CH470382A

CH470382A - Verfahren zur Herstellung neuer Salze und Molekularverbindungen von Rutinderivaten

Info

Publication number: CH470382A
Application number: CH108665A
Authority: CH
Inventors: Josef Dr Klosa
Original assignee: Voigt Hans Dr Med
Priority date: 1964-01-28
Filing date: 1965-01-26
Publication date: 1969-03-31
Also published as: DE1445975A1; GB1099032A; SE328300B; FR7186M; AT261128B; BE658726A; NO118797B

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Salze und Molekularverbindungen von Rutinderivaten
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung neuer, noch nicht beschriebener Salze und Molekularverbindungen von Rutinderivaten der nach- stehenden. Konstitution:
EMI1.1

<tb> R
<tb> <SEP> N-CH-Rutin <SEP> X
<tb> R1
<tb>
Hierbei bedeuten R und R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, deren Kette auch verzweigt oder auch zu einem Piperidino-, Pyrrolidino-, Pyridino-oder Morpholinorlng geschlossen. sein kann, Hydroxyalkyl, z. B. -CH2-CH2OH, Aryl, z. B. Phenyl oder hydroxyalkylsubstituiertes Aryl, oder Aralkyl.

X bedeutet eine Carbonsäure, eine Sulfonsäure, ein Phenol, ein Carbamat, ein Terpen, Coffein, die Olycyrrhizinsäure oder eine heterocyclische Verbindung mit der Gruppierung -NH-CO- oder -SOrNH-.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Rutin der Formel
EMI1.2

<tb> R
<tb> <SEP> N-CH2- <SEP> Rutin
<tb> R1
<tb> eine entsprechende acide Verbindung oder einen der genannten zu Molekularverbindung befähigter Körper einwirken lässt.

Als acide Körper kommen in Frage: a) Carbonsäuren, z. B.

Salicylsäure, Acetylsalicylsäure,
Pyridincarbonsäuren, wie
Nikotinsäure und Isonikotinsäure,
Picolinsäure, Aminosäuren, wie a-Aminobuttersäure, Asparaginsäure, &alpha;-Phenyl-&alpha;-amino-essigsäure, ss-Alanin, ss-(3,4-Dihydroxyphenyl)-&alpha;-methyl-&alpha;-amino- essigsäure und Orotsäure. b) Von den Suifonsäuren kommen vorzugsweise die 2,6-Ditertiärbutylnaphthalin, -mono- und -disulfonsäuren in Frage. c) Verbindungen mit einer aciden Iminogruppe -NH-CO- oder -SO2-NH-:
Zum Beispiel Theophillin, Theobromin, sowie deren Derivate, ferner Barbitursäuren, z. B.

5-Äthyl-5-phenyl-barbitursäure, Phthalimide,
Hydantoine, Dihydrobenzothiadiazine, wie 6-Chior-7-sulfonamido-3 ,4dihydro - 1 ,2,4-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd oder andere Derivate mit verschiedenen Sub stituenten, ebenso Benzothiazine mit beliebi gen Substituenten d) Phenole, wie p-Chlorphenol, Salicylamid, Poly phenole oder Polyoxyflavone, wie Rutin selbst.

Substanzen, die Molekularverbindungen zu bilden vermögen, sind Coffein, Carbamate, wie 2-Methyl-2-npropyl-1 ,3-propandioldecarbamat u. ä., Terpene, wie Ascine, Glycyrrhizinsäure u. a.

Es kommen also zur Salzbildung vorzugsweise solche acide Körper in Frage, die in Wasser unlöslich bzw. schwerlöslich sind und welche nur mit Alkalien wasserlöslich gemacht werden können, so dass deren therapeutische Verwendung erheblich eingeschränkt ist.

Die Ausgangsstoffe können durch Kondensation aus primären und vorzüglich sekundären Aminen und Rutin, welche mit Formaldehyd nach Ausführungsart der Mannich-Methode erhalten werden:
EMI1.3

<tb> R <SEP> R
<tb> <SEP> NH <SEP> + <SEP> CH2O <SEP> + <SEP> Rutin <SEP> = <SEP> N-CH2-Rutin
<tb> R1 <SEP> R1
<tb> Diese Kondensationsprodukte sind zur Salzbildung mit verschiedenen aciden Körpern befähigt.

Es ist nicht erwiesen und es ist nicht bekannt, an welche Stelle des Moleküls des Rutins die Dialkylaminomethylgruppe tritt.

