Procédé de préparation de benzamides substitués
On a déjà proposé dans les brevets français Nos 1159180, 1311114 et 1313758, au nom de la Société d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France, de préparer des N - tertiaire - aminoalkyle benzamides substitués. A cet effet, on fait réagir un chlorure d'acide substitué sur une diamine asymétriquement disubstituée dans un milieu réactionnel tel que le chlorhydrate du benzamide formé soit récupérable à l'état pur par filtration ou essorage.
Or, on a constaté qu'on pouvait préparer d'une manière originale les benzamides substitués répondant à la formule suivante:
EMI1.1
dans laquelle :
A est un radical alcoyle ou un radical de la forme:
EMI1.2
- n étant égal à 2 ou 3 - un des groupements - CH2 - de A ou de la fonction
carboxamide pouvant être substitué; - R1, R2, R5, R4 sont des radicaux alcoyles iden
tiques ou différents de faible poids moléculaire ou
bien les groupements
EMI1.3
forment des groupements hétérocycliques notamment morpholyle, pipéridyle, pyrrolidyle, N-alcoylpipérazyle,
N-alcoylsulfonylpipérazyle.
Conformément à l'invention le procédé de préparation de ces benzamides est caractérisé en ce que l'on part de l'acide p-amino-salicyclique qu'on estérifie par un alcanol et obtient un composé de formule
EMI1.4
où R signifie un alcoyle; on traite cette substance avec l'anhydride d'un acide organique et obtient un composé de formule:
EMI1.5
où R'CO est un reste acyl d'un acide organique, on fait réagir sur ce composé un agent permettant d'introduire le reste A et obtient un composé de formule:
EMI2.1
on traite cette substance par un agent de nitration pour fixer en position 5 le substituant nitro et obtient un composé de formule:
EMI2.2
on fait réagir sur cette substance une diamine de formule
EMI2.3
et obtient un composé de formule:
EMI2.4
et en ce que l'on hydrolyse la substance préparée pour obtenir le dérivé amino correspondant.
Le N- (dialkyl-aminoalkyl)-2-alcoxy-4-amino-5-nitrobenzamide peut être utilisé pour la production du -4,5diamino benzamide correspondant par réduction du groupement 5-nitro obtenu. Comme agent de nitration on peut par exemple employer soit l'acide nitrique, soit le mélange sulfonitrique, soit l'action de l'acide sulfurique sur le nitrate de soude.
La préparation des composés suivants est donnée à titre d'exemple.
Exemple I
Chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy 4-amino-5-nitro-benzamide
Stade A: Préparation du p-aminosalicylate de méthyle
Dans un ballon de 6 litres muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on met 1875 g de méthanol absolu puis, par petites portions, tout en refroidissant, 970 g d'acide sulfurique pur à 93 O/o et enfin 383 g (2,5 moles) d'acide p-amino salicylique (P.A.S).
On chauffe à reflux et sous agitation la suspension obtenue pendant 5 à 6 heures. La dissolution est assez rapide. On refroidit vers 300 C, et on verse le mélange, tout en agitant, dans une solution de 12,5 litres d'eau contenant 975 g de carbonate de sodium sec. Le p-amino salicylate de méthyle formé précipite à l'état solide. On essore, lave à l'eau jusqu'à disparition des ions sulfate.
Le produit est alors séché à 600C, on obtient 361 g de cristaux fondant à 1190 C. (Rdt. 86 /o).
Stade B: Préparation du p - acétylamino salicylate de
méthyle
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 361 g (2,16 moles) de p-amino-salicylate de méthyle et 725 ml d'alcool absolu. On chauffe à 400 C la pâte assez épaisse obtenue et on commence à verser, sous agitation, par petites portions, 225 g (2,16 moles) d'anhydride acétique. On règle l'addition d'anhydride acétique de manière que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 500 C. La masse pâteuse se dissout progressivement et la solution devient limpide vers la fin de l'addition de l'anhydride. Environ un quart d'heure après la fin de l'addition de l'anhydride, l'ester acétylé cristallise en une bouillie très épaisse. On refroidit à 200 C, ajoute 500 ml d'eau, puis on verse ce mélange réactionnel dans 7 litres d'eau.
On agite pendant 1 h 30, on essore et on lave sur filtre avec 2 litres d'eau.
Le précipité est séché vers 55-600 C. On obtient 427 g de p-acétylamino-salicylate de méthyle (Rdt. 94 O/o) F: 152-1530 C.
