CH465647A

CH465647A - Procédé de préparation de benzamides substitués

Info

Publication number: CH465647A
Application number: CH515667A
Authority: CH
Inventors: Leon Thominet Michel
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1964-05-02
Filing date: 1964-05-02
Publication date: 1968-11-30

Description


  
 



  Procédé de préparation de benzamides substitués
 On a déjà proposé dans les brevets français Nos 1159180, 1311114 et 1313758, au nom de la Société d'Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France, de préparer des   N - tertiaire - aminoalkyle    benzamides substitués. A cet effet, on fait réagir un chlorure d'acide substitué sur une diamine asymétriquement disubstituée dans un milieu réactionnel tel que le chlorhydrate du benzamide formé soit récupérable à l'état pur par filtration ou essorage.



   Or, on a constaté qu'on pouvait préparer d'une manière originale les benzamides substitués répondant à la formule suivante:
EMI1.1     
 dans laquelle :
 A est un radical alcoyle ou un radical de la forme:
EMI1.2     
 - n étant égal à 2 ou 3 - un des   groupements - CH2 - de    A ou de la fonction
   carboxamide    pouvant être substitué;   - R1,    R2,   R5,    R4 sont des radicaux alcoyles iden
 tiques ou différents de faible poids moléculaire ou
 bien les groupements
EMI1.3     
 forment des groupements hétérocycliques notamment morpholyle, pipéridyle,   pyrrolidyle,    N-alcoylpipérazyle,
N-alcoylsulfonylpipérazyle.



   Conformément à l'invention le procédé de préparation de ces benzamides est caractérisé en ce que   l'on    part de l'acide p-amino-salicyclique qu'on estérifie par un alcanol et obtient un composé de formule
EMI1.4     
 où R signifie un   alcoyle;    on traite cette substance avec l'anhydride d'un acide organique et obtient un composé de formule:
EMI1.5     
  où R'CO est un reste acyl d'un acide organique,   on    fait réagir sur ce composé un agent permettant d'introduire le reste A et obtient un composé de formule:
EMI2.1     
 on traite cette substance par un agent de nitration pour fixer en position 5 le substituant nitro et obtient un composé de formule:
EMI2.2     
 on fait réagir sur cette substance une diamine de formule
EMI2.3     
 et obtient un composé de formule:

  
EMI2.4     
 et en ce que   l'on    hydrolyse la substance préparée pour obtenir le dérivé amino correspondant.



   Le N- (dialkyl-aminoalkyl)-2-alcoxy-4-amino-5-nitrobenzamide peut être utilisé pour la production du -4,5diamino benzamide correspondant par réduction du groupement 5-nitro obtenu. Comme agent de nitration on peut par exemple employer soit l'acide nitrique, soit le mélange sulfonitrique, soit l'action de l'acide sulfurique sur le nitrate de soude.



   La préparation des composés suivants est donnée à titre d'exemple.



   Exemple I
 Chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy   4-amino-5-nitro-benzamide   
Stade A: Préparation du p-aminosalicylate de méthyle
 Dans un ballon de 6 litres muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on met 1875 g de méthanol absolu puis, par petites portions, tout en refroidissant, 970 g d'acide sulfurique pur à 93   O/o    et enfin 383 g (2,5 moles) d'acide p-amino salicylique (P.A.S).



  On chauffe à reflux et sous agitation la suspension obtenue pendant 5 à 6 heures. La dissolution est assez rapide. On refroidit vers 300 C, et on verse le mélange, tout en agitant, dans une solution de 12,5 litres d'eau contenant 975 g de carbonate de sodium sec. Le p-amino salicylate de méthyle formé précipite à   l'état    solide. On essore, lave à l'eau jusqu'à disparition des ions sulfate.



  Le produit est alors séché à 600C, on obtient 361 g de cristaux fondant à 1190 C. (Rdt.   86  /o).   



  Stade B: Préparation du   p - acétylamino    salicylate de
 méthyle
 Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on met 361 g (2,16 moles) de p-amino-salicylate de méthyle et 725 ml d'alcool absolu. On chauffe à 400 C la pâte assez épaisse obtenue et on commence à verser, sous agitation, par petites portions, 225 g (2,16 moles) d'anhydride acétique. On règle l'addition d'anhydride acétique de manière que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 500 C. La masse pâteuse se dissout progressivement et la solution devient limpide vers la fin de l'addition de l'anhydride. Environ un quart d'heure après la fin de l'addition de l'anhydride, l'ester acétylé cristallise en une bouillie très épaisse. On refroidit à 200 C, ajoute 500 ml d'eau, puis on verse ce mélange réactionnel dans 7 litres d'eau.



   On agite pendant 1 h 30, on essore et on lave sur filtre avec 2 litres d'eau.



   Le précipité est séché vers 55-600 C. On obtient 427 g de p-acétylamino-salicylate de méthyle (Rdt.   94 O/o)    F:   152-1530    C.