Kondensationsprodukte zwischen Phenolen der verschiedenen Art, pnmaren und sekundären Aminen sowie Formaldehyd nach Art der Mannich-Reaktion sind zahlreich bekannt. Von solchen Phenolbasen nach Mannich ist bekannt, dass diese um so schwerer in Wasser löslich sind, je zahlreicher die Hydroxygrup- pen vorhanden sind oder je mehr kondensierte Ringe das Molekül besitzt. So sind z.B. die Hydrochloride von Dialkylaminomethylnaphthol in Wasser sehr schwer löslich. Gewöhnlich fallen die mineralsauren Salze bereits aus 2%igen wässerigen Lösungen aus, darüber hinaus tritt bei Kochen in Wasser Zersetzung und Harzbildung ein.

Diese Harzbildung ist stets umso wahrscheinlicher, je grösser die Zahl der Hydroxygruppen und je grösser das Molekül ist.

Es war daher für den Fachmann zu U erwarten, dass entsprechende Mannich-Basen des Rutins überhaupt nicht zur Salzbildung mit aciden Körpern oder zu entsprechenden Molekularverbindungen befähigt sein würden und schon gar nicht, dass solche Salze in Wasser sehr leicht löslich sein würden.

Tatsächlich sind im Schweiz. Patent Nr. 348 710 nach der Methode von Niannich aus Polyoxyflavonen, Aminen und Formaldehyd gewisse Derivate beschrieben worden. Danach wurde Hesperidin als Polyoxy- flavon mit Dimethylamin und Formaldehyd im wässerigen Medium unter Stickstoff durch Kochen umgesetzt, die Aufarbeitung erfolgt unter Verdünnen mit Wasser, wobei die neuen Produkte ausfielen und sich mit Methylbromid in Methobromide iiberführen liessen.

Die Art der Herstellung dieser Kondensationsprodukte zeigt, dass diese Körper nur eine sehr beschränkte Wasserlöslichkeit besitzen, dass auch bei diesen in keiner Weise vorherzusehen gewesen ist, dass dieselben mit wasserunlöslichen aciden Körpern und anderen schwer löslichen Substanzen, wie Coffein, so gut in Wasser lösliche Salze bzw. Molekularverbindungen geben würden.

Anderseits ist weder von dem in Wasser sehr schwer löslichen Rutin noch von seinen Derivaten her bekannt. dass diese geeignete oder günstige lösungsvermittelnde Eigenschaften entfalten.

Es ist überraschend, dass z.B. Dialkylamino methyl-rutine mit Thcophylllin, Nikotinsäure und ähnlichen Körpern in Wasser Salze zu bilden vermögen, welche bei gewöhnlicher Temperatur zu 80 bis 901% wasserlöslich sind.

Darüber hinaus gestatten solche Salze, wie z. B. das Diäthylaminomethyl-rutin-theophyllinat ganz besondere Applikationsformen des Theophyllins, wie die perlinguale Applikation. So ist von den bekannten Theophyliin- salzen bekannt, dass diese sehr bitter schmecken.

Durch die neue Salzbildung ist der bittere Geschmack des Theophyllins weitgehend abgeschwächt. Darüber hinaus ist es bedeutungsvoll, dass die Lösungen praktisch neutral reagieren und dass selbst aus 80% der Lösung der Salze durch Zusatz von Salzsäure bzw.

Einstellung auf pH 1 bis 3 kein Theophyllin ausgefällt wird, was bei den bisherigen Salzen aus Alkylendiaminen, wie Äthylendiamin oder Äthanolamin, stets die Regel ist. Neben der Salzbildung ergeben also die x-Dialkylamino-methyI-rutine besondere lösungsvermit telnde Eigenschaften die unerwartet sind.

Bei einigen Salzen bzw. Molekularverbindungen wird durch Mineralsäurezusatz jedoch die acide Komponente sofort gefällt, z. 13. bei den orotsauren Salzen, so wird aus Diäthylarnino-methyl-rutinorotat die Orotsäure bei pH 3 sofort gefällt. Bei dem entsprechen- den Salicylat wird die Salicylsäure jedoch allmählich zu etwa 40% innerhalb 6 Stunden Stehens ausgefällt, während die restlichen 60 % durch mehrfaches Extrahieren mit Äther aus den Lösungen ausgeschüttelt werden müssen. Auch das Rutin aus dem Dialkylaminomethyl rutin-mtinat wird durch Mineralsäuren nur allmählich gefällt. Die vollständige Auskristallisation aus einer 50 % igen Lösung unter Zusatz von Salzsäure (pH 1 bis 2) dauert 48 Stunden.