Stade C: Préparation du 2-méthoxy-4-acétylamino
benzoate de méthyle
Dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on met 427 g de p-acétylamino salicylate de méthyle et 1500ml d'acétone. On chauffe jusqu'à dissolution (vers 480 C). On ajoute alors rapidement 276 g (2 moles) de carbonate de potassium puis 277 g (2 moles + lO0/o) de sulfate de méthyle. On continue à chauffer jusqu'à ébullition du mélange. On note très rapidement un fort épaississement du mélange réactionnel qui est très difficile à agiter. Environ 15 minutes après l'addition du sulfate de méthyle, le mélange réactionnel devient fluide. On continue à chauffer à reflux pendant 15 heures. On distille alors 1200 litres environ d'acétone, on refroidit le résidu vers 500 C et on le dilue avec 2500 litres d'eau.
Le 2-méthoxy-4-acétylaminobenzoate de méthyle formé précipite. On le laisse reposer une nuit, on essore et on lave jusqu'à neutralité.
Le précipité est ensuite séché vers 55-600 C. On obtient 348 g de produit (Rdt. 78 O/o) F : 1270 C.
Stade D: Préparation du 2-méthoxy-4-acétylamino
5-nitrobenzoate de méthyle
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on dissout 223 g (1 mole) de 2-méthoxy-4-acétylamino-benzoate de méthyle et 337 g d'anhydride acétique. On chauffe légèrement pour faciliter cette dissolution, on refroidit à 150 C et on ajoute goutte à goutte sous agitation 106 g d'acide nitrique fumant (D = 1,49) dissous dans 75 ml d'acide acétique. On maintient la température vers 400 C.
Le dérivé nitré formé cristallise au cours de la réaction.
On agite une demi-heure après la fin de l'addition d'acide. On refroidit et on verse le mélange réactionnel dans 5 litres d'eau. On essore, lave à l'eau et sèche.
On obtient 183 g (Rdt. 68 O/o) de 2-méthoxy-4-acétylamino-5-nitro-benzoate de méthyle.
Stade E: N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino
5-nitro-benzamide
Dans un ballon de 3 litres, on met 183 g de 2-méthoxy-4-acétylamino-5-nitro-benzoate de méthyle, 540 g d'éthylène glycol et 237 g de N,N-diéthyléthylène diamine. On chauffe le mélange à 450 C pendant 100 h.
On porte ensuite le ballon au bain d'huile à 1000 C et on ajoute 520 ml de soude 2,5 N préalablement chauffés vers 950 C. On continue à chauffer 1 h 30 à 100" C, ce qui amène une liquéfaction du mélange. On reprend par 600ml d'eau. On refroidit, le composé formé cristallise. On l'essore, le lave à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage ne soient plus basiques; on le sèche ensuite à 500 C. On obtient 95 g de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-benzamide (Rdt. 450/o) F : : 208-2090 C.
Stade F : Préparation du chlorhydrate
de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-
4-amino-5-nitro-benzamide
Les 95 g de N - (diéthylaminoéthyl) -2- méthoxy-4 amino-5-nitro-benzamide obtenus au stade E sont dissous dans 400 ml d'alcool absolu bouillant. On filtre un léger insoluble. On lave avec 200 ml d'alcool, on ajoute une solution alcoolique de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré (8 0/o d'excès) dissous dans 100 ml d'alcool absolu et 10 ml d'eau. On laisse reposer 30 minutes et on amorce. Le précipité cristallin obtenu est essoré à froid et séché à 400 C. On obtient 85 g de monochlorhydrate de N- (diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino5-nitro-benzamide. F : 178-1790C.
Exemple il
Dichlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)
2 -méthoxy4-diaminobenzamide
En partant du N- (diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4amino-5-nitro-benzamide obtenu au stade E de l'exemple précédent, on obtient par réduction catalytique ou chimique le N- (diéthylaminoéthyl) - 2- méthoxy-4-5-di- aminobenzamide, qui donne un dichlorhydrate. F: 1901910 C (avec décomposition).
REVENDICATIONS
I. Procédé de préparation de benzamides substitués répondant à la formule suivante:
EMI3.1
dans laquelle A est un radical alcoyle ou un radical de formule
EMI3.2
n étant égal à 2 ou 3, un des groupements -CH2- de A ou de la fonction carboxamide pouvant être substitué;
R1, R2, R5, R4 sont des radicaux alcoyles identiques ou différents de faible poids moléculaire ou les groupements
EMI3.3
forment des groupements hétérocycliques, caractérisé en ce que l'on part de l'acide p-aminosalicyclique qu'oeil estérifie par un alcanol et obtient un composé de formule
EMI3.4
où R signifie un reste alkyle;
on traite cette substance avec l'anhydride d'un acide organique et obtient un composé de formule:
EMI3.5
où R'CO est un reste acyl d'un acide organique, on fait agir sur ce composé un agent permettant d'introduire le reste A et obtient un composé de formule:
EMI3.6
on traite cette substance par un agent de nitration pour fixer en position 5 le substituant nitro et obtient un composé de formule:
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Process for the preparation of substituted benzamides
It has already been proposed in French patents Nos. 1159180, 1311114 and 1313758, in the name of the Société d'Etudes Scientifique et Industrielles de l'Ile-de-France, to prepare substituted N - tertiary - aminoalkyl benzamides. For this purpose, a substituted acid chloride is reacted with an asymmetrically disubstituted diamine in a reaction medium such that the hydrochloride of the benzamide formed is recoverable in the pure state by filtration or draining.
