl- bromid in einer Menge von 0,05 Molen pro Mol Magnesium verwenden.
B. Die nach dem Verfahrensschritt A erhaltene Grignardiösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren einer Lösung von 5, 05 g (0,0221 Mol) 5-Chlor-5H-dibenzo(a,d) cyclohepten in 25 mol trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, wobei von aussen derart gekühlt wird, dass die Raumtemperatur praktisch eingehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird die Mischung während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck bei einer Wasserbadtemperatur von 50-60 C abdestilliert. Die sich ergebende sirupöse Mischung löst man in 75 ml Benzol und fügt hierauf unter Rühren tropfenweise 15ml Wasser zu.
Man dekantiert die Benzolschicht von der gelatinösen Fällung ab, welche noch 3 mal mit je 20 ml siedend heissem Benzol extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 15 ml 3 n-Salzsäure geschüttelt; man setzt Natriumhydroxyd bis zur alkalischen Reaktion zu, wobei die gelbe ölige Base ausfällt, welche in Hexan aufgenommen wird. Man wäscht die vereinigten Hexanextrakte mit Wasser und dampft das Hexan ab. Es werden 4, 61 g eines gelben Öles erhalten. Durch Behandeln mit einer Mischung von 15 ml abs. Alkohol, 15 ml abs. Äther und 1,8 ml einer trockenen 10,28 n-Chlorwasserstofflösung in abs. Alkohol wird die Base in das salzsaure Salz übergeführt.
Durch Verdünnen der Lösung mit 25 ml abs. J3ither wird die Kristallisation des Produktes ausgelöst, welches in einer Ausbeute von 4,17 g mit einem Smp. von 1861900 C erhalten wird. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von abs. Alkohol und abs. Äther steigt der Smp. auf 1911930 C.
Analyse für C20H23N. HCI berechnet: 76,53 0/o C; 7,71 0/0 H; 4,46 0/0 N; gefunden: 76,230/0 C; 7,83 0/0 H; 4,45 0/0 N.
Beispiel 3
Herstellung von 10,1 1-Dihydro-5-(3-methylamino- propyl) SH-dibenzo(a,d)cyclohepten
Gemäss Beispiel 1 A wird 10,11-Dihydro-5-(3- dimethylaminopropyl)-SH-dibenzo (a, d) cyclohepten in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Hierauf wird das Cyanamid (5,03 g) zusammen mit 60 ml Eisessig, 40 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Salzsäure während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und verdampft die Reaktionsmischung durch Erhitzung unter vermindertem Druck zur Trockne. Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylalkohol ergibt 4,48 g (86 O/o) des gewünschten Hydrochlorids mit einem Smp. von 174-1750 C.
Analyse für Ct9H23N. HC1 berechnet: 75,600/0 C; 8, 01 /o H; 4,64 0/0 N; gefunden: 75,89 0/o C; 8,05 0/0 H; 4,61 0/0 N.
Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff kann nach dem Verfahrensschritt A und B gemäss dem Verfahren im Anschluss an Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 5-Chlor- 10,1 11-dihydro-5H-diben zo(a,d) cyclohepten als Ausgangsverbindung, hergestellt werden.
Beispiel 4
Herstellung von 3-Chlor-1 0,11 -dihydro-5- (3-methylarninopropyi)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
3 -Chlor-1 0,1 1-dihydro5-(3 -dimethylaminopro- pyl)-dibenzo(a,d)cyclohepten wird gemäss Beispiel 1 A in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 1 B erhält man das gewünschte Produkt, welches durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure unmittelbar in das salzsaure Salz übergeführt werden kann. Nach Umkristallisation aus einer Isopropylalkohol-Äther-Mischung schmilzt das salzsaure Salz bei 192, 5-193, 5 C (Zers.).
Analyse für CtDH22NC1. HCl berechnet: 67,85 /o C; 6,89 0/0 H; 4,17 0/0 N; gefunden: 68, Olo C; 6,94 O/o H; 4,13 O/o N.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3-Chlor-10, 11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo(a,d)cyclohepten kann nach den Verfahrensschritten A und B, wie im Anschluss gemäss Beispiel 2 angegeben ist, hergestellt werden, indem man von 3,5-Dichlor-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten ausgeht.