Wenn auch Marnich-Basen von Phenolen mit Hilfe von Mineralsäuren wasseilöslich gemacht werden können, so war es bisher von keiner der bekannten Verbindungen her bekannt, dass diese befähigt wären, schwerlösliche Körper in solche Salze oder Molekularverbindungen, z.B. Theophyllin, überzuführen, dass stabile wässrige Lösungen auch nach Zusatz von Mineralsäuren erhalten werden, ohne dass die aciden organischen Körper gefällt werden.

Die vorliegende Erfindung ist daher überraschend und war in keiner Weise vorherzusehen.

Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemässen Verfahrensprodukte durch Umsatz von Dialkylaminomethylrutinen mit aciden Verbindungen, wie Carbonsäuren, Imiden und Xanthinen in Molverhältnissen 1:1, gegebenenfalls in einem Lösungs- und Verdünnungsmittel, wie Wasser, niederen Alkoholen, vorzüglich Methanol und Eindampfen der Lösungen oder Fällen der gebildeten Salze mit einem geeigneten höheren Alkohol, wie n-Propanol, n-Butanol, vorzüglich jedoch Isopropanol, einem Keton, wie Aceton, Butanon, Äther, wie Diäthyläther oder Benzolen, wie Benzol, Toluol u. ä. oder Petroläther erhalten werden. Man erhält gelbe kristalline Körper oder auch gelbe Pulver, die auch in kaltem Wasser bis zu 90% sich lösen. Aus den Lösungen fallen auch bei monatelangem Stehen die Salze nicht aus.

Man kann die Komponente miteinander in Mol Verhältnissen (1:1) verreiben, diese mit wenig Wasser bis zur Lösung befeuchten, die Lösungen entweder weiter mit Wasser verdünnen oder aus der Lösung die gebildeten Salze mit einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel fällen, wie mit Isopropanol oder Aceton.

Man kann aber auch Rutin mit Aminen, wie Dialkylamin und Formaldehyd im Molverhältnis in einem niederen Alkohol, wie Methanol, kochen. Nachdem alles aufgelöst ist t und nachdem in einem schwachen Vaku- um überschüssige Produkte der Basen, wie Dimethyl-, Diäthylamin u. ä., abgetrieben wurden, bis zur Salzbildung bestimmte acide Körper in bezeichneter Menge zusetzen, erneut 10 bis 20 Minuten zum Sieden erhitzen und dann durch Zusatz von Isopropanol das neue Salz fällen.

Als Basen für die Bildung von Alkyl- (bzw. Di alkyl)-amino-rutinen kommen in Frage:
Dimethylamin, Methylamin, Diäthylamin, Sithylamin, Propylamin, Isopropylamin, Dipropylamin, Dibutylamine, ss-Aminoäthanol,
Diäthanolamin, N-Methyl-N-äthanolamin, N-ithyl-N-ätha-nolamin, Phenylisopropylamin, 1-Phenyl, 1 -oxy-2-ariinopropan,
1-Phenyl-1-oxy-2-N-methylamino-propan,
Anilin, N-Methylanilin, Benzylamin u. ä.

Die so erhaltenen neuen Salze und Molekularverbindungen von Dialkyl (bzw. Alkyl-)-amino-methyl- rutine sollen in Form von Lösungen, geschmacklichen Getränken, Tabletten, Dragees, Ampullen, Salben, Pulvern u. ä. Formen als Heilmittel in der Humanbzw. Veterinärmedizin Verwendung finden.

Es wird an einigen Beispielen die Herstellung der neuen Salze und Molekularverbindungen beschrieben.

Beispiel I
69,6 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in 150ml Methanol suspendiert. Man gibt 18 g Theophyllin hinzu und kocht nun 30 Minuten, so dass praktisch voli- ständige Lösung eingetreten ist; nun wird heiss filtriert, das gelbe Filtrat wird unter Rühren mit 100 ml Iso- propanol versetzt. Es fällt sofort ein dicker, leuchtend gelber Niederschlag aus, welcher nach 2 bis 3 Stunden Stehen eine körnige Beschaffenheit annimmt. Ausbeute 85 g an Diäthylaminomethyl-rutin-theophyllinat, Smp.: Ab 2300 C Farbumschlag in Ockergelb, bei 2250 C braun, von 2700 ab fortschreitende Zