CH469657A - Process for the preparation of new 2-amino-benzylamines - Google Patents

Process for the preparation of new 2-amino-benzylamines

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CH469657A
CH469657A CH39669A CH3966966A CH469657A CH 469657 A CH469657 A CH 469657A CH 39669 A CH39669 A CH 39669A CH 3966966 A CH3966966 A CH 3966966A CH 469657 A CH469657 A CH 469657A
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CH
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amino
methylenedioxybenzyl
formula
alkyl radical
lower alkyl
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Application number
CH39669A
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German (de)
Inventor
Josef Dr Nickl
Johannes Dr Keck
Robert Dr Engelhorn
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-benzylaminen    Die Erfindung     betrifft    ein Verfahren zur Herstellung  von neuen 2-Amino-benzylaminen der Formel  
EMI0001.0001     
         sowie    von deren physiologisch verträglichen Additions  salzen mit     anorganischen    oder organischen Säuren.  



  In der obigen Formel bedeuten  einen niederen Alkylrest, der gegebenenfalls  R  durch eine niedere Alkoxygruppe substituiert ist, oder  einen Cycloalkylrest,  R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl    rest, oder zusammen mit R1 mit und dem Stickstoffatom  einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen  Ring, der durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen  und/oder durch einen niederen Alkylrest substituiert sein  kann,  zwei der Reste R3 bis R6 niedere Alkoxygruppen, ins  besondere Methoxygruppen, oder, sofern sie benach  bart sind, zusammen eine Methylendioxygruppe und die  restlichen zwei der Reste R3 bis R6 Wasserstoffatome  oder niedere Alkoxygruppen, insbesondere     Methoxy-          gruppen.     



  Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen  Verbindungen nach für die Synthese     substituierter       Amino-benzylamine üblichem Verfahren, indem man  einen 2-Aminobenzaldehyd der Formel  
EMI0001.0007     
    mit einem Amin der Formel  
EMI0001.0008     
    reduktiv kondensiert.  



  Die Umsetzung wird vorzugsweise mittels kataly  tisch erregtem     Wasserstoff    in Gegenwart eines     Edel-          metallkatalysators    wie Platin oder Palladium oder in  Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperaturen  oder mässig erhöhten Temperaturen in     Anwesenheit     eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Methanol,  Äthanol oder Dioxan, durchgeführt.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen las  sen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder or  ganischen Säuren in ihre physiologisch     verträglichen     Säureadditionssalze überführen. Als Säuren können bei  spielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäu  re, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Bern  steinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder  Fumarsäure verwendet werden.  



  Die als Ausgangsstoffe verwendeten     2-Aminobenzal-          dehyde    der Formel     II    sind     literaturbekannt.     



  Die neuen Verbindungen und ihre     Salze    weisen  wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbe  sondere wirken sie     sekretolytisch    und hustenstillend.      Das nachstehende Beispiel dient zur näheren Erläu  terung der Erfindung:       Beispiel     N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-äthylamin:  5 g 2-Amino-4,5-methylendioxy-benzaldehyd wur  den in Methanol mit überschüssiger methanolischer  Äthylaminlösung versetzt. Nach Stehen über Nacht wur  de die Lösung mit Raney-Nickel als Katalysator hy  driert. Nachdem die berechnete Menge     Wasserstoff    auf  genommen war, wurde vom Katalysator abfiltriert, das  Filtrat     eingedampft    und der Rückstand in Äther auf  genommen.

   Nach Waschen mit Wasser wurde über  Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wurde     eingedampft     und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute  an N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-äthylamin:    1 g; Kp0.1 110 bis 115  C, F. 58  C.  In gleicher Weise wurden erhalten:    N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-methylamin vom  KP1,5 mm Hg 136-138  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-äthylamin vom  F. 58  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-n-propylamin  vom Kp0,22 mm Hg 136-138  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-isopropylamin  vom Kp0,6 mm a, 133  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-n-butylamin  Vom Kp0,04 mm Hg 132  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-sek.butylamin  vom Kp0,06 mm Hg 123  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-isobutylamin  vom F.<B>53'</B> C;

