CH468979A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen    Es isst bekannt, dass     Benzolsulfonylharnstoff-Deri-          vate    blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und  somit als ,per os verabreichbare Antidiabetika geeignet  sind. Insbesondere der     N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-          n-butyl    und der     N-(4-Melthyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-          harnstoff    haben ,auf Grund ihrer .guten blutzuckersen  kenden Eigenschatten und ihrer Verträglichkeit in der  Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.  



  Es wurde gefunden, dass auch Verbindungen der  Formel I  
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    worin X Wasserstoff oder einen niedermolekularen,     vor-          zugsweisie    ,gesättigten, organischen Säurerest mit bis zu  5 C-Atomen und Y einen geraden oder verzweigten  Kohlenwasserstoffrest mit 2-3 C-Atomen bedeuten und  R ein gegebenenfalls einen niedermolekularen Alkylrest,  z. B. einen,durch Methyl, Äthyl, Propyl oder     Isopropyl-          rest    substituierter Cyclohexylrest oder ein     Cycloheptyl-          oder    Cyclooctylrest sein kann und deren Salze wertvolle  Arzneimittel darstellen, die sich durch eine starke und  insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzucker  spiegels auszeichnen.  



       Man        erhält    :die     Verfahrenserzeugnisse,    indem man  Isoharnstoffäther bzw. Isosthioharnstoffäther mit     X-          NH-Y-sufbsRÜstuiiarten.    Benzolsulfonylhalogeniden zur  Umsetzung bergt und die,erhaltenen     Benzolsulfonyliso-          harnstoffäther    bzw. Benzolsulfonylisothioharnstoffäther  durch Hydrolyse in die gewünschten     Benzolsulfonyl-          harnstoffe    überführt.  



       ,Die        Ausführungsformendes        Verfahrens        gemäss    :der       Erfindung    können     im        allgemeinen        hinsichtlich    der     Re-          Ations!bedingungem.        reitgehend        variiert    und den jewei  ligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise  können die Umsetzungen unter Verwendung von Lö  sungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter       Temperaturdurchgeführt    werden.

           ,Durch        eine        gegebenenfalls    vorgenommene nach  trägliche Verseifung können :die acylierten Amino-alkyl  benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel II in die freien  Amino-alkyl-benzol-sulfonyl-harnstoffe der Formell I (X  =     Wasserstoff)        übergeführt    werden.  



  Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits ;solche  Verbindungen, die einen mit der ,Gruppe     X-NH-Y-sub-          stituierten    Benzolrest enthalten. Alls Reste X-NH-Y  kommen beispielsweise in Betracht:  
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    Anderseits werden .als Ausgangsverbindungen :solche  verwendet, die gegebenenfalls in 2-, 3- oder 4-Stellung  substituierte Cyclohexylreste enthalten. Als     Substituen-          ten    für den Cyclohexylrest kommen in Frage: Methyl-,  Äthyl-, n-Propyl- und -Isopropyl-, gleichermassen eignen  sich Cycloheptyl- und Cyclooctyl-Verbindungen.  



  ,Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung er  hältlichen Sulfonyl-harnstoff-Derivate :stellen wertvolle  Arzneimittel dar, die sich durch eine starke lang anhal  tende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Die  starke Wirksamkeit zeigt sich vor allem in der niedrigen  Schwellendosis, die bei .dien Verbindungen II und III  ,der folgenden Tabelle 1 bzw. 0,2 mg/kg beträgt. Bei  ,dem bekannten Antidiabetikum     N-4-methylbenzolsulfo-          nyl-N'-n-butyl-harnstoff    tritt dagegen schon bei Dosie  rungen von 25 mg/kg am Kaninchen keine :signifikante  Blutzuckersenkung mehr auf. Ihre blutzuckersenkende  Wirkung konnte z. B. am Kaninchen, dadurch festgestellt  werden, dass man die Verfahrensprodukte in den übli  chen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und en.

   Blut  zuckerwert ,nach der bekannten Methode von     Hagedorn-          Jensen    über     eine    längere     Zeitdauer'b.esidmm@te.     



  Die     Versuchsergebnisse    werden     @durch    die     nachste-          hende        Tabelle    erläutert:    
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     ;Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur  Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit  blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des  Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in  Farm ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu  einer Salzbildung führen, appliziert werden.

   Zur     Salz-          bildung        können        beispielsweise        herangezogen        werden:     Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,  -carbonate oder -bicarbonate.  



  <I>Beispiel 1</I>       N-(4-Acetaminoäthyl-benzolsulfonyl)-N'-          cyclohexyl-harnstoff     3,8g     N-(4-Acetaminoäthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclo-          hexyl-isoharnstoffmethyläther    (hergestellt aus     N-(4-Acet-          aminoäthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-thioharnstoff     durch Umsetzung mit Quecksilberoxyd in Methanol)  werden mit 20 ml konz. Salzsäure übergossen. und 5 Mi  nuten auf dem Dampfbad erhitzt. Main lässt erkalten,  versetzt mit Wasser, saugt das Reaktionsprodukt ab und  kristallisiert es aus Äthanol um.

   Der erhaltene     N-(4-          Acetaminoäthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff          -schmilzt    bei 176-178  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn- stoffen der Formel EMI0002.0018 worin X Wasserstoff oder einen niedermolekularen or ganischen Säurerest mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Y einem: geraden oder verzweigtem, Kolhlenwassenstoffrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen und R einen gegebenenfalls durch einen niedermolekularen Alkylrest substituierten Cyclohexylrest oder wem. Cycloheptyl- oder Cyclooctyl- rest darstellt und von deren Salzen, dadurch gekenn zeichnet, dass man Isoharnstoffäther der Formel EMI0002.0024 worin R1 einen niedermolekulare.

   Alkylrest oder einen Phenylrest bedeutet, bzw. entsprechende Isothioharn- stoffäther .mit Benzolsulfonylhalogeniden der Formel EMI0002.0027 umsetzt und die erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoff- äther bzw. -isothioharnstoffäther hydrolisiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren. .nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man ans den erhaltenen Verbindung !en die Acylgruppe durch Verseifen abspaltet.

   2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran- spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man,die erhal tenen Verbindungen tdurch B!ehanddn mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt.