Verfahren zur Herstellung von Estern von 3-Chinolincarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen chemischen Verbindungen, nämlich Estern von 3-Chinolincarbonsäuren der Formel:
EMI1.1
worin Rund R1 je eine niedere Alkylgruppe oder niedere QAlkenylgru, ppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R2 eine niedere Alkylgruppe oder zdie Allylgruppe oder Me thallylgruplpe bedeuten, mit Ausnahme derjenigen Verbindungen, in denen R und R1 Alkyl und R2 niederes Alkyl bedeuten. In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen kann man die 4-Hydroxygruppe mit einem Acylierungsmittel, wie z. B. Essigsäureanhydrid, umsetzen.
Die neuen Verbindungen und ihre 4-Acetoxyderivate zeichnen sich bei Ider BEehandlung von Parasiteninfektionen bei Tieren aus, wenn sie in weit geringeren als den toxischen Mengen verabreicht werden. Sie haben sich bei oraler Verabreichung zur Bekämpfung der Coccidiose als überraschend erfolgreich erwiesen.
Coccidiose, leine weitverbreitete und wirtschaftlich bedeutende Geflügelkrankheit, wird durch eine Vielzahl von Coccidien, einschliesslich Eimeria tenella, Eimeria acervulina und Eimeria necatrix, verursacht. Die neuen erfindungsgemäss hergestelten Verbndungen sind gegen solche Coccidien hochwirksame Mittel. Wenn sie in einer Menge von etwa 0,003 bis letwa 0,1 Gew.- /o in ein ernährungsmässig ausgewogenes Futter einverleibt und mit Coccidien infizierten Küken angeboten werden, beseitigen sie die Sterblichkeit und die Krankheitserscheinungen, die gewöhnlich mit der Coccidiose verbunden sind, und erzielen eine heilende wirkung auf das Wachstum und das Aussehen der Vögel.
Die Herstellung dieser neuen Verbindungen in einer Form, die leine bequeme Verabreichung gestattet, lässt sich leicht erzielen, indem man sie, wie oben angegeben, in das Futter der Tiere mischt. Da das Futter ein sehr wirksames und zweckmässiges Mittel zur Verabreichung von Medikamenten mit prophylaktischer oder therapeutischer Wirkung ist, werden dem Fachmann viele Kombinationen von geeigneten Bestandteilen als Träger für die gegen Coccildiose wirksamen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen einfallen.
Allgemein verwendete Bestandteile sind unter anderem gemahlene Austernschalen, Attapulguston, handelsübliche Geflügelfutter, Hamstoff, Maismehl, gemahlenes Zitrusmehl, Gärungs- rückstände, Schlempe ( distiller's grains ), Sojaöl, Lecithin und dergleichen.
Der leichteren Anwendung wegen ist es üblich, ein Vormischung oder ein Konzentrat zu liefern, das etwa 5 bis 50 O/o aktiven Bestandteil enthält und Idazu geeig- net ist, für die Endverwendung mit anderen geeigneten Trägern gestreckt zu werden, wobei gewöhnlich ein Ge balt von etwa 0,006 bis etwa 0,1 % aktivem Bestandteil angestrebt wird. Eine solche Vormischung lässt sich leicht und allgemein herstellen, indem man den aktiven Bestandteil durch Behandeln in der Trommel, Mahlen oder Rühren in den gewählten Träger mischt.
Eine beispielhafte Vormischung enthält: %
Aktiver Bestandteil 22,05
Lecithin 2,00
Sojaöl 2,00
Maismehl 73,95
Diese Vormischung kann durch Verdünnung durch Zusatz von Kombinationen der vorstehend genannten Bestandteile gestreckt werden, um das erforderliche Fut roter für die Verabreichung an infiziertem oder potentiell infizierte Wirtstiere herzustellen. Die Verbindungen können gewünschtenfalls in Tabletten, Gelatinekapseln, Suspensionen oder ähnliche Mischungen, die aus geeig- neten Trägern und in der pharmazeutischen Technik üblichen Hilfsstoffen bestehen, einverleibt werden.
Das Verfahren, das zurzeit für die Herstellung der neuen Verbindungen bevorzugt wird, besteht darin, dass man ein 1,2-Dialkoxy- oder -Dialkenoxy-4-nitrobenzol in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladiumauf-Kohle, und eines Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, reduziert, den entsprechenden Dialkylalkoxymethylenmalonsäureester, z. B. Diäthyläthoxymethylen- oder Di methylmethoxymethylenmalonat, zu der Lösung des reduzierten Produktes gibt, das Lösungsmittel entfernt und ein die Temperatur regulierendes Medium, wie z.
Dowtherm (Markenprodukt), zugibt und danach dem Gemisch Wärme zuführt. Als Alternative kann die Cyclisierung statt mit D Dowtherm durch Verwendung eines Phosphoroxyhalogenides, wie z. B. Phosphoroxychlorid, und anschliessendes Erhitzen in Gegenwart eines sauren Mediums erfolgen.
