CH465599A - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5H-Dibenzo (a,d)-cycloheptenen und   10,11 -Dihydro-5H-dibenzo-    (a,d)-cycloheptenen und deren Salze, welche am Kohlenstoff der 5-Stellung durch einen Aminopropylrest substituiert sind.



   Diese Verbindungen können zur Behandlung von Geisteskrankheiten verwendet werden, da sie als Mittel gegen Depressionszustände bzw. zur Aufheiterung des Gemüts und als psychische Energiespender wirksam sind. Für solche Fälle kann die tägliche Dosis 5 bis 250 mg betragen, welche vorzugsweise in Teildosen eingenommen wird. Diese Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer mit Säuren erhältlichen Salze verabreicht.



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Dibenzocycloheptene haben folgende Formel
EMI1.1     
 worin X und   X' Wasserstoff;    eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffato  mein;    ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Hydroxyl; eine   Alk-    oxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Cyan; Carboxy;

   Carbamyl; eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen;   Mercapto-oder    eine Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff; eine Alkyl-, Alkenyl-,   Alkoxy-oder    Cycloalkylgruppe mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen ; Phenyl; substituiertes Phenyl oder eine Aralkylgruppe, z. B. Benzyl, bedeuten.



   Die punktierte Linie zwischen den Stellungen 10 und 11 bedeutet, dass die Verbindungen an dieser Stelle gesättigt oder ungesättigt sein können, wobei die gesättigte Verbindung als die entsprechende 10,11 Dihydroverbindung bezeichnet wird.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenen der angegebenen Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel
EMI1.2     
 mit einem Cyanhalogenid zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel
EMI1.3     
 entsteht, die man hierauf hydrolisiert.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden, wobei für den Rest R vorzugsweise eine Methyl- oder   Äthylgruppe    steht: Das tertiäre Amin wird in einem nicht-hydroxylischen Lösungsmittel gelöst, beispielsweise Benzol oder Äther, die Lösung langsam in eine Cyanhalogenidlösung im gleichen Lösungsmittel einfliessen gelassen, wobei sich bildendes Alkylhalogenid entweicht.



  Nach beendeter Reaktion wird die basische Komponente durch Waschen mit verdünnter Salzsäure entfernt und das Cyanamid durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Hierauf erfolgt Hydrolyse in einem sauren oder alkalischen Medium zum sekundären Amin.



   Beispiel 1
Herstellung von   10,11-Dihydro-   
5-(3-methylaminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
A. Eine Lösung von 0,0834 Mol   10,11-Dihydro-    5-(3-dimethyl-aminopropyl)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten in 61 ml Benzol wird einer gerührten Lösung von 9,80 g (0,0917 Mol) Bromcyan in 38 ml Benzol tropfenweise zugefügt. Man rührt weiter während 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert. Das Filtrat, zusammen mit der Benzolwäsche des Niederschlages, wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, so dass Lösungsmittel und überschüssiges Bromcyan abgetrennt werden. Hierauf wird der Rückstand aus rohem Cyanamid in Benzol gelöst, die Lösung zur Entfernung von Resten unver änderten Amins mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen.

   Nun wird die   Benzollösung    unter vermindertem Druck verdampft und man erhält das Endprodukt A als gelbes   Öl.   



   B. Das erhaltene ölige Cyanamid wird mit 500 ml Eisessig, 330 ml Wasser und 50 ml konzentrierter Salzsäure während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei Hydrolyse und Decarboxylierung stattfindet.



  Man engt auf ein kleines Volumen durch Verdampfen unter reduziertem Druck ein, löst den Rückstand in   250ml    Wasser, das 1 ml konzentrierte Salzsäure enthält, wäscht die wässrige Lösung mit Benzol und macht durch Zusatz eines Überschusses an Kaliumkarbonat alkalisch. Die dadurch freigewordene Base wird in   Äther    aufgenommen und   die Atherlösung    über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Verdampfung des ethers auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck erhält man als Rückstand das entsprechende Cyclohepten in Form eines Öles.



   Die freie Base kann in das Oxalat übergeführt werden, indem man sie in warmem absolutem Äthanol löst, eine äquimolare Menge an in Äthanol gelöste Oxalsäure zufügt und durch   Ätherzusatz    das Oxalat zur Ausfällung bringt. Das oxalatsaure Salz wird zweckmässig aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert.



   Die Hydrolyse kann aber auch wie folgt unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden:
2,0 g (0,007 Mol) des gemäss A erhaltenen Cyanamids werden unter Rühren in eine heisse Lösung von 25 g Kaliumhydroxyd in 38 ml abs. Methanol gegeben.



