CH629779A5 - Verfahren zur herstellung von benzolsulfonylharnstoffen. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel I
r die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 55 In der Formel bedeuten:
R Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, die jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen,
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcyclo-alkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcyclo-6o alkyl alkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen,
Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist durch CrC4-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy oder durch Halogen,
65 Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
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R1, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, R1 und R2 zusammen auch durch Halogen oder Methyl,
Y Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise -CH2-CH2-,
R4 Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcyclo-alkenyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cj-Cj-Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlor-cyclohexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bi-cycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Ben-zyl.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen R einen Alkylrest und insbesondere den Butylrest darstellt. R1, R2 und R3 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine im sauren oder alkalischen Medium spaltet und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Spaltung der als Ausgangsstoffe genannten Benzol-sulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmässig durch alkalische Hydrolyse. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg gespalten werden. Die Ausführungsformen der Verfahren gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Ben-zolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acyl-rest eine Amidgruppe haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DE-OS 2 230 543), doch zeigten diese Verbindungen keine so starke oder langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemässen Verbindungen.
Die Benzolsulfonylharnstoffe der Formel I sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erd-alkalihydroxyde, -carbonat oder -bicarbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat erhalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzol-sulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die Sulfonylharnstoffe der Formel I können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen zwei der zahlreichen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1
N-[4-($-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido>-äthyl)--benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
2,6 g N-[4-(ß-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido>--äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmp. 138 bis 140°C) werden in 50 ml absolutem Methanol mit 1,06 g gelbem Quecksilberoxyd während 4 Stunden auf 45 bis 50°C erwärmt. Man saugt anschliessend ab und engt das klare Filtrat ein. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Diisopropyläther fest und schmilzt bei 46 bis 47°C.
2,5 g des so erhaltenen N-[4-(ß-<l-Butyl-l,2-dihydro-2--oxo-nicotinamido>-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cyclohexyl-iso-harnstoffmethyläthers werden in 25 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach dem Erkalten wird auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung wird der verbleibende N-[4-(ß-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotin-amido>-äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff aus Methanol umkristallisiert. Es schmilzt bei 177 bis 179°C.
Beispiel 2
N-[4-(\j-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido>-cithylj--benzolsuIfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
1,3 g N-[4-(ß-<l-ButyI-l,2-dihydro-2-oxo-nicotinamido>--äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmp. 138-140°C, hergestellt aus 4-(ß-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo--nicotinamido>-äthyl)-benzolsulfonamid durch Umsetzung mit Cyclohexylsenföl und Umkristallisation aus Äthanol) werden in 75 ml Methanol nach Zugabe von 0,7 g Methyljodid eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten und Einengen erhält man den N-[4-(ß-<l-Butyl-l,2-dihydro-2-oxo-nicotin-amido>-äthyl)-benzolsulfonyI]-N'-cyclohexyl-isothioharnstoff-methyläther als harzige Masse.
Diese wird in 20 ml Dioxan gelöst und mit 30 ml 2 n Natronlauge eine Stunde auf dem Dampfbad verseift. Durch Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure erhält man die Titelverbindung, die aus Methanol umkristallisiert wird und bei 177 bis 179°C schmilzt.
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Claims (2)
- 6297792PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn-stoffen der Formel Ico-nh-y so2-nh-co-nh-r(I),in weicher bedeutenR Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen,Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcyclo-alkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Alkylcyclo-alkylalkyl, Alkylcycloalkenylalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen,Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist durch C;-C,-Alkyl oder Q-Q-Alkoxy oder durch Halogen,Phenylalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,R1, R2 und R3 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen, R1 und R2 zusammen auch in 5,6-Stellung, gegebenenfalls substituiert20Y Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen,R4 Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Allcylcyclo-alkenyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cj-Cj-Alkylcyclopentylmethyl, Cyclohexenylmethyl, Chlor-cyclohexyl, Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl und deren Salzen,25 dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -para-bansäuren oder -halogenameisensäureamidine im sauren oder alkalischen Medium spaltet, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, in der Y die -CH2-CH2-Gruppe bedeutet.3035durch Halogen oder Methyl,
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