Andere Ester können Idurch Verseifung eines derselben und Ausführung der Fisher-Speier- oder Schotten-Baumann-Reaktion mit der gebildeten Säure hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung verschiedener Ester besteht in der Umesterungstechnik, wodurch ein Alkoholrest gegen einen anderen ausge- tauscht wird.
Die Herstellung von Verbindungen, worin R3 eine Acylgruppe darstellt, lässt sich leicht ausführen, indem man das entsprechende Chinolinol mit einem Alcylierungsmittel, wie z. B. Essigsäureanhydrid, behandelt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1 Äthyl-4-acetoxy-6,7-diäthoxy-3-chinolincarboxylat (U-1080)
Ein Gemisch von 50 g (0,16 Mol) Äthyl-6,7-di- äthoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat und 30 g wasserfreiem Natriumacetat in 1250 cm3 Essigsäureanhy- drid wird 2,25 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Festsubstanz wird gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 49 g (86 %) des gewünschten Pro'duk- tes vom Schmelzpunkt 169 bis 172 C. Es kann aus Äthanol umkristallisiert werden.
C H N Berechnet für C18H21NO6: 62,23 6,09 4,23 Gefunden: 62,19 6,08 3,89
Beispiel 2 Methyl-4-acetoxy-6,7-diisopropoxy-3-chinolincarboxylat (U-1099)
Ein Gemisch von 2 g Methyl-6,7iisopropoxy-4- hydroxy-3-chinolincarboxylalt und 2 g wasserfreiem Natriumacetat in 50 cm3 Essigsäureanhydrid wird 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann auf zerkleinertes Eis gegossen. Das ölige Material erstarrt allmählich und wird gesammelt und gut mitWasser gewaschen und getrocknet. Es ergibt 1,8 g des gewünschten Produktes (79,5 0/o) vom Schmelzpunkt 102 bis 104 C.
C H N Berechnet für C19H23NO6: 63,14 6,42 3,88 Gefunden: 63,03 6,44 4,00
Beispiel 3 Allyl-6, 7-diäthoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (U-1112)
Zu 1500 cm3 Allylalkohol von Zimmertemperatur werden 50 g 6,7-Diäthoxy-4-hydroxy-3-chinolin-carbonylchlorid gegeben. Nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird Idie etwas wolkige Lösung filtriert.
Das Filtrat wird bis zum Trübungspunkt mit Äther versetzt. Nach dem Abkühlen scheidet sich allmählich eine weisse Festsubstanz lab. Die Festsubstanz wird ges am- melt, gut mit Äther gewaschen, mit Wasser verrieben und getrocknet. Sie ergibt 38 g (71 O/o) des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 250 bis 253 C unter vorherigem Erweichen. Es kann aus Dimethylformamid umkristallisiert werden.
C H N Berechnet für C17H19NO5: 64,34 6,04 4,41 Gefunden: 64,10 6,12 4,48
Beispiel 4 Allyl-6, 7-diisobutoxy4-hydroxy-3-chinolincarboxylat (U-1252) A. Ein Gemisch von 37,5 g (0,104 Mol) Äthyl-6,7- diisobutoxy-4-hydroxy-3-chinolincarboxylat in 200 cm3 10%igem Natriumhydroxyd wird 3,75 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach geringem Abkühlen scheidetsich ein gallertartiges Material ab, das durch Zugabe von weiterer B e und einer pro. essen Menge Wasser unter Erhitzen gelöst wird.
Die Lösung wird heiss filtriert, und Idas wolkige heisse Filtrat wird mit konzentrierter Salz säure angesäuert. Nach dem Abkühlen wird die Festsubstanz gesammelt und gut mit Wasser gewaschen.
Die Ausbeute beträgt 30,5 g (85 0/0) 6, 7-Diisobutoxy-4- hydroxy-3-chinolincarbonsäurehydrat vom Schmelzpunkt 243 bis 250 CC. Es kann durch Auflösen in Natriumhydroxydlösung, Filtrieren, Ansäuern, erneutes Abfil- trieren und Umkristallisieren aus Dimethylformamid gereinigt werden und hat dann den Schmelzpunkt 256 bis 257 C.
B. Eine Suspension von 19 g (0,057 Mol) der unter A erhaltenen Säure in 600 cm3 Benzol wird in einem
1-Liter-Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einer Dean-Stark-Falle versehen ist, eine Stunde am Rückfluss erhitzt. Eine kleine Menge Wasser wird abgetrennt.
Dann werden 4,5 cm3 (10 % Überschuss) Thionylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 9,5 Stunden am Rückfluss erhitzt und über Nacht abgekühlt. Die Festsubstanz wird gesammelt, mit Benzol, dann mit Äther gewaschen und in einem Ofen bei 100 CC 10 Minuten getrocknet. Die Ausbeute beträgt 18 g (90 O/o) Ides Säurechlorides vom Schmelzpunkt 252 bis 255 C.