  Man erwärmt die Mischung unter Rühren während 45 Stunden auf Rückflusstemperatur, verdünnt hierauf mit Wasser und   nimmt    das sich dabei ausscheidende gelbe Öl in Benzol auf. Dann wird die Benzollösung mit Wasser gewaschen und nach Trocknung mit Natriumsulfat eingedampft, bis ein gelber öliger Rückstand zurückbleibt. Nun wird die erhaltene Base in n Salzsäure aufgenommen und die neutrale Substanz mit   Äther    extrahiert. Nach erneutem Behandeln mit Alkali wird die erhaltene Base nochmals in Äther aufgenommen.



  Nach Verdampfung des ethers erhält man die Base   10, l-Dlhydro- 5 - (3 -methylaminopropyl) -5H-dlbenzo      (a,d)cyclohepten,    welche wie oben angegeben in das Oxalat übergeführt werden kann.



   Das salzsaure Salz kann unmittelbar aus der rohen freien Base gewonnen werden oder wie folgt aus dem Oxalat: Man versetzt eine wässrige Lösung des Oxalats mit Lithiumhydroxyd und nimmt die gebildete Base in Benzol auf. Nach Verdampfung des Benzols bleibt die Base praktisch in reiner Form zurück. Nun behandelt man die Base mit äthanolischer Salzsäure und fällt das gebildete salzsaure Salz durch Zusatz von Äther. Nach Umkristallisation aus einer   ithanol-l2ither-Mischung    schmilzt das Produkt oberhalb   216     C.



   Beispiel 2
Herstellung von 5-(3-Methylaminopropyl)   5H-dibenzo(a,d)cyclohepten   
Verfährt man gemäss Beispiel 1 A unter Verwendung einer äquivalenten Menge 5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo   (a,d)cyclohepten    anstelle von   10, 11-Dihydro   5-(3-Dimethylaminopropyl)-5H-diben-    zo(a,d)cyclohepten, so erhält man das entsprechende Cyanamid. Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 1 B erhält man   5-(3 -Methylaminopropyl)-5H-dibenzo    (a,d)cyclohepten. Letztere Verbindung kann unmittelbar durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure gemäss Beispiel 1 B in das salzsaure Salz übergeführt werden und zeigt nach   Umkristallisation    aus einer Isopropylalko  hol-Äther-Mischung    einem Smp. von   166,5-167,5"    C.



   Analyse für   C10H21N.      HCl    berechnet:   76,11 0/o    C;   7,40 3/o    H;   4,670/c    N; gefunden:   7614 0h    C;   7,30 0/o    H;   4,64 0/o    N.



   Die Herstellung der dafür verwendeten Ausgangsstoffe kann nach folgender Methode erfolgen:
A.   1, 08 g      (0,0442 g-Atom)    Magnesiumspäne werden in einen 200 ml fassenden 3-Halskolben versehen mit Rührer,   Tropfrichter    und Rückflusskühler mit Trockenrohr eingefüllt. Während der Reaktion strömt trockener Stickstoff durch das Reaktionsgefäss. Nun gibt man einen   Jodkristall    und dann 10   ml    trockenes Tetrahydrofuran zu, fügt hierauf   3 mol    einer   bereils-    ten   3-Dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid-Lösung    hinzu und erhitzt zum Rückfluss auf dem Dampfbad.



  Dazu giesst man tropfenweise eine Lösung von 5,37 g   (0,0442 Mol)    3-Dimethylaminopropylchlorid in   35 mg    trockenem Tetrahydrofuran und achtet darauf, dass die Mischung dauernd unter Rückfluss siedet. Nach beendeter Zugabe wird noch während 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wobei sich der grösste Teil des Magnesiums auflöst.



   Anstelle von   3 -Dimethylaminopropylmagnesium-    chlorid zur Auslösung der Reaktion kann man   Äthyl-    bromid in einer Menge von   0,05 Molen    pro Mol Magnesium verwenden.



   B. Die nach dem Verfahrensschritt A erhaltene   Grignardiösung    wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren einer Lösung von   5, 05 g    (0,0221 Mol)   5-Chlor-5H-dibenzo(a,d) cyclohepten    in   25 mol    trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt,  wobei von aussen derart gekühlt wird, dass die Raumtemperatur praktisch eingehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird die Mischung während 15 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Tetrahydrofuran unter reduziertem Druck bei einer Wasserbadtemperatur von   50-60     C abdestilliert. Die sich ergebende sirupöse Mischung löst man in 75 ml Benzol und fügt hierauf unter Rühren tropfenweise   15ml    Wasser zu.



  Man   dekantiert    die Benzolschicht von der gelatinösen Fällung ab, welche noch 3 mal mit je 20   ml    siedend heissem Benzol extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit je 15 ml 3 n-Salzsäure geschüttelt; man setzt Natriumhydroxyd bis zur alkalischen Reaktion zu, wobei die gelbe ölige Base ausfällt, welche in Hexan aufgenommen wird. Man wäscht die vereinigten Hexanextrakte mit Wasser und dampft das Hexan ab. Es werden   4, 61 g    eines gelben Öles erhalten. Durch Behandeln mit einer Mischung von 15 ml abs. Alkohol, 15 ml abs. Äther und 1,8   ml    einer trockenen 10,28 n-Chlorwasserstofflösung in abs. Alkohol wird die Base in das salzsaure Salz übergeführt.

   Durch Verdünnen der Lösung mit 25 ml abs.   J3ither    wird die Kristallisation des Produktes ausgelöst, welches in einer Ausbeute von 4,17 g mit einem Smp. von   1861900    C erhalten wird. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von abs. Alkohol und abs. Äther steigt der Smp. auf 1911930 C.



   Analyse für   C20H23N. HCI    berechnet:   76,53 0/o      C;      7,71 0/0    H;   4,46 0/0    N; gefunden:   76,230/0      C;      7,83 0/0    H;   4,45 0/0    N.



   Beispiel 3
Herstellung von   10,1 1-Dihydro-5-(3-methylamino-    propyl)   SH-dibenzo(a,d)cyclohepten   
Gemäss Beispiel 1 A wird   10,11-Dihydro-5-(3-      dimethylaminopropyl)-SH-dibenzo (a, d) cyclohepten    in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Hierauf wird das Cyanamid (5,03 g) zusammen mit 60 ml Eisessig, 40 ml Wasser und 8   ml    konzentrierter Salzsäure während 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt und verdampft die Reaktionsmischung durch Erhitzung unter vermindertem Druck zur Trockne. Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropylalkohol ergibt 4,48 g (86   O/o)    des gewünschten Hydrochlorids mit einem Smp. von   174-1750    C.



   Analyse für   Ct9H23N. HC1    berechnet:   75,600/0    C;   8, 01  /o    H;   4,64 0/0    N; gefunden:   75,89 0/o    C;   8,05 0/0    H;   4,61 0/0    N.



   Der in diesem Beispiel verwendete Ausgangsstoff kann nach dem Verfahrensschritt A und B gemäss dem Verfahren im Anschluss an Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von   5-Chlor- 10,1    11-dihydro-5H-diben  zo(a,d) cyclohepten    als Ausgangsverbindung, hergestellt werden.



   Beispiel 4
Herstellung von   3-Chlor-1 0,11      -dihydro-5-       (3-methylarninopropyi)-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten
3 -Chlor-1 0,1 1-dihydro5-(3 -dimethylaminopro-      pyl)-dibenzo(a,d)cyclohepten    wird gemäss Beispiel 1 A in das entsprechende Cyanamid übergeführt. Nach Hydrolyse gemäss Beispiel 1 B erhält man das gewünschte Produkt, welches durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure unmittelbar in das salzsaure Salz übergeführt werden kann. Nach Umkristallisation aus einer   Isopropylalkohol-Äther-Mischung    schmilzt das salzsaure Salz bei   192, 5-193, 5     C (Zers.).



   Analyse für   CtDH22NC1.      HCl    berechnet: 67,85    /o    C;   6,89 0/0    H;   4,17 0/0    N; gefunden:   68,      Olo    C; 6,94   O/o    H; 4,13   O/o    N.



   Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete   3-Chlor-10, 11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)      -5H-dibenzo(a,d)cyclohepten    kann nach den Verfahrensschritten A und B, wie im   Anschluss    gemäss Beispiel 2 angegeben ist, hergestellt werden, indem man von   3,5-Dichlor-10,1    1-dihydro-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten ausgeht.



   Beispiel 5    Gemäss    Verfahren nach Beispiel 4, jedoch ausgehend von der   10,11-ungesättigten    Verbindung 3,5  Dichlor-5H-dibenzo(a,d)cyclohepten,    erhält man das entsprechende 3-Chlor-5-(3-methyl-aminopropyl)-5Hdibenzo(a,d)cyclohepten.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI3.1 und deren Salze, worin X und X' Wasserstoff; eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Perfluoralkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; ein Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, eine Acylgruppe oder eine Perfluoracylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylaminogruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen; eine Acylaminogruppe oder eine Perfluoracylaminogruppe oder eine Alkylsulfonylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Halogen; Hydroxyl; eine Alkoxygruppe oder eine Perfluoralkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Cyan; Carboxy;

   Carbamyl; eine Alkylcarbamylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; eine Dialkylcarbamylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen; eine Carbalkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ; Mercapto oder eine Alkylmercaptogruppe oder eine Alkylsulfonylgruppe oder eine Perfluoralkylsulfonylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; Sulfamyl; eine Alkylsulfamylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylsulfamylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff; eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxyoder Cycloalkylgruppe mit je bis zu 6 Kohlenstoffatomen;

   Phenyl, substituiertes Phenyl oder eine Aralkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein tertiäres Amin der Formel EMI4.1 mit einem Cyanhalogenid zur Reaktion bringt, wobei eine Verbindung der Formel EMI4.2 entsteht, und hierauf die erhaltene Verbindung hydrolysiert.