CH469727A - Verfahren zur Herstellung 6basisch substituierter Morphanthridine - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung 6basisch substituierter Morphanthridine    Die     Erfindung        betrifft    ein Verfahren zur Herstel  lung 6basisch substituierter Morphanthridine der Formel  
EMI0001.0002     
    sowie von Säure-Additionssalzen davon.

   In Formel I  bedeutet R Äthylen, Trimethylen oder Propylen (Me  thyläthylen), R1 ist Wasserstoff, eine höchstens 3     C-          Atome    enthaltende Alkylgruppe, eine höchstens 3     C-          Atome    enthaltende Hydroxyalkylgruppe, welche     acy-          liert    sein kann, oder eine Alkoxyalkylgruppe mit höch  stens 5 C-Atomen, R2 bedeutet Wasserstoff oder  Methyl, und R2 ist eine höchstens 3 C-Atome enthal  tende Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe.  Vorzugsweise ist der basische Substituent in 6-Stellung  eine 1-Piperazinyl-, 4-Methyl-l-piperazinyl oder     4-ss-          Hydroxyäthal-l-piperazinylgruppe.     



  Die genannten Verbindungen (I) werden erhalten,  indem man Amine der Formel  
EMI0001.0011     
    worin R3 eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyl  gruppe bedeutet, mit reaktionsfähigen Estern von Alko  holen der Formeln  
EMI0001.0012     
    worin R, R1 und R2 die oben genannte Bedeutung  haben, behandelt, nötigenfalls nach vorausgehender  oder     unter    gleichzeitiger Einwirkung     eines    basischen  Katalysators, oder Metallisierungsmittels wie     Natrium-          amid,    Lithiumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phe  nylnatrium, Natriumäthylat oder Kalium-t-butylat. Als  Ester kommen insbesondere solche von Halogenwas  serstoffsäuren, Sulfonsäuren oder Kohlensäure in Be  tracht. Die benötigten Amine (II) erhält man z. B.

    durch Einwirkung von Ammoniak auf     Verbindungen     der Formel  
EMI0001.0018     
    worin     R3    die genannte Bedeutung hat und X     einen     abspaltbaren Rest, insbesondere ein Halogenatom, dar  stellt.  



  Die     in,    der     beschriebenen    Weise erhaltenen Basen  sind in den meisten Fällen kristallisierbar, sonst im  Hochvakuum unzersetzt destillierbar, und bilden mit       anorganischen    und organischen Säuren, beispielsweise  Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sal  petersäure,     Phosphorsäure,        Essigsäure,        Oxalsäure,    Wein-      säure, Toluolsulfonsäure und dergleichen, in Wasser be  ständige Additionssalze, in welcher Form die     Produkte          ebenfalls    verwendet werden können.  



  Die in der beschriebenen Weise erhaltenen Basen  und ihre Säure-Additionssalze sind neue Verbindun  gen, die als Wirkstoffe in Arzneimitteln oder     als    Zwi  schenprodukte zur Herstellung von solchen Verwen  dung finden. Insbesondere fallen die Produkte als.     Neuro-          plegika,    Neuroleptika und Analgetika in Betracht. Die  neuroplegische bzw. neuroleptische Wirksamkeit äussert  sich pharmakologisch in, starker Motilitätsdämpfung bei  der Maus. Die Motilitätsdämpfung wird durch Mes  sung der Laufaktivität nach der Methode von Caviezel  und Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, 469 (1958)] er  fasst.

   Beispielsweise setzt das erfindungsgemäss erhält  liche     6-(4-Methyl-1-piperazinyl)-8-methyl-morphanthri-          din    bei einer Toxizität an der Maus von 230 mg/kg p. o.  (LD 50) in einer Dosis von 0,062 mg/kg p. c. (ED 50)  die Laufaktivität der Versuchstiere (Mäuse)     auf    50  der Kontrollen herab, während vergleichsweise die ent  sprechenden Zahlen für Chlorpromazin 3,5 mg/kg p. o.  (Laufaktivität ED 50) und 135 mg/kg p. o. (Toxizität  LD 50) lauten.  



       Beispiel   <I>1</I>  7,9 g 6-Amino-8-methyl-morphanthridin werden mit  Kalium-t-butylat (aus 4,0 g Kalium) in 40 ml Dimethyl  sulfoxyd während einer halben Stunde bei 60  C ge  rührt. Nach Zugabe von 7,5 g bis     -(ss-Chloräthyl)-          methylamin-Hydrochlorid,    1,3 g Kaliumjodid und wei  teren 20 ml Dimethylsulfoxid wird während weiteren  14     Stunden    bei 80  C     gerührt.    Das Reaktionsgemisch  wird hierauf zwischen Benzol und viel Wasser verteilt.  Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und mit  verdünnter Essigsäure erschöpfend extrahiert.

   Die mit  Kohle geklärten     essigsauren        Auszüge    werden unter Eis  kühlung mit konzentrierter     Natronlauge        alkalisch    ge  stellt, und die ausgeschiedene Base wird in Äther auf  genommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewa  schen, mit     Natriumsulfat        getrocknet,    eingeengt und  durch     Aluminiumoxyd        filtriert.    Das zur     Trockne    ein  geengte Filtrat lässt sich aus Äther/Petroläther kristalli  sieren.

   Man erhält 4,3 g     6-(4-methyl-1-piperazinyl)-          8-methyl-morphanthridin    in Form von prismatischen  Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis<B>115'</B> C.  



  <I>Beispiel 2</I>  Bei     analogem    Vorgehen wie in Beispiel 1     erhält     man ausgehend vom entsprechenden Ausgangsmaterial       6-(4-ss-Hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-8-methyl-morphan-          thridin,    welches in Form seines Maleinates den  Schmelzpunkt 157 bis 161  C (aus Aceton/Äther) auf  weist.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung 6basisch substituierter Morphanthridine der Formel EMI0002.0028 worin R Äthylen, Trimethylen oder Propylen, R1 Was serstoff, eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Alkyl gruppe, eine höchstens 3 C-Atome enthaltende Hydroxy- alkylgruppe, welche acyliert sein kann, oder eine Alk- oxyalkylgruppe mit höchstens 5 C-Atomen, R2 Was serstoff oder Methyl, und R3 eine höchstens 3 C-Atome enthaltene Alkylgruppe bedeuten, sowie von Säure- Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Amine der Formel EMI0002.0038 worin R3 niedriges Alkyl ist, mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel EMI0002.0041 worin R, R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, behandelt, wobei die Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Säure-Additionssalze gewonnen werden.