DK141847B - Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre. - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre. Download PDFInfo
- Publication number
- DK141847B DK141847B DK516765A DK516765A DK141847B DK 141847 B DK141847 B DK 141847B DK 516765 A DK516765 A DK 516765A DK 516765 A DK516765 A DK 516765A DK 141847 B DK141847 B DK 141847B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- liters
- solution
- acid
- amino
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 imide chloride Chemical class 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-tris(phenylmethoxy)-6-(phenylmethoxymethyl)oxan-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1COCC1=CC=CC=C1 BUBVLQDEIIUIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005277 alkyl imino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N cephalosporin C Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B17/00—Sulfur; Compounds thereof
- C01B17/69—Sulfur trioxide; Sulfuric acid
- C01B17/74—Preparation
- C01B17/76—Preparation by contact processes
- C01B17/78—Preparation by contact processes characterised by the catalyst used
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
141847
Patent nr. 118^06 angår en fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre med formlen
y-i—A
A—γ-®2-Ε 1
OOOH
eller estere heraf, hvori R betyder en eventuelt under 5 lactondannelse med 4-carboxy gruppen foresteret hydroxygruppe, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man behandler et derivat af cephalosporin C med formlen HOOCL A · >-(oh2)3-cc,hn-^\
COOH
hvori R har den ovenfor angivne betydning, og hvori amino-10 gruppen er blokeret ved substitution med alkyl-, aryl-eller acylgrupper, og carboxylgrupperne er blokeret ved forestering eller ringdannelse, med syrehalogenider, som afledes af phosphor og dettes oxygenholdige syrer, omdanner det opnåede imidhalogenid med en aliphatisk eller ara-15 liphatisk alkohol til den tilsvarende iminoether og hydrolyserer denne til dannelse af den ønskede 7-aminocephalo-sporansyre og om ønsket fraspalter den gruppe, der blokerer carboxylgruppen, ved hydrogenolyse eller sur hydrolyse.
20 Ved denne fremgangsmåde kan man få fremstillet 7-amino-cephalosporansyre-benzhydrylester ved en forenklet reak-tionsfølge og med en kort reaktionstid, nån man går frem på følgende måde: 2 U1847 1. Yed omsætningen af phthaloyl-cephalosporin C-dibenz-hydrylester med phosphorpentachlorid i nærværelse af tertiære aminer, f.eks. pyridin, i et inert opløsnings-middel, f.eks. methylenchlorid, bør molforholdet mellem 5 cephalosporinderivat, phospborpentacblorid og am,in være ca. 1:3:12. Temperaturen bør boldes ved ca. 10°C for at formindske dannelsen af biprodukter. Ee aktionstiden er under disse forbold 30-40 minutter.
2. For hurtigst muligt og mest kvantitativt at omdanne 10 imidchloridet til iminoetber anvender man et stort overskud af alkobol, f.eks. ca. 100 mol metbylalkobol pr. mol·, og lader først reagere ved lav temperatur (ca. 30 minutter ved -10°0, derpå ca. én time ved stuetemperatur.
3· Hydrolysen af iminoetber en til 7-amino-cephalosporan-15 syre-benzbydrylester udføres med fordel i en metbylen-cblorid-vand-blanding. I dette opløsningsmiddel er den afsluttet i løbet af ca. 45 minutter ved stuetemperatur, når man anvender fortyndet, vandig saltsyre som hydrolyseringsmiddel .
20 Fremgangsmådetrinene 1-3 udføres altså alle i samme reaktionsbeholder og med methylenchlorid som hovedopløsningsmiddel. Den således vundne 7-amino-c ephalosp oransyre-benz-hydrylester spaltes ved hjælp af trifluoreddikesyre i nærværelse af anisol, hvorefter trifluor eddike syren skilles 25 fra den i reaktionsmediet værende 7-amino-cephalosporansyre, f.eks. ved afdampning under formindsket tryk.
Nærværende opfindelse angår en fremgangsmåde ifølge patent nr, 118.506 til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre, ved hvilken man ved omsætning af N,N-phthaloyl-cephalosporin 0-30 dibenzhydrylester med phosphorpentachlorid, omdannelse af det dannede imidchlorid til en lavalkyliminoether og hydrolyse af iminoetheren med vand i surt medium får dannet 7-amino-cephalo-sporansyrebenzhydrylester, der derefter spaltes ved forsæbning UT847 3 med tri fluoreddike syre i nærværelse af anisol til 7-amino-cephalosporansyre, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man efter spaltningen af 7-amlno-cePhaiosp°ransyre-benz-hydrylesteren omdanner trifluoreddikesyren i et polært opløs-5 ningsmiddel til trifluoracetatet med en tertiær amin og udkrystalliserer 7-amino-cephalosporansyren af opløsningen.