  Stade C: Préparation du 2-méthoxy-4-acétylamino
 benzoate de méthyle
 Dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux, on met 427 g de p-acétylamino salicylate de méthyle et   1500ml    d'acétone. On chauffe jusqu'à dissolution (vers 480 C). On ajoute alors rapidement 276 g (2 moles) de carbonate de potassium puis 277 g (2 moles   +      lO0/o)    de sulfate de méthyle. On continue à chauffer jusqu'à ébullition du mélange. On note très rapidement un fort épaississement du mélange réactionnel qui est très difficile à agiter. Environ 15 minutes après l'addition du sulfate de méthyle, le mélange réactionnel devient fluide. On continue à chauffer à reflux pendant 15 heures. On distille alors 1200 litres environ d'acétone, on refroidit le résidu vers 500 C et on le dilue avec 2500 litres d'eau.

   Le 2-méthoxy-4-acétylaminobenzoate de méthyle formé précipite. On le laisse reposer une nuit, on essore et on lave jusqu'à neutralité.



  Le précipité est ensuite séché vers 55-600 C. On obtient 348 g de produit (Rdt.   78 O/o)      F : 1270    C.



  Stade D: Préparation du 2-méthoxy-4-acétylamino
 5-nitrobenzoate de méthyle
 Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on dissout 223 g (1 mole) de 2-méthoxy-4-acétylamino-benzoate de méthyle et 337 g d'anhydride acétique. On chauffe légèrement pour faciliter cette dissolution, on refroidit à 150 C et on ajoute goutte à goutte sous agitation   106 g    d'acide nitrique fumant (D   =    1,49) dissous dans 75 ml  d'acide acétique. On maintient la température vers   400 C.   



  Le dérivé nitré formé cristallise au cours de la réaction.



  On agite une demi-heure après la fin de l'addition d'acide. On refroidit et on verse le mélange réactionnel dans 5 litres d'eau. On essore, lave à l'eau et sèche.



  On obtient 183 g (Rdt. 68   O/o)    de 2-méthoxy-4-acétylamino-5-nitro-benzoate de méthyle.



  Stade E: N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino
 5-nitro-benzamide
 Dans un ballon de 3 litres, on met 183 g de 2-méthoxy-4-acétylamino-5-nitro-benzoate de méthyle, 540 g d'éthylène glycol et 237 g de N,N-diéthyléthylène diamine. On chauffe le mélange à 450 C pendant 100 h.



  On porte ensuite le ballon au bain d'huile à   1000 C    et on ajoute 520   ml    de soude 2,5 N préalablement chauffés vers   950    C. On continue à chauffer 1 h 30 à   100"    C, ce qui amène une liquéfaction du mélange. On reprend par   600ml    d'eau. On refroidit, le composé formé cristallise. On l'essore, le lave à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage ne soient plus basiques; on le sèche ensuite à 500 C. On obtient 95 g de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-benzamide   (Rdt. 450/o)      F : :    208-2090 C.



  Stade   F :    Préparation du chlorhydrate
 de   N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-   
 4-amino-5-nitro-benzamide
 Les 95 g de   N - (diéthylaminoéthyl) -2- méthoxy-4    amino-5-nitro-benzamide obtenus au stade E sont dissous dans 400   ml    d'alcool absolu bouillant. On filtre un léger insoluble. On lave avec 200 ml d'alcool, on ajoute une solution alcoolique de 30   ml    d'acide chlorhydrique concentré   (8 0/o    d'excès) dissous dans 100   ml    d'alcool absolu et 10 ml d'eau. On laisse reposer 30 minutes et on amorce. Le précipité cristallin obtenu est essoré à froid et séché à 400 C. On obtient 85 g de monochlorhydrate de N- (diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino5-nitro-benzamide. F : 178-1790C.



   Exemple   il   
 Dichlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)
 2   -méthoxy4-diaminobenzamide   
 En partant du N- (diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4amino-5-nitro-benzamide obtenu au stade E de l'exemple précédent, on obtient par réduction catalytique ou chimique le N-   (diéthylaminoéthyl) - 2- méthoxy-4-5-di-    aminobenzamide, qui donne un dichlorhydrate. F: 1901910 C (avec décomposition).
 



   REVENDICATIONS
 I. Procédé de préparation de benzamides substitués répondant à la formule suivante:
EMI3.1     
 dans laquelle A est un radical alcoyle ou un radical de formule
EMI3.2     
 n étant égal à 2 ou 3, un des   groupements -CH2- de    A ou de la fonction carboxamide pouvant être substitué;
R1,   R2, R5,      R4    sont des radicaux alcoyles identiques ou différents de faible poids moléculaire ou les groupements
EMI3.3     
 forment des groupements hétérocycliques, caractérisé en ce que   l'on    part de l'acide p-aminosalicyclique   qu'oeil    estérifie par un alcanol et obtient un composé de formule
EMI3.4     
 où R signifie un reste alkyle;

   on traite cette substance avec l'anhydride d'un acide organique et obtient un composé de formule:
EMI3.5     
 où R'CO est un reste acyl d'un acide organique, on fait agir sur ce composé un agent permettant d'introduire le reste A et obtient un composé de formule:
EMI3.6     
 on traite cette substance par un agent de nitration pour fixer en position 5 le substituant nitro et obtient un composé de formule: 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

**ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. d'acide acétique. On maintient la température vers 400 C.

Le dérivé nitré formé cristallise au cours de la réaction.