Beispiel 5 Gemäss Verfahren nach Beispiel 4, jedoch ausgehend von der 10,11-ungesättigten Verbindung 3,5 Dichlor-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten, erhält man das entsprechende 3-Chlor-5-(3-methyl-aminopropyl)-5Hdibenzo(a,d)cyclohepten.
Process for the preparation of dibenzocycloheptenes
The present invention relates to a process for the preparation of new 5H-dibenzo (a, d) -cycloheptenes and 10,11-dihydro-5H-dibenzo- (a, d) -cycloheptenes and their salts, which on the carbon of the 5- Position are substituted by an aminopropyl radical.
These compounds can be used to treat mental illnesses because they are effective as an antidepressant agent or to cheer up the mind and as a psychic energizer. In such cases, the daily dose can be 5 to 250 mg, which is preferably taken in divided doses. These compounds are preferably administered in the form of their salts obtainable with acids.
The dibenzocycloheptenes which can be prepared by the process according to the invention have the following formula
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wherein X and X 'are hydrogen; an alkyl group or an alkenyl group of up to 6 carbon atoms; a perfluoroalkyl group with up to 4 carbon atoms; a phenyl or substituted phenyl radical, an acyl group, or a perfluoroacyl group of up to 4 carbon atoms; an amino group, an alkylamino group of up to 4 carbon atoms; a dialkylamino group of up to 6 carbon atoms; an acylamino group or a perfluoroacylamino group or an alkylsulfonylamino group having up to 4 carbon atoms; Halogen; Hydroxyl; an alkoxy group or a perfluoroalkoxy group with up to 4 carbon atoms; Cyan; Carboxy;
Carbamyl; an alkylcarbamyl group of up to 5 carbon atoms; a dialkylcarbamyl group of up to 9 carbon atoms; a carbalkoxy group of up to 6 carbon atoms; Mercapto or an alkyl mercapto group or an alkylsulfonyl group or a perfluoroalkylsulfony group with up to 4 carbon atoms; Sulfamyl; an alkylsulfamyl group of up to 4 carbon atoms; or a dialkylsulfamyl group with up to 6 carbon atoms and R is hydrogen; an alkyl, alkenyl, alkoxy or cycloalkyl group with up to 6 carbon atoms each; Phenyl; substituted phenyl or an aralkyl group, e.g. B. benzyl.
The dotted line between the positions 10 and 11 means that the compounds at this point can be saturated or unsaturated, the saturated compound being referred to as the corresponding 10, 11 dihydro compound.
The process according to the invention for the preparation of dibenzocycloheptenes of the formula given is now characterized in that a tertiary amine of the formula
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with a cyanide halide to react, a compound of the formula
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which is then hydrolyzed.
The process according to the invention can be carried out, for example, as follows, the radical R preferably being a methyl or ethyl group: The tertiary amine is dissolved in a non-hydroxylic solvent, for example benzene or ether, the solution slowly flowing into a cyanide halide solution in the same solvent left, with forming alkyl halide escaping.
After the reaction has ended, the basic component is removed by washing with dilute hydrochloric acid and the cyanamide is isolated by evaporating the solvent. This is followed by hydrolysis in an acidic or alkaline medium to form the secondary amine.
example 1
Manufacture of 10,11-dihydro
5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
A. A solution of 0.0834 mol of 10,11-dihydro- 5- (3-dimethyl-aminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene in 61 ml of benzene is added to a stirred solution of 9.80 g (0, 0917 mol) cyanogen bromide in 38 ml of benzene was added dropwise. The mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature and filtered. The filtrate, together with the benzene wash of the precipitate, is evaporated to dryness on a steam bath under reduced pressure, so that the solvent and excess cyanogen bromide are separated off. The residue of crude cyanamide is then dissolved in benzene, and the solution is washed with dilute hydrochloric acid and then with water to remove residues of unchanged amine.
The benzene solution is then evaporated off under reduced pressure and the end product A is obtained as a yellow oil.