C. Ein Gemisch von 6,0 g (0,017 Mol) 6,7-Diiso- butoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonylchlorid in 300 cm3 Allylalkohol wird aurf einem Dampfbad etwa 10 Minuten erhitzt. Die Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak zum pH 7 bis 8 neutralisiert, und es scheidet stich eine Festsubstanz ab. Äther wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Die Festsubstanz wird gesammelt, gut mit Äther gewaschen und gut mit Wasser verrieben, abfiltriert und in einem Ofen bei 100 C getrocknet. Die Ausbeute an dem gewünschten Produkt beträgt 4,6 g (72, 5 /o) vom Schmelzpunkt 235 bis 235 C.
C H N Berechnet für C21H27NO5: 67,54 7,29 3,75 Gefunden: 67,74 7,24 3,95
Beispiel 5 Äthyl-4-hydroxy-6,7-bis-(2-methylallyloxy)-3-chinolincarboxylat (U-1280)
A. o-Bis-(2-methylallyloxy)-benzol
Zu einer Lösung von 110 g Brenzcatechin in 4 Liter Dimethylformamid werden in etwa 10 Minuten unter Rühren 110 g Natriummethylatpulver zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine halbe Stunde unter geringem Erwärmen gerührt. Dann wird das Erhitzen beendet, und 182 g Methallylchloro : d werden in etwa 5 Minuten bei 37 C zugesetzt. Die Temperatur steigt in etwa einer halben Stunde allmählich auf 46 C. Man rührt das Reaktionsgemisch über Nacht und erhitzt es dann eine weitere Stunde auf 45 bis 50 C.
Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert. Das filtrat wird zum pH 6 angesäuert, in Wasser gegossen und mit 16 X 200 cm3 Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit 10%iger Natriumhydroxydlösung und Idann mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral sind. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Destillieren werden 156 g (72 O/o) o-Bis-(2-methylallyloxy)-benzol erhalten, das bei 0,35 mm bei 91 C destilliert.
B. 3,4-Bis-(2-methylallyloxy)-nitrobenzol
11 g 1 ,2-Bis-(2-methylallyloxy)-benzol werden über einen Zeitraum von 30 Minuten bei 10 bis 20 C unter Rühren zu 25 cm3 konzentrierter Salpetersäure gegeben.
Nach dem Rühren während weiterer 30 Minuten wird die feste Masse zerkleinert und in 300 cm3 Eiswasser gegossen. Die Festsubstanz wird abfiltriert, in frischem Wasser suspendiert, wieder abfiltriert, gut mit Wasser, dann mit etwas kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 11 g (82 %) 3,4-Bis-(2-me ithallyloxy)-nitrobenzol erhalten; Schmelzpunkt 78 bis 81 OC.
C. 3,4-Bis-(2-methylallyloxy)-aminobenzol
Zu einem Gemisch von 92 ig 3, 4-Bis-(2 methyl- allyloxy)-nitrobenzol in 2100 cm8 Äthanol und 550 cm3 Wasser wind eine Lösung von 27 g Calciumchlorid in
100 cm3 Wasser zusammen mit 500 g Zinkstaub ge geben. Das Gemisch wird unter Rühren 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, noch warm filtriert, und der Zinkstaub wird mit Äthanol gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem dunklen sirupösen Rückstand eingeengt.
Zu diesem Rückstand werden Wasser und etwas konzentrierte Salzsäure gegeben, und beim Stehen scheidet sich eine Festsubs, tanz ab. Die Festsubstanz wird mit etwa 6 Liter Wasser verrieben und filtriert. Das Filtrat wird mit konzentriertem Ammoniak bis zum pH 8,0 alkalisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Ather abdestilliert, wobei 57 Ig (70 O/o) 3,4-Bis-(2-methyl- allyloxy)-amionbenzol erhalten werden.
D. Äthyl-4-chlor-6,7-bis-(2-methylallyloxy)
3-chinolincarboxylat ,Das unter C erhaltende Amin wird mit 52,8 g (0,24 Mol) Diäthyläthoxymetylenmalonat in 150 cm3 Äthanol 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, wobei man eine viskose Flüssigkeit erhält, die ibeim Abkühlen erstarrt. Die Ausbeute an Anil beträgt 98 g (99,5 %). Ein Gemisch von 97 g des Anils und 400 cm3 Phosphoroxychlorid wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand auf zerkleinertes Eis gegossen.
Das kalte Gemisch wird dann mit konzentriertem Ammoniak etwas basisch gemacht, und eine Festsubstanz scheidet sich ab.
Die Festsubstanz wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei sie 87 g (96,5 %) Äthyl-4-chlor-6,7-bis-(2-methylallyloxy)-3-chinolincarboxylat ergibt, das oberhalb 85 C allmählich zu einer roten Flüssigkeit schmilzt.