CH467803A

CH467803A - Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure

Info

Publication number: CH467803A
Application number: CH1316664A
Authority: CH
Inventors: Bruno Dr Fechtig; Ernst Dr Vischer; Hans Dr Bickel; Rolf Dr Bosshardt; Jakob Dr Urech
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1963-02-18
Filing date: 1964-10-09
Publication date: 1969-01-31

Description

Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 433 316 ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporan- verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI0001.0007
worin Z eine Aminoschutzgnuppe und COOR eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

mit halogenisieren- den Mitteln behandelt, das gebildete Imidhalogenid in einen Iminoäther überführt und, diesen verseift.

Aus dem erhaltenen 7-Aminocephalosporansäureester kann man die veresterte Carboxylgruppe freisetzen, um die freie 7 Aminocephalosporansl.äure zu erhalten. Nach der vorliegenden Erfindung wird nun N,N-Phthaloyl-ce- phalosporin C-dibenzhydrylester mit Phosphorpenta- chlorid umgesetzt, das Imidchlorid, z.

B. mit einem Niederalkanol, in einen Niederalkyliminoäther über geführt, dieser mit Wasser in saurem Medium ver seift und der erhaltene 7-Aminocephalosporansäure- benzhydrylester mittels Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol gespalten.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach der Verseifung des 7-Aminocephalosporan- säure-benzhydrylesters die Trifluoressigsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einem tertiären Amin in das Trifluoracetat überführt und die 7-Amino-cephalospo- ransäure aus der Lösung kristallisiert.

Als Amin kann beispielsweise ein Triniederalkyl- amin, vor allem Triäbhylamin oder Tri n-butylamin, verwendet werden. Das mit dem Amin gebildete Tri- fluoracetat soll in dem polaren Lösungsmittel löslich sein; geeignete Lösungsmittel sind z.

B. Dimethylforrn- amid, Acetonitril oder vorzugsweise ein Niederalkanol, vor allem Methanol. Die Kristallisation der 7-Amino- cephalosporansäure erfolgt vorzugsweise aus methano- lischer Lösung.

Die erhaltene kristallisierte 7-Amino- cephalosporansäure wird vorteilhaft nacheinander mit Methanol, Methylenchloridund Äther gewaschen, um sie von den anhaftenden, aus dem Reaktionsmedium stammenden Verunreinigungen (Spaltprodukte, Lö sungsmittel) zu befreien. Man erhält so die 7 Amino- cephalosporansäure ohne Umkristallisation in über 97 ö iger Reinheit.

Die drei Verfahrensstufen zur Gewinnung des 7- Aminocephalosporansäure-benzhydrylesters werden vor teilhaft wie folgt durchgeführt, um die Reaktion zu vereinfachen und die Reaktionszeit zu verkürzen: 1. Bei der Umsetzung des Phthaloyl-cephalosporin C-dibenzhydrylesters mit Phosphorpentachlorid in Gegenwart tertiärer Amine, z. B. Pyridin, in einem inerten Lösungsmittel, z.

B. Methylenchlorid, soll das Molverhältnis des Cephalosporinderivats zum Phos- phorpentachlorid und zum Amin etwa 1 : 3: 12 be tragen. Die Temperatur soll bei etwa -10 C gehalten werden, um die Bildung von Nebenprodukten zu ver- mindern. Die Reaktionszeit beträgt unter diesen Um ständen 30 bis 40 Minuten.

2. Um das Imidchlorid möglichst schnell und quan titativ in den Iminoäther überzuführen, verwendet man einen grossen überschuss an Alkohol, z. B. etwa 100 Mol Methanol pro Mol, und lässt zunächst bei tiefer Temperatur (etwa 30 Minuten bei -10 ), dann. etwa eine Stunde bei Zimmertemperatur reagieren.

3. Die Hydrolyse des Iminoäthers zum 7 Amino- cephalosporansäure-benzhydrylester wird vorteilhaft in Methylenchlorid-Wasser-Gemisch vorgenommen. In diesem Lösungsmittel ist sie in etwa 45 Minuten bei Zimmertemperatur beendet, wenn man als. Verseifungs- mittel verdünnte wässrige Salzsäure verwendet.

Die Verfahrensstufen, 1 bis 3 werden also alle im gleichen Reaktionsgefäss und mit Methylenchlorid als Hauptlösungsmittel vorgenommen. Nach der 3. Ver fahrensstufe wird das Reaktionsgemisch alkalisch ge macht (pH 8) und der 7-Aminocephalosporansäure- benzhydrylester aus der Methylenchloridschieht als Rohprodukt isoliert. Der rohe Ester wird direkt mit Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol verseift und die 7-Aminocephalosporansäure wie oben angege ben isoliert.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 26,3 g kristallisierter N-Phthalyl-cephalosporin C- di-benzhydrylester werden in 1 Liter abs. Methylen- chlorid gelöst,

mit 29 ml abs. Pyridin versetzt und auf -10 abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren in nerhalb 2 Minuten 187 m1 einer l0proz. Phosphor- pentachloridlösung in abs. Methylenchlorid zu und rührt 1/2 Stunde, wobei die Temperatur die ganze Zeit auf -10 gehalten wird.

Hierauf gibt man zu der Lösung innerhalb 1/2 Minute rasch 200 ml eiskaltes,- abs. Methanol und hält die Temperatur weitere 30 Mnuten auf -10 . Man erwärmt im Wasserbad auf +20 und rührt bei dieser Temperatur 1 Stunde. Die Lösung wird dann unter Rühren rasch (innerhalb 1/2 Minute mit 500 ml einer eiskalten,

wässrigen Lösung von 35 ml 85proz. Orthophosphorsäure versetzt und 11/2 Stunden bei 20 gerührt. Man stellt mit etwa 530 ml 50proz. wässriger Trikaliumphosphatlösung auf pH- 8,0 und trennt die untere Methylenchloridschicht ab.

Die wässrige Oberphase wird mit 500 ml Methylen- chlorid nachextrahiert. Die vereinigten und über Na- triumsulfat getrockneten Methylenehloridextrakte geben beim Eindampfen im Vakuum 34 bis 40 g (je nach Trocknungsgrad) flüssigen Rückstand, der noch etwa 1/2 Stunde bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur ge- trocknet wird.

Dieser Rückstand enthält den 7-Amino- cephalosporansäure-benzhydrylester. Er wird in 15m1 Anisol aufgenommen und unter Kühlen mit 45 ml Tri- fluoressigsäure versetzt. Man beschleunigt das Lösen des Rückstandes durch kräftiges Bewegen und hält wäh rend 15 Minuten die Temperatur auf etwa 20 .

Dann wird die Lösung rasch zu 700 ml gerührtem, kaltem Methanol gegossen und gleichzeitig das pH (pH-Meter) der methanolischen Lösung durch Zugabe von etwa 135 ml Tri-n-butylamin auf den Wert 3,5 gesteilt. An schliessend stellt man das pH noch fein ein, indem man 0,3 ml-Proben mit je 4,5 ml Wasser verdünnt rund nun diese mit dem pH-Meter misst.

Die Lösung wird 2 bis 15 Stunden auf +5 bis +10 gekühlt und dann abfil triert. Der nacheinander mit Methanol, Methylenehlorid und Äther gewaschene Rückstand gibt beim Trocknen im Vakuum 6,68 g (= 815v, d. Th.) 7-Amino-cephalo- sporansäure.

UV-Absorptionsspektrum (in 0, ln Natriumbicarbo- nat): .?",;" 263 mg (a = 8000). [a] D = +118 (c = 1 in 0,5n Natriumbicarbonat). Beispiel 2 26,3 g kristallisierter N-Phthalylrcephalosporin C- di-benzhydrylester werden in 263 ml abs. Methylen- chlorid gelöst,

mit 23 ml abs. Pyridin versetzt und auf -10 abgekühlt. Dann gibt man unter Rühren inner halb 2 Minuten 150 ml einer 10proz. Phosphorpenta- chloridlösung in abs. Methylenchlorid zu und rührt 1/2 Stunde, wobei die Temperatur die ganze Zeit auf -10 gehalten wird:

Hierauf gibt man zu der Lösung inner halb 1/2 Minute rasch 100 ml eiskaltes, abs. Methanol und hält die Temperatur weitere 30 Minuten auf -10, . Man erwärmt im Wasserbad auf +20 und rührt bei dieser Temperatur 1 Stunde. Die Lösung wird dann unter Rühren rasch (innerhalb 1/2 Minute) mit 250 ml einer eiskalten, wässrigen 1n Salzsäure versetzt und 3/4 Stunden bei 20 gerührt.

Man versetzt mit 50 ml 50proz. wässriger Trikalium- phosphatlösung ,und stellt mit etwa 230 ml 2n wässriger Natronlauge auf pH 8,0. Aus dem zur Emulsion nei genden Gemisch trennt man mittels Zentrifuge die Methylenchloridschicht ab und extrahiert die wässrige Phase mit 200 ml Methylenchlorid nach.

Die vereinig ten und über Natriumsulfat getrockneten Methylen- chloridextrakte geben beim Eindampfen im Vakuum 34 bis 38 g (je nach Trocknungsgrad) flüssigen Rück stand, der noch Etwa 1/2 Stunde bei 0,1 mm Hg und Raumtemperatur getrocknet wird.