B. The oily cyanamide obtained is refluxed with 500 ml of glacial acetic acid, 330 ml of water and 50 ml of concentrated hydrochloric acid for 16 hours, hydrolysis and decarboxylation taking place.
It is concentrated to a small volume by evaporation under reduced pressure, the residue is dissolved in 250 ml of water containing 1 ml of concentrated hydrochloric acid, the aqueous solution is washed with benzene and made alkaline by adding an excess of potassium carbonate. The base released in this way is taken up in ether and the ether solution is dried over anhydrous potassium carbonate. After evaporation of the ether on a steam bath under reduced pressure, the corresponding cycloheptene is obtained as a residue in the form of an oil.
The free base can be converted into the oxalate by dissolving it in warm absolute ethanol, adding an equimolar amount of oxalic acid dissolved in ethanol and causing the oxalate to precipitate by adding ether. The oxalate acid salt is expediently recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate.
The hydrolysis can also be carried out under alkaline conditions as follows:
2.0 g (0.007 mol) of the cyanamide obtained according to A are poured into a hot solution of 25 g of potassium hydroxide in 38 ml of abs. Given methanol.
The mixture is heated to reflux temperature for 45 hours while stirring, then diluted with water and the yellow oil which separates out is taken up in benzene. The benzene solution is then washed with water and, after drying with sodium sulfate, evaporated until a yellow oily residue remains. The base obtained is then taken up in n hydrochloric acid and the neutral substance is extracted with ether. After renewed treatment with alkali, the base obtained is again taken up in ether.
After evaporation of the ether, the base 10,1-Dlhydro-5- (3-methylaminopropyl) -5H-dlbenzo (a, d) cycloheptene is obtained, which can be converted into the oxalate as indicated above.
The hydrochloric acid salt can be obtained directly from the crude free base or from the oxalate as follows: Lithium hydroxide is added to an aqueous solution of the oxalate and the base formed is taken up in benzene. After the benzene has evaporated, the base remains in practically pure form. The base is now treated with ethanolic hydrochloric acid and the hydrochloric acid salt formed is precipitated by adding ether. After recrystallization from an ithanol-l2ither mixture, the product melts above 216 C.
Example 2
Preparation of 5- (3-methylaminopropyl) 5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
If one proceeds according to Example 1 A using an equivalent amount of 5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene instead of 10, 11-dihydro 5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo (a , d) cycloheptene, the corresponding cyanamide is obtained. After hydrolysis according to Example 1B, 5- (3-methylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene is obtained. The latter compound can be converted directly into the hydrochloric acid salt by treatment with ethanolic hydrochloric acid according to Example 1B and, after recrystallization from an isopropyl alcohol-ether mixture, has a melting point of 166.5-167.5 "C.
Analysis for C10H21N. HCl calculated: 76.11 ° C; 7.40 3 / o H; 4,670 / c N; found: 7614 ° C; 7.30 0 / o H; 4.64 0 / o N.
The raw materials used for this can be manufactured using the following method:
A. 1.08 g (0.0442 g atom) of magnesium shavings are poured into a 200 ml 3-necked flask equipped with a stirrer, dropping funnel and reflux condenser with a drying tube. During the reaction, dry nitrogen flows through the reaction vessel. An iodine crystal and then 10 ml of dry tetrahydrofuran are then added, 3 mol of a prepared 3-dimethylaminopropyl magnesium chloride solution are then added and the mixture is heated to reflux on the steam bath.
A solution of 5.37 g (0.0442 mol) of 3-dimethylaminopropyl chloride in 35 mg of dry tetrahydrofuran is then poured in dropwise, and it is ensured that the mixture refluxes continuously. After the addition has ended, the mixture is heated to reflux for a further 2 hours, during which time most of the magnesium dissolves.
Instead of 3-dimethylaminopropyl magnesium chloride to initiate the reaction, ethyl bromide can be used in an amount of 0.05 moles per mole of magnesium.
