CH469807A - Procédé de préparation d'un nouveau sel d'érythromycine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation d'un nouveau sel d'érythromycine
 La présente invention est relative à un procédé de préparation du glutamate d'érythromycine.



   Le nouveau sel d'érythromycine est doté de   proprié-    tés pharmacologiques intéressantes.   I1    possède notamment une action antibactérienne importante vis-à-vis des germes sensibles à l'érythromycine.



   Présentant le même spectre   antibactérien    que l'érythromycine base, il peut être utilisé en médecine humaine et vétérinaire, il détermine, après administration per os, des taux sanguins plus élevés que ceux obtenus après administration, dans les mêmes conditions de quantités équivalentes d'érythromycine   souls    forme de base, de propionylérythromycine ou de lauryl sulfate de pro  pionylérythromycine.      Dans    des infections expérimentales provoquées par des germes pathogènes à gram positif, tels que staphylocoques et streptocoques,

   le glutamate d'érythromycine administré per os ou par voie parentérale présente une efficacité thérapeutique supérieure à celle que l'on observe après administration de la même dose d'érythromycine sous forme de base ou d'ester propionique.   



   En médecine vétérinaire, le nouveau produit t convient    en particulier pour le traitement des affections des voies respiratoires des volailles.



   De plus, le glutamate d'érythromycine présente l'avantage d'avoir une bonne solubilité dans l'eau (de l'ordre de 10 O/o), tout en gardant l'activité antibiotique typique de la base.



   Les solutions injectables de ce produit peuvent se conserver pendant un certain temps.



   Par ailleurs, les solutions aqueuses du nouveau pro  duit t ont un pH qui se situe au voisinage de la neutralité,    ce qui rend possible   l'administration    par voie parentérale.



   Le nouveau sel d'érythromycine présente, à l'état solide, également une bonne stabilité. Ainsi, exposé à l'état solide pendant plusieurs jours à la température de 500 C, il se conserve sans altération.



   En outre, il peut sans inconvénient être incorporé à l'eau de boisson et aux aliments pour animaux.



   Le procédé de préparation du nouveau sel   d'é, rythro-    mycine est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glutamique sur   l'érythromyci, ne    en présence d'eau et en présence ou l'absence d'un solvant organique miscible à l'eau choisi parmi une cétone aliphatique inférieure, un amide d'acide aliphatique carboxylique inférieur, un alcool aliphatique inférieur et un éther cyclique, et isole le glutamate d'érythromycine formé.



   Ledit procédé peut, avantageusement, être exécuté comme suit: - la cétone aliphatique inférieure est choisie parmi la
 méthyléthylcétone et l'acétone,   - l'amide    d'acide aliphatique carboxylique inférieur est
 le diméthylformamide,   - l'alcool    aliphatique inférieur est le n-butanol, -   l'éther    cyclique est choisi parmi le tétrahydrofuran
 et le dioxane.



   L'isolement du sel formé   s'effectue    aisément par essorage, si   l'on    opère au sein d'un solvant aqueux dans lequel le glutamate d'érythromycine est insoluble. L'on opère par lyophilisation ou concentration suivie de centrifugation, lorsque le glutamate d'érythromycine reste en solution.



   Le nouveau produit se prête parfaitement aux usages vétérinaires, notamment comme supplément dans l'alimentation ou l'eau de boisson des animaux, et peut être incorporé aisément dans les prémélanges alimentaires contenant par exemple un matériau inerte et un produit alimentaire tel que lait écrémé.



   Les exemples suivants illustrent   1' invention.   



     Exentple    I
 On dissout 115 g d'érythromycine base anhydre dans 1150 cm3 d'un mélange azéotrope méthyléthylcétone-eau puis ajoute à la solution obtenue, en agitant énergique ment, 20 g d'acide glutamique anhydre et maintient l'agitation pendant seize à dix-huit   heures.   



   On filtre, essore le produit formé, sèche pendant une nuit à 500 C et obtient 113 g (soit un rendement de 85   9/o)    de glutamate d'érythromycine, solvaté à   5,5 '0/o    d'eau, F.



     = 1481500 C, Ccr]D 5530 (c = 1 O/o, eau).   