However, it has been found that it is possible to prepare the substituted benzamides corresponding to the following formula in an original way:
EMI1.1
in which :
A is an alkyl radical or a radical of the form:
EMI1.2
- n being equal to 2 or 3 - one of the - CH2 - groups of A or of the function
carboxamide which may be substituted; - R1, R2, R5, R4 are alkyl radicals iden
ticks or different low molecular weight or
good groups
EMI1.3
form heterocyclic groups, in particular morpholyl, piperidyl, pyrrolidyl, N-alkylpiperazyl,
N-alkylsulfonylpiperazyl.
In accordance with the invention, the process for preparing these benzamides is characterized in that one starts with p-amino-salicyclic acid which is esterified with an alkanol and a compound of formula is obtained.
EMI1.4
where R signifies an alkyl; this substance is treated with the anhydride of an organic acid and a compound of the formula is obtained:
EMI1.5
where R'CO is an acyl residue of an organic acid, an agent is reacted with this compound making it possible to introduce the residue A and a compound of formula is obtained:
EMI2.1
this substance is treated with a nitration agent to fix the nitro substituent in position 5 and a compound of formula is obtained:
EMI2.2
a diamine of the formula is reacted with this substance
EMI2.3
and obtains a compound of formula:
EMI2.4
and in that the substance prepared is hydrolyzed to obtain the corresponding amino derivative.
N- (dialkyl-aminoalkyl) -2-alkoxy-4-amino-5-nitrobenzamide can be used for the production of the corresponding -4,5diamino benzamide by reduction of the obtained 5-nitro group. As a nitration agent, it is possible, for example, to use either nitric acid, or the sulphonitric mixture, or the action of sulfuric acid on sodium nitrate.
The preparation of the following compounds is given by way of example.
Example I
N- (Diethylaminoethyl) -2-methoxy 4-amino-5-nitro-benzamide hydrochloride
Stage A: Preparation of methyl p-aminosalicylate
In a 6-liter flask fitted with a mechanical stirrer and a reflux condenser, 1875 g of absolute methanol are placed then, in small portions, while cooling, 970 g of pure sulfuric acid at 93 O / o and finally 383 g (2.5 moles) of p-amino salicylic acid (PAS).
The suspension obtained is heated to reflux and with stirring for 5 to 6 hours. The dissolution is quite fast. Cooled to 300 C, and the mixture is poured, while stirring, into a solution of 12.5 liters of water containing 975 g of dry sodium carbonate. The methyl p-amino salicylate formed precipitates in the solid state. It is filtered off and washed with water until the sulfate ions disappear.
The product is then dried at 600C, 361 g of crystals are obtained, melting at 1190 C. (Yield 86 / o).
Stage B: Preparation of p - acetylamino salicylate
methyl
361 g (2.16 moles) of methyl p-amino-salicylate and 725 ml of absolute alcohol are placed in a 2-liter flask fitted with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel. The rather thick paste obtained is heated to 400 ° C. and one begins to pour, with stirring, in small portions, 225 g (2.16 moles) of acetic anhydride. The addition of acetic anhydride is adjusted so that the temperature of the reaction mixture does not exceed 500 C. The pasty mass gradually dissolves and the solution becomes clear towards the end of the addition of the anhydride. About a quarter of an hour after the end of the addition of the anhydride, the acetyl ester crystallizes to a very thick slurry. Cooled to 200 ° C., 500 ml of water are added, then this reaction mixture is poured into 7 liters of water.
Stirred for 1 hour 30 minutes, filtered off and washed on a filter with 2 liters of water.
The precipitate is dried at around 55-600 C. 427 g of methyl p-acetylamino-salicylate (yield 94 O / o) F: 152-1530 C.