B. The Grignard solution obtained in process step A is cooled to room temperature and, while stirring, a solution of 5.05 g (0.0221 mol) of 5-chloro-5H-dibenzo (a, d) cycloheptene in 25 mol of dry tetrahydrofuran is added dropwise, cooling from the outside in such a way that the room temperature is practically maintained. When the addition is complete, the mixture is refluxed for 15 minutes. The tetrahydrofuran is then distilled off under reduced pressure at a water bath temperature of 50-60.degree. The resulting syrupy mixture is dissolved in 75 ml of benzene and then 15 ml of water are added dropwise with stirring.
The benzene layer is decanted from the gelatinous precipitate, which is extracted 3 more times with 20 ml of boiling hot benzene each time. The combined benzene extracts are washed with water and shaken three times with 15 ml of 3N hydrochloric acid each time; sodium hydroxide is added until an alkaline reaction occurs, the yellow oily base precipitating, which is taken up in hexane. The combined hexane extracts are washed with water and the hexane is evaporated. 4.61 g of a yellow oil are obtained. By treating with a mixture of 15 ml abs. Alcohol, 15 ml abs. Ether and 1.8 ml of a dry 10.28 N hydrogen chloride solution in abs. Alcohol, the base is converted into the hydrochloric acid salt.
By diluting the solution with 25 ml abs. With this, the crystallization of the product is triggered, which is obtained in a yield of 4.17 g with a melting point of 1861 900 ° C. After recrystallization from a mixture of abs. Alcohol and abs. Ether the m.p. rises to 1911930 C.
Analysis for C20H23N. HCI calculated: 76.53 ° C; 7.71 0/0 H; 4.46 0/0 N; found: 76.230 / 0 C; 7.83 0/0 H; 4.45 0/0 N.
Example 3
Preparation of 10.1 1-dihydro-5- (3-methylaminopropyl) SH-dibenzo (a, d) cycloheptene
According to Example 1A, 10,11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -SH-dibenzo (a, d) cycloheptene is converted into the corresponding cyanamide. The cyanamide (5.03 g) is then refluxed for 16 hours together with 60 ml of glacial acetic acid, 40 ml of water and 8 ml of concentrated hydrochloric acid and the reaction mixture is evaporated to dryness by heating under reduced pressure. Recrystallization of the residue from isopropyl alcohol gives 4.48 g (86 O / o) of the desired hydrochloride with a melting point of 174-1750 C.
Analysis for Ct9H23N. HC1 calculated: 75,600 / 0 C; 8.01 / o H; 4.64 0/0 N; found: 75.89 0 / o C; 8.05 0/0 H; 4.61 0/0 N.
The starting material used in this example can be prepared according to process steps A and B according to the process following Example 2, but using 5-chloro-10,1 11-dihydro-5H-diben zo (a, d) cycloheptene as the starting compound, getting produced.
Example 4
Preparation of 3-chloro-1 0.11-dihydro-5- (3-methylaminopropyi) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene
3 -Chlor-1 0.1 1-dihydro5- (3-dimethylaminopropyl) -dibenzo (a, d) cycloheptene is converted into the corresponding cyanamide according to Example 1A. After hydrolysis according to Example 1B, the desired product is obtained, which can be converted directly into the hydrochloric acid salt by treatment with ethanolic hydrochloric acid. After recrystallization from an isopropyl alcohol-ether mixture, the hydrochloric acid salt melts at 192.5-193.5 ° C. (decomp.).
Analysis for CtDH22NC1. HCl calculated: 67.85 / o C; 6.89% H; 4.17 0/0 N; found: 68, Olo C; 6.94 O / o H; 4.13 o / o N.
The 3-chloro-10,11-dihydro-5- (3-dimethylaminopropyl) -5H-dibenzo (a, d) cycloheptene used as starting material in this example can be prepared according to process steps A and B, as indicated in Example 2 below , be prepared by starting from 3,5-dichloro-10,1 1-dihydro-5H-dibenzo (a, d) cycloheptene.
Example 5 According to the method of Example 4, but starting from the 10,11-unsaturated compound 3,5 dichloro-5H-dibenzo (a, d) cycloheptene, the corresponding 3-chloro-5- (3-methyl-aminopropyl) is obtained -5Hdibenzo (a, d) cycloheptene.