Det har vist sig, at man herved kan forbedre udbyttet af opnået 7-amino-cephalo sporansyre.
Som amin kan f.eks. anvendes en tri-lavalkylamin, fremfor 10 alt triethylamin eller tri-n-buty 1 amin. Det med aminen damede trifluoracetat bør være opløseligt i det polære opløsningsmiddel; egnede opløsningsmidler er f.eks. dimethyl-formamid, acetonitril eller fortrinsvis en lavalkanol, fremfor alt methyl alkohol. Krystallisationen af 7-amino-15 cephalosporansyre sker fortrinsvis i methanolisk opløsning.
Den vundne, krystalliserede 7—emino-cephalosporansyre vaskes med fordel med methylalkohol, methylenchlorid og ethylether efter hinanden, for at befri den for vedhængende, fra reaktionsmediet stammende forureninger (apaltnings-20 produkter, opløsningsmidler). Man får således 7-amino-cephalosporansyren uden omkrystallisation med en renhed på over 97%.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere i de efterfølgende eksempler.
25 Eksempel 1 26,5 g krystalliseret N-phthaly1-cephalosporin C-di-benz-hydrylester opløses i 1 liter absolut methylenchlorid; der tilsættes 29 ml absolut pyridin og afkøles til -10°C. Derpå tilsætter man inden for 2 minutter 187 ml af en 10%'s phos-50 phorpentachloridopløsning i absolut methylenchlorid og omrører i 1/2 time, hvorved temperaturen hele tiden holdes på -10°0. Herpå tilsætter man til opløsningen inden for 1/2 minut hurtigt 200 ml iskoldt, absolut methylalkohol og holder temperaturen i yderligere 30 minutter på -10°C. Man f£T847 4 opvarmer i vandbad til +20°C og omrører 'ved denne temperatur i i time. Til opløsningen sættes derpå under omrøring hurtigt (inden for 1/2 minut) 500 ml af en iskold, vandig opløsning af 35 ml af en 85$'s orthophosphorsyre og omrø-5 rør 1 1/2 time ved 20°C. Der indstilles på pH 8,0 ved hjælp af ca. 530 ml 50%*s vandig trikaliumphosphatopløsning, og det underste lag methylenchlorid skilles fra. Den vandige, øverste fase ekstraheres efter med 500 ml methylenchlorid.
De forenede og over natriumsulfat tørrede methylenchlorid— 10 ekstrakter giver ved inddampning i vakuum 34-40 g (alt efter tørringsgraden) flydende remanens, der tørres i endnu ca. 1/2 time ved 0,1 mm Hg-tryk og stuetemperatur#- Denne ' remanens indeholder 7-amino-cephalo sporansyr e-benzhydryl-esteren. Den optages i 15 ml anisol, og der tilsættes 15 under afkøling 45 ml trifluoreddikesyre. Man fremskynder opløsningen af remanensen ved kraftig bevægelse og holder temperaturen i 15 minutter på ca. 20°C. Derpå hældes opløsningen hurtigt i 700 ml omrørt, kold methylalkohol, og samtidig indstilles den methanoliske opløsnings pH 20 (pH-meter) på værdien 355 ved tilsætning af ca. 135 ml tri-n-butylamin. Derpå finindstiller man ρΞ-værdien, idet man fortynder 0,5 ml-prøver med 4,5 ml vand til hver og måler nu disse med pH-meteret. Opløsningen holdes afkølet i 2-15 timer ved +5 til +10°C og filtreres så. Den med 25 methylalkohol, methylenchlorid og ethylether efter hin an-• den vaskede remanens giver ved tørring i vakuum 6,68 g (= 81% af det teoretiske) 7-amino-cephalosporansyre.
Ultraviolet-absorptionsspektrum (i 0,1 ΪΓ natriumhydrogen-carbonatopløsning): λ- χ.263 mp (e = 8000). [a]^° = +118° 30 (c = 2 i 0,5 S natriumhydrogencarbonatopløsning).
Eksempel 2 26,3 g krystalliseret H-phthalyl-cephalosporin C-di-benz-hydrylester opløses i 263 ml absolut methylenchlorid, der tilsættes 23 ml absolut pyridin og afkøles til -10°C. Så 35 tilsættes under omrøring inden for 2 minutter 150 ml af en 10%'s phosphorpentachloridopløsning i absolut methylen- 5 UT&47 chlorid, og man omrører i 1/2 time, hvorved temperaturen hele tiden holdes på -10°C. Til opløsningen sættes herpå inden for 1/2 minut hurtigt 100 ml iskold, absolut methylalkohol, og temperaturen holdes i yderligere 30 minutter på -10°C.