   Le produit se présente sous forme d'aiguilles incolores solubles dans l'eau, il est décomposé par les acides et alcalis dilués aqueux ainsi que par la plupart des solvants organiques usuels.



      Sa solution aqueuse à 5  /o a un pH I de 6,1.   



   Son activité antibiotique est de 805   "/mu,    exprimée en érythromycine base pure.



   Pour autant que   l'on    sache, le produit n'est pas décrit dans la littérature.



     Exemple    2
 On met en suspension dans 60 cm3 d'eau, 5 g d'érythromycine et   1 g    d'acide glutamique et agite le mélange réactionnel pendant une heure.



   On filtre, puis soumet le filtrat à la lyophilisation et obtient 6 g de glutamate   d'érythromycine.   



   Le produit obtenu est identique à celui de l'exemple 1.



   Exemple 3
 On dissout 350 g d'érythromycine dans 3 litres d'acétate de butyle, ajoute une solution de 80 g de glutamate monosodique dans   150 cm3    d'eau.



   Le mélange ainsi formé est agité à la température ambiante pendant quelques minutes, puis on l'additionne de   28,6 cl3    d'acide acétique. L'agitation est poursuivie pendant une heure, ensuite on essore, lave à l'acétate de butyle, sèche à 500 C et obtient 409 g de glutamate d'érythromycine renfermant environ   8  /o    d'acétate de sodium.



   Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, le nouveau sel d'érythromycine est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes.   I1    possède notamment une action antibactérienne importante vis-à-vis des germes sensibles à l'érythromycine.



   Il peut être utilisé pour le traitement des   sltaphylo-    coccies, des streptococcies, des pneumococcies et des maladies infectieuses à germes spécifiques, comme la diphtérie et la gonococcie.



   Le glutamate   d'érythromycine    peut être utilisé par voie buccale, transcutanée, par voie locale en application topique sur la peau et les   muqueuses    ou par voie rectale.



   Il peut se présenter sous forme de poudres stériles à dissoudre pour réaliser des solutions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; de comprimés, de comprimés enrobés, de poudre aromatisée. de granulés solubles ou effervescents, de suppositoires, d'ovules, de comprimés vaginaux, de pastilles, tablettes sucrées, de pommades, de collutoires secs et de poudlres topiques en pulvérisation.



   La posologie utile s'échelonne généralement entre 50 et 500 mg par prise et 0,5 à 5 g par jour chez   l'adulte    en fonction de la voie d'administration.



   Les formes pharmaceutiques telles que poudres stériles pour solutions injectables, comprimés, comprimés enrobés, poudre aromatisée, granulés, suppositoires, ovules, comprimés vaginaux, pommades, pastilles, tablettes sucrées, collutoires secs et poudres topiques, peuvent être préparées selon les procédés usuels.



   Le glutamate d'érythromycine manifeste dans l'expérience de contamination   in vivo        un effet thérapeutique supérieur à celui de l'érythromycine base et à celui de la   propiolnyl-élrythromycine    administrées à doses égales de base par voie orale. Dans l'infection streptococcique généralisée, il amène une guérison complète des animaux alors que les animaux témoins meurent rapidement.



   La tolérance du produit administré par voie orale ou intramusculaire est   satisfaisante.   

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un nouveau sel d'érythromycine, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'érythromycine et l'acide glutamique en milieu aqueux et isole le glutamate d'érythromycine.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication. caractérisé en ce que le milieu aqueux est constitué par un mélange d'un solvant organique miscible e à l'eau et d'eau.

   2. Procédé suivant la revendication. caractérisé en ce que le milieu aqueux est constitué par de l'eau.

   3. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le solvant miscible à l'eau est une cétone aliphatique inférieure, un amide d'acide carboxylique aliphatique inférieur, un alcool aliphatique inférieur ou un éther cyclique.

   4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la cétone aliphatique inférieure est la méthyléthylcétone ou l'acétone.

   5. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'amide d'acide aliphatique carboxylique inférieur est le diméthylformamide.

   6. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique inférieur est le n-butanol.

   7. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'éther cyclique est le tétrahydrofuran ou le dioxane.