On agite une demi-heure après la fin de l'addition d'acide. On refroidit et on verse le mélange réactionnel dans 5 litres d'eau. On essore, lave à l'eau et sèche.

On obtient 183 g (Rdt. 68 O/o) de 2-méthoxy-4-acétylamino-5-nitro-benzoate de méthyle.

Stade E: N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino 5-nitro-benzamide Dans un ballon de 3 litres, on met 183 g de 2-méthoxy-4-acétylamino-5-nitro-benzoate de méthyle, 540 g d'éthylène glycol et 237 g de N,N-diéthyléthylène diamine. On chauffe le mélange à 450 C pendant 100 h.

On porte ensuite le ballon au bain d'huile à 1000 C et on ajoute 520 ml de soude 2,5 N préalablement chauffés vers 950 C. On continue à chauffer 1 h 30 à 100" C, ce qui amène une liquéfaction du mélange. On reprend par 600ml d'eau. On refroidit, le composé formé cristallise. On l'essore, le lave à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage ne soient plus basiques; on le sèche ensuite à 500 C. On obtient 95 g de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino-5-nitro-benzamide (Rdt. 450/o) F : : 208-2090 C.

Stade F : Préparation du chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy- 4-amino-5-nitro-benzamide Les 95 g de N - (diéthylaminoéthyl) -2- méthoxy-4 amino-5-nitro-benzamide obtenus au stade E sont dissous dans 400 ml d'alcool absolu bouillant. On filtre un léger insoluble. On lave avec 200 ml d'alcool, on ajoute une solution alcoolique de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré (8 0/o d'excès) dissous dans 100 ml d'alcool absolu et 10 ml d'eau. On laisse reposer 30 minutes et on amorce. Le précipité cristallin obtenu est essoré à froid et séché à 400 C. On obtient 85 g de monochlorhydrate de N- (diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4-amino5-nitro-benzamide. F : 178-1790C.

Exemple il Dichlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl) 2 -méthoxy4-diaminobenzamide En partant du N- (diéthylaminoéthyl)-2-méthoxy-4amino-5-nitro-benzamide obtenu au stade E de l'exemple précédent, on obtient par réduction catalytique ou chimique le N- (diéthylaminoéthyl) - 2- méthoxy-4-5-di- aminobenzamide, qui donne un dichlorhydrate. F: 1901910 C (avec décomposition).

REVENDICATIONS I. Procédé de préparation de benzamides substitués répondant à la formule suivante: EMI3.1 dans laquelle A est un radical alcoyle ou un radical de formule EMI3.2 n étant égal à 2 ou 3, un des groupements -CH2- de A ou de la fonction carboxamide pouvant être substitué; R1, R2, R5, R4 sont des radicaux alcoyles identiques ou différents de faible poids moléculaire ou les groupements EMI3.3 forment des groupements hétérocycliques, caractérisé en ce que l'on part de l'acide p-aminosalicyclique qu'oeil estérifie par un alcanol et obtient un composé de formule EMI3.4 où R signifie un reste alkyle;

on traite cette substance avec l'anhydride d'un acide organique et obtient un composé de formule: EMI3.5 où R'CO est un reste acyl d'un acide organique, on fait agir sur ce composé un agent permettant d'introduire le reste A et obtient un composé de formule: EMI3.6 on traite cette substance par un agent de nitration pour fixer en position 5 le substituant nitro et obtient un composé de formule: EMI4.1 on fait réagir sur cette substance une diamine de formule: EMI4.2 et obtient un composé de formule: EMI4.3 et en ce que l'on hydrolyse la substance préparée pour obtenir le dérivé amino correspondant.

II. Utilisation du N- (dialkylaminoalkyl)-2-alcoxy-4- amino-5-nitro-benzamide obtenu par le procédé selon la revendication I pour la production du 4,5-diaminobenzamide correspondant, caractérisée en ce que l'on effectue une réduction sur le groupe 5-nitro.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que le radical A est -CH5, -C2H5, -n-C ou -iso-H7.

2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'alcanol est l'alcool méthylique et en ce que l'on obtient le p-amino-salicylate de méthyle.

3. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'anhydride d'un acide organique est l'anhydride d'acide acétique.

4. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'agent permettant d'introduire le reste A est un agent de la formule SO4(A)2.

5. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on emploie comme agent de nitration l'acide nitrique.

6. Procédé selon la revendication I pour la préparation du monochlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)-2méthoxy-4-amino-5-nitro-benzamide, caractérisé en ce que l'on traite la base correspondante avec l'acide chlorhydrique.

7. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on traite le composé de la formule I avec l'anhydride d'un acide organique et l'on obtient un composé 4-acylamino.

8. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on procède à l'alcoylation de la fonction amine en position 4 du composé de la formule I.

9. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'on traite le 4,5-diaminobenzamide obtenu avec l'acide chlorhydrique et obtient le dichlorhydrate dudit composé.