Der Rückstand ent hält den 7-Amino-cephalosporansäure-benzhydrylester. Er wird wie in Beispiel 1 in :die freie 7 Amino-cephalo- sporansäure übergeführt. Diese hat den gleichen Rein heitsgrad wie in Beispiel 1.

Beispiel 3 1 kg kristalliner N Phthalyl-cephalosporin C-di- benzhydrylester wird in 30 Liter abs. Methylenchlorid gelöst, mit 1,15 kg abs. Pyridin versetzt und auf -16 abgekühlt.

Dann gibt man unter Rühren innert 10 Minuten eine Lösung von 730 g Phosphorpenta- chlorid in 13 Liter Methylenchlorid zu, wobei die Tem peratur auf-13' ansteigt. Man rührt anschliessend 40 Minuten bei -12 . Hierauf gibt man zu der Lösung innerhalb 3 Minuten 7,5 Liter abs. Methanol (etwa -20 kalt), wobei die Temperatur des Reaktionsgemi- sches auf -10 steigt.

Man rührt dann 1/2 Stunde bei -10 , erwärmt mittels Wasserbad auf +20 und rührt dann eine weitere Stunde. Die Lösung wird ,unter Rüh ren mit 25 Liter 1n wässriger Salzsäure (etwa +10 ) versetzt und 3/4 Stunden bei 20 gerührt. Man ver setzt mit 1,

9 Liter 50 % iger wässriger Trikaliumphosphat lösung und stellt mit etwa 20 Liter 2n vwässriger Na tronlauge auf pH $,0.

Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit 12 LiterRTI ID="0002.0215" WI="25" HE="4" LX="1751" LY="2105"> Methylenchlorid nachextrahiert. Die vereinigten und über 2,5 kg Na triumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte geben beim Eindampfen im Vakuum 1,33 kg Rückstand.

Dieser wird in 570 ml abs. Anisol aufgenommen, auf -15 abgekühlt und unter Kühlen und Rühren wäh rend 7 Minuten mit 1,66 Liter Trifluoressigsäure ver setzt. Man lässt .die Säure insgesamt 1/2 Stunde einwir ken, wobei eine Temperatur von etwa 25 eingehalten wird.

In den letzten 5 Minuten fällt aus der bräunlichen Lösung fein verteilte 7-Amino-cephalosporansäure aus. Dann wird die Lösung rasch zu 20 Liter gerührtem, -101 kaltem Methanol gegossen unter gleichzeitiger Zugabe von 2,7 Liter Triäthylamin. Die Zugabege- schwind'igkeiten der Trifluoressigsäurelösung und des Triäthylamins sind .dabei so zu bemessen,

.dass das Tri- äthylamin im Methanol in keinem Moment als über schuss vorliegt. Mit weiteren 350 ml Triäthylamin wird hierauf das pH der Mischung auf 3,5 gestellt. Man lässt über Nacht bei 0 bis +5 stehen, filtriert und wäscht den Rückstand durch Suspendieren in folgenden Lösungsmitteln: 2mal in je 2 Liter Methanol, 2mal in je 2 Liter Methylenchlorid und 2mal in je 2 Liter Äther.

Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtem peratur erhält man 271 g (= 81,5 % d. Th.) 7-Amino- cephalosporansäure. Reinheit100% nach UV-Absorp- tionsspektrum (in 0,1n Natriumbicarbonat, Am". = 261 mu (E = 8500). Spezifische Drehung: [a] D _ +l14 1 (c = 1, 0,5n Natriumbicarbonat).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalo- sporansäure durch Umsetzung von N,N-Phthaloyl- cephalosporin C-dibenzhydrylester mit Phosphorpenta- chlorid, überführung des Imidchlorids in einen Nieder alkyliminoäther,

Verseifung des Iminoäthers mit Was ser in saurem Medium und Spaltung des erhaltenen 7-Aminocephalosporansäure-benzhydrylesters mit Tri- fluoressigsäure in Gegenwart von Anisol, dadurch ge kennzeichnet,

dass man nach der Verseifung des 7- Aminocephalosporansäure-benzhydrylesters die Trifluor- essigsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einem ter tiären Amin in das Trifluoracetat überführt und die 7-Aminocephalosporansäure aus der Lösung kristalli- siert. UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als tertiäres Amin ein Nieder alkylamin verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als tertiäres Amin Tri-n-butyl- amin verwendet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d@ass man als polares Lösungsmittel Meth anol verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des N,N-Phthaloyl-cephalosporan- säure-dibenzhydrylesters mit Phosphorpentachlorid in Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa -10 C durchführt. 5.

Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die überführung des Imidchlorids in einen Nie- deralkylaminoäther bei Temperaturen von -10 bis +20 C vornimmt. 6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Iminoäther mit verdünnter wässriger Salzsäure hydrolysiert.