    N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-tert. butylamin  vom F. 70  C;       N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-2-methoxyäthyl-          amin    vom Kp0,2 mm Hg 140  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-dimethylamin  vom Kp0,2 mm H, 1031 C;  N-(2 Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-diäthylamin  vom Kp0 2 mm Hg 135  C;  N-(2     Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-äthylcyclohexyl-          amin    vom F. 80  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-pyrrolidin vom  F. 50  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-morpholin vom  F. 80  C;  N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-piperidin vom  F. 74  C;       N-(2-Amino-4,5-methylendioxybenzyl)-N'-methyl-          piperazin    vom F. 87  C;

    N-(2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl)-äthylamin vom F.  



  des Dihydrochlorids 90  C;  N-(2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl)-n-propylamin vom  F. des Dihydrochlorids 187  C;  N-(2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl)-n butylamin vom  KP0,05 mm H, 150  C;  N-(2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl)-sek.butylamin vom  F.<B>610</B> C;  N-(2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl)-isobutylamin vom  KP0,05 mm H, 131   C;    N-(2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl)-tert.butylamin vom  F. 98  C;  N-(2-Amino-4,5-methoxybenzyl)-äthylcyclohexylamin  vom F. des Dihydrochlorids 180  C;  N-(2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl)-piperidin vom F. des  Dihydrochlorids l97  C;  N-(2-Amino-3,5-dimethoxybenzyl)-thylamin vom F. des  Oxalats 180  C;  N-(2-Amino-3,5-dimethoxybenzyl)-äthylamin vom F. des  des Oxalats 180  C;  N-(2-Amino-4,5,6-trimethoxybenzyl)-äthylamin vom F.  des Oxalats 173' C;  N-(2-Amino-4,5,6-trimethoxybenzyl)-piperidin vom F.

    des Dihydrochlorids 174  C;  N-(2-Amino-4,5,6-trimethoxybenzyl)-morpholin vom F.  



  des Dihydrochlorids 183  C;  N-(2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzyl)-äthylamin vom  KP0,8 mm $, 140 C;  N-(2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzyl)-isopropylamin  vom F. des Dihydrochlorids 192  C.



  Process for the preparation of new 2-amino-benzylamines The invention relates to a process for the preparation of new 2-amino-benzylamines of the formula
EMI0001.0001
         as well as their physiologically acceptable addition salts with inorganic or organic acids.



  In the above formula, a lower alkyl radical, which R is optionally substituted by a lower alkoxy group, or a cycloalkyl radical, R2 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical, or together with R1 with and the nitrogen atom is a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring which interrupted by a further hetero atom and / or substituted by a lower alkyl radical, two of the radicals R3 to R6 lower alkoxy groups, in particular methoxy groups, or, if they are adjacent, together a methylenedioxy group and the remaining two of the radicals R3 to R6 hydrogen atoms or lower alkoxy groups, especially methoxy groups.



  According to the invention, the new compounds are prepared by the processes customary for the synthesis of substituted aminobenzylamines, by adding a 2-aminobenzaldehyde of the formula
EMI0001.0007
    with an amine of the formula
EMI0001.0008
    reductively condensed.



  The reaction is preferably carried out by means of catalytically excited hydrogen in the presence of a noble metal catalyst such as platinum or palladium or in the presence of Raney nickel at room temperatures or at moderately elevated temperatures in the presence of an inert solvent, for example methanol, ethanol or dioxane.



  The free bases obtainable according to the invention can be converted into their physiologically compatible acid addition salts by reaction with inorganic or organic acids. The acids used can be, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, maleic acid or fumaric acid.



  The 2-aminobenzaldehydes of the formula II used as starting materials are known from the literature.



  The new compounds and their salts have valuable pharmacological properties, in particular they have a secretolytic and cough suppressant effect. The following example serves to explain the invention in greater detail: Example N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) -ethylamine: 5 g of 2-amino-4,5-methylenedioxy-benzaldehyde were added to methanol with excess methanolic ethylamine solution . After standing overnight, the solution was hydrated with Raney nickel as a catalyst. After the calculated amount of hydrogen had been taken up, the catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated and the residue was taken up in ether.

   After washing with water, it was filtered through aluminum oxide. The filtrate was evaporated and the residue was distilled in vacuo. Yield of N- (2-amino-4,5-methylenedioxybenzyl) ethylamine: 1 g; Bp 0.1 110 to 115 C, m.p. 58 C. The following were obtained in the same way: N- (2-amino-4,5-methylenedioxybenzyl) methylamine with a KP 1.5 mm Hg 136-138 C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) ethylamine with a melting point of 58 ° C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) -n-propylamine, bp 0.22 mm Hg 136-138 C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) isopropylamine, bp 0.6 mm a, 133 C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) -n-butylamine. Bp 0.04 mm Hg, 132 C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) -sec.butylamine with a boiling point of 0.06 mm Hg 123 C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) isobutylamine of F. 53 'C;

    N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) tert. butylamine with a melting point of 70 ° C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) -2-methoxyethylamine with a boiling point of 0.2 mm Hg 140 C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) dimethylamine, b.p. 0.2 mm H, 1031 C; N- (2-amino-4,5-methylenedioxybenzyl) diethylamine of Kp0 2 mm Hg 135 C; N- (2-amino-4,5-methylenedioxybenzyl) -äthylcyclohexyl- amine with a melting point of 80 ° C .; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) pyrrolidine of mp 50 ° C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) morpholine with a melting point of 80 ° C; N- (2-Amino-4,5-methylenedioxybenzyl) piperidine, mp 74 ° C; N- (2-amino-4,5-methylenedioxybenzyl) -N'-methyl-piperazine of m.p. 87 C;

    N- (2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl) ethylamine from F.



  of the dihydrochloride 90 C; N- (2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl) -n-propylamine from the temperature of the dihydrochloride 187 C; N- (2-amino-4,5-dimethoxybenzyl) -n butylamine of KP 0.05 mm H, 150 ° C; N- (2-amino-4,5-dimethoxybenzyl) -sec.butylamine from F. 610 C; N- (2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl) isobutylamine of KP 0.05 mm H, 131 C; N- (2-amino-4,5-dimethoxybenzyl) -tert.butylamine with a melting point of 98 ° C; N- (2-Amino-4,5-methoxybenzyl) ethylcyclohexylamine from the temperature of the dihydrochloride 180 ° C .; N- (2-Amino-4,5-dimethoxybenzyl) piperidine from the temperature of the dihydrochloride 197 C; N- (2-Amino-3,5-dimethoxybenzyl) -thylamine from the temperature of the oxalate 180 C; N- (2-Amino-3,5-dimethoxybenzyl) ethylamine from the temperature of the oxalate 180 C; N- (2-Amino-4,5,6-trimethoxybenzyl) ethylamine from the F. of the oxalate 173 'C; N- (2-Amino-4,5,6-trimethoxybenzyl) piperidine from F.

    of the dihydrochloride 174 C; N- (2-Amino-4,5,6-trimethoxybenzyl) -morpholine from F.



  of the dihydrochloride 183 C; N- (2-amino-3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylamine of KP0.8 mm $, 140 ° C; N- (2-Amino-3,4,5-trimethoxybenzyl) isopropylamine from the F. of the dihydrochloride 192 C.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-ben- zylaminen der Formel EMI0002.0012 worin R1 einen gegebenenfalls durch eine niedere Al- koxygruppe substituierten niederen Alkylrest oder einen Cycloalkylrest, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyl rest oder zusammen mit R1 und dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der durch ein weiteres Heteroatom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, zwei der Reste R3 bis R6 niedere Alkoxygruppen öder zusammen die Methylendioxygruppe und die rest lichen zwei der Reste R3 bis R6 Wasserstoffatome oder niedere Alkoxygruppen bedeuten, PATENT CLAIM Process for the production of new 2-amino-benzylamines of the formula EMI0002.0012 wherein R1 is a lower alkyl radical or a cycloalkyl radical optionally substituted by a lower alkoxy group, R2 is hydrogen, a lower alkyl radical or together with R1 and the nitrogen atom is a saturated 5- or 6-membered heterocyclic ring which is interrupted by a further hetero atom and / or by a lower alkyl radical can be substituted, two of the radicals R3 to R6 are lower alkoxy groups or together the methylenedioxy group and the remaining two of the radicals R3 to R6 are hydrogen atoms or lower alkoxy groups, sowie von ihren Säu- readditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Amino- benzoldehyd der Formel EMI0002.0023 mit einem Amin der Formel EMI0002.0025 reduktiv aminiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, and of their acid addition salts with inorganic or organic acids, characterized in that a 2-aminobenzene dehyde of the formula EMI0002.0023 with an amine of the formula EMI0002.0025 reductively aminated. SUBCLAIM Method according to claim, characterized in that dass man die erhaltenen Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze über führt. that the compounds obtained are converted into their physiologically acceptable acid addition salts with an inorganic or organic acid.
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