5 Der opvarmes i vandbad til +20°C og omrøres ved denne temperatur i 1 time. Til opløsningen sættes så under omrøring hurtigt (inden for 1/2 minut) 250 ml iskold, vandig 1 li saltsyre, og der omrøres i 3/4 time ved 20°C.
Der tilsættes 50 ml 50%'s vandig trikaliumphosphatopløsning,
10 og der indstilles på pH 8,0 ved hjælp af ca. 230 ml 2 N
vandig natriumhydroxidopløsning. Af blandingen, som har tilbøjelighed til at danne en emulsion, skilles methylenchlor^ idlaget fra ved hjælp af en centrifuge, og den vandige fase ekstraheres efter ved hjælp af 200 ml methylenchlorid. De 15 forenede og over natriumsulfat tørrede methylenchlorid-ekstrakter giver ved inddampning i vakuum 34—3S g (alt efter tørringsgraden) flydende remanens, som yderligere tørres i ca. 1/2 time ved 0,1 mm Hg-tryk og stuetemperatur. Remanensen indeholder 7-smino-cephalosporansyre-benz-20 hydrylesteren. Den omdannes som i eksempel 1 til den frie 7-amino-c epha 1 osporansyre. Denne har samme renhedsgrad som i eksempel 1.
Eksempel 3 1 kg krystallinsk N-phthalyl-cephalosporin C-di-benzhydryl-25 ester opløses i 30 liter absolut methylenchlorid*, der tilsættes 1,15 kg absolut pyridin og afkøles til -16°C.
Derpå tilsætter man under omrøring og inden for 10 minutter en opløsning af 750 g phosphorpentachlorid i 13 liter methylenchlorid, hvorved temperaturen stiger til -13°C.
30 Man omrører derpå i 40 minutter ved -12°C. Herpå sættes til opløsningen inden for 3 minutter 7>5 liter absolut methylalkohol (ca. -20°C), hvorved reaktionsblandingens temperatur stiger til -10°C. Der omrøres så i 1/2 time ved -10°G, opvarmes ved hjælp af et vandbad til +20°C og omrø-35 res så i yderligere en time. Til opløsningen sættes under omrøring 25 liter 1 H vandig saltsyre (ca. +10°C), og der omrøres i 3/4 time ved 20°C. Der tilsættes 1,9 liter
Claims (2)
141847 50%'s vandig trikaliumphosphatopløsning og indstilles på pH 8,0 ved Hjælp af ca. 20 liter 2 IT vandig natrium-hydroxidopløsning. Faserne adskilles, og den vandige fase ekstraheres efter med 12 liter methylenchlorid. De forenede 5 og over 2,5 kg natriumsulfat tørrede methylenchloridekstrakter giver ved inddampning i vakuum 1,33 kg remanens. Denne optages i 750 ml absolut anisol, afkøles til -15°C, og der tilsættes under omrøring i løbet af 7 minutter 1,66 liter trifluoreddikesyre. Man lader i alt syren indvirke i 1/2 time, 10 hvorved der holdes en temperatur på ca. 25°C. I de sidste 5 minutter udfældes der af den brunlige opløsning fint fordelt 7-amino-cephalosporansyre. Derpå hældes opløsningen hurtigt i 20 liter -10°0 kold methylalkohol med omrøring under samtidig tilsætning af 2,7 liter triethylamin. Tilsæt-15 ningshastigheden af trifluoreddikesyreoplø sni ngen og triethylaminen skal derved afpasses således, at triethyl-aminen i methylalkoholen på intet tidspunkt er i overskud. Med yderligere 350 ml triethylamin indstilles blandingens pH derpå på 3*5· Man lader blandingen henstå i 16 timer 20 ved 0 til 5°0, filtrerer og vasker remanensen ved suspendering i følgende opløsningsmiddel: 2 gange i 2 liter methylalkohol pr. gang, 2 gange i 2 liter methylenchlorid pr. gang og 2 gange i 2 liter ethylether pr. gang. Efter tørring i vakuum ved stuetemperatur får man 271 g (=81,5% 25 af det teoretiske) 7-amino-cephalosporansyre. Henhed 100% efter ultraviolet-absorptionsspektrum (i 0,1 N natrium-hydrogencarbonatopløsning λ = 261 mu (e = 8500). Spe-cifik drejning: [a]^ = +114° ±1° (c = 1, 0,5 N natriumhydr-o gene arbonat opløsning).