Stage C: Preparation of 2-methoxy-4-acetylamino
methyl benzoate
427 g of methyl p-acetylamino salicylate and 1500 ml of acetone are placed in a 5 liter flask fitted with a stirrer and a reflux condenser. The mixture is heated until dissolved (around 480 ° C.). Then quickly added 276 g (2 moles) of potassium carbonate and then 277 g (2 moles + lO0 / o) of methyl sulfate. Heating is continued until the mixture boils. Very quickly a strong thickening of the reaction mixture is noted, which is very difficult to stir. About 15 minutes after the addition of the methyl sulfate, the reaction mixture becomes fluid. Heating is continued at reflux for 15 hours. About 1200 liters of acetone are then distilled off, the residue is cooled to around 500 ° C. and diluted with 2500 liters of water.
The methyl 2-methoxy-4-acetylaminobenzoate formed precipitates. It is left to stand overnight, filtered and washed until neutral.
The precipitate is then dried at around 55-600 C. 348 g of product are obtained (yield 78 O / o) F: 1270 C.
Stage D: Preparation of 2-methoxy-4-acetylamino
Methyl 5-nitrobenzoate
223 g (1 mole) of methyl 2-methoxy-4-acetylamino-benzoate and 337 g of anhydride are dissolved in a 2-liter flask fitted with a stirrer, a thermometer and a dropping funnel. acetic. Slightly heated to facilitate this dissolution, cooled to 150 ° C. and 106 g of fuming nitric acid (D = 1.49) dissolved in 75 ml of acetic acid are added dropwise with stirring. The temperature is maintained at around 400 C.
The nitro derivative formed crystallizes during the reaction.
Stirred half an hour after the end of the addition of acid. Cool and pour the reaction mixture into 5 liters of water. It is filtered off, washed with water and dried.
183 g (yield 68 O / o) of methyl 2-methoxy-4-acetylamino-5-nitro-benzoate are obtained.
Stage E: N- (diethylaminoethyl) -2-methoxy-4-amino
5-nitro-benzamide
183 g of methyl 2-methoxy-4-acetylamino-5-nitro-benzoate, 540 g of ethylene glycol and 237 g of N, N-diethylethylene diamine are placed in a 3-liter flask. The mixture is heated at 450 ° C. for 100 h.
The flask is then taken to an oil bath at 1000 ° C. and 520 ml of 2.5N sodium hydroxide solution, preheated to 950 ° C., heating is continued for 1 hour 30 minutes at 100 ° C., which leads to liquefaction of the mixture. The residue is taken up in 600 ml of water, cooled, the compound formed crystallizes, filtered off, washed with water until the washing waters are no longer basic, then dried at 500 ° C. obtains 95 g of N- (diethylaminoethyl) -2-methoxy-4-amino-5-nitro-benzamide (Yield 450 / o) F:: 208-2090 C.
Stage F: Preparation of the hydrochloride
of N- (diethylaminoethyl) -2-methoxy-
4-amino-5-nitro-benzamide
The 95 g of N - (diethylaminoethyl) -2-methoxy-4 amino-5-nitro-benzamide obtained in Stage E are dissolved in 400 ml of boiling absolute alcohol. A light insoluble material is filtered off. Washed with 200 ml of alcohol, an alcoholic solution of 30 ml of concentrated hydrochloric acid (80 / o excess) dissolved in 100 ml of absolute alcohol and 10 ml of water is added. Leave to stand for 30 minutes and prime. The crystalline precipitate obtained is filtered off cold and dried at 400 ° C. 85 g of N- (diethylaminoethyl) -2-methoxy-4-amino5-nitro-benzamide monohydrochloride are obtained. F: 178-1790C.
Example he
N- (diethylaminoethyl) dihydrochloride
2 -methoxy4-diaminobenzamide
Starting from N- (diethylaminoethyl) -2-methoxy-4amino-5-nitro-benzamide obtained in Stage E of the preceding example, we obtain by catalytic or chemical reduction N- (diethylaminoethyl) - 2-methoxy-4- 5-di-aminobenzamide, which gives a dihydrochloride. F: 1901910 C (with decomposition).
CLAIMS
I. Process for preparing substituted benzamides corresponding to the following formula:
EMI3.1
in which A is an alkyl radical or a radical of formula
EMI3.2
n being equal to 2 or 3, one of the -CH2- groups of A or of the carboxamide function which may be substituted;
R1, R2, R5, R4 are the same or different low molecular weight alkyl radicals or groups
EMI3.3
form heterocyclic groups, characterized in that one starts from p-aminosalicyclic acid which eye esterifies with an alkanol and obtains a compound of formula
EMI3.4
where R signifies an alkyl residue;
this substance is treated with the anhydride of an organic acid and a compound of the formula is obtained:
EMI3.5
where R'CO is an acyl residue of an organic acid, an agent is made to act on this compound making it possible to introduce the residue A and a compound of formula is obtained:
EMI3.6
this substance is treated with a nitration agent to fix the nitro substituent in position 5 and a compound of formula is obtained:
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.