30 PATENTKRAV Fremgangsmåde ifølge patent nr. 118.506 til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre, ved hvilken man ved omsætning af Ν,Ν-phthaloyl-cephalosporin C-dibenzhydrylester med phosphor-pentachlorid, omdannelse af det dannede imidchlorid til en lav-35 alkylimino ether og hydrolyse af imino ether en med vand i surt me-
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19651545704 DE1545704C3 (de) | 1964-02-14 | 1965-10-07 | Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure |
| FR34084A FR89317E (fr) | 1964-02-14 | 1965-10-07 | Nouveau procédé de préparation de composés aminés, en particulier de l'acide 7-amino-céphalosporanique |
| IT2233965A IT1050651B (it) | 1964-02-14 | 1965-10-07 | Procedimento per produrre acido 7 amminocefalosporanico ed i suoi derivati |
| NL6513095A NL148610B (nl) | 1963-02-18 | 1965-10-08 | Werkwijze ter bereiding van cefalosporanzuur. |
| DK516765A DK141847B (da) | 1964-02-14 | 1965-10-08 | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre. |
| GB4310765A GB1119806A (en) | 1963-02-18 | 1965-10-11 | Process for the manufacture of 7-amino-cephalosporanic acid |
| US200511A US3697515A (en) | 1963-02-18 | 1971-11-19 | Process for splitting the 7-n-acyl group from cephalosporin compounds |
| US293906A US3875151A (en) | 1963-02-18 | 1972-10-02 | Process for the manufacture of amino-compounds |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK72864A DK118506B (da) | 1963-02-18 | 1964-02-14 | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-aminocephalosporansyre eller estere deraf. |
| DK72864 | 1964-02-14 | ||
| CH1316664 | 1964-10-09 | ||
| CH1316664A CH467803A (de) | 1963-02-18 | 1964-10-09 | Neues Verfahren zur Herstellung von 7-Aminocephalosporansäure |
| CH1469664 | 1964-11-13 | ||
| CH1469664 | 1964-11-13 | ||
| DK516765 | 1965-10-08 | ||
| DK516765A DK141847B (da) | 1964-02-14 | 1965-10-08 | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK141847B true DK141847B (da) | 1980-06-30 |
| DK141847C DK141847C (da) | 1980-11-17 |
Family
ID=27429481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK516765A DK141847B (da) | 1963-02-18 | 1965-10-08 | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre. |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1545704C3 (da) |
| DK (1) | DK141847B (da) |
| IT (1) | IT1050651B (da) |
-
1965
- 1965-10-07 IT IT2233965A patent/IT1050651B/it active
- 1965-10-07 DE DE19651545704 patent/DE1545704C3/de not_active Expired
- 1965-10-08 DK DK516765A patent/DK141847B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1545704C3 (de) | 1974-01-03 |
| DK141847C (da) | 1980-11-17 |
| DE1545704B2 (de) | 1973-05-24 |
| IT1050651B (it) | 1981-03-20 |
| DE1545704A1 (de) | 1972-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2562080T3 (es) | Proceso y compuestos intermedios para preparar inhibidores de integrasa | |
| US4289699A (en) | Process for the production of N-(hydroxyphenyl) maleimides | |
| JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
| SU481155A3 (ru) | Способ получени -(фурил-метил)морфинанов | |
| US9376410B2 (en) | (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-ribono-1,4-lactone and preparation method and use thereof | |
| US3658863A (en) | 6-methoxy-2-naphthyl copper(i) | |
| SU784766A3 (ru) | Способ получени бенз-ацил-бензимидазол(2)-производных | |
| DK141847B (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 7-amino-cephalosporansyre. | |
| SU619098A3 (ru) | Способ получени карбоновых кислот или их минеральных,или органических солей,или сложных эфиров | |
| JPS6034954B2 (ja) | ３，４−メチレンジオキシマンデル酸の製造法 | |
| SU1556538A3 (ru) | Способ получени производных пиримидина | |
| SU581860A3 (ru) | Способ получени ацильных производных диангидрогекситов | |
| SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
| US5321137A (en) | Process for the preparation of imidazopyridines | |
| RU2243967C2 (ru) | Способ получения 1,5-диарил-3-замещенных пиразолов | |
| SU520032A3 (ru) | Способ получени 2-нитробензальдегида | |
| JPH0522709B2 (da) | ||
| US3042707A (en) | Process for making esters of substituted polyhydronaphthalene acids | |
| US5446198A (en) | 4-hydroxy-2,3,5-trifluorobenzoic acid and a process for its preparation | |
| JPH1036345A (ja) | カルボン酸スクシンイミジルエステルの製造方法 | |
| US2701804A (en) | Novel malonic acid derivatives and process for the manufacture thereof | |
| JPH01238548A (ja) | ナフタレン―１，４，５，８―テトラカルボン酸テトラアルキルエステルの製造方法 | |
| SU1721051A1 (ru) | Способ получени 2-галоидпроизводных фурана | |
| SU1074855A1 (ru) | Способ получени (-)-2-пентен-4-ола | |
| SU570602A1 (ru) | Способ получени 3,5-дибром-4-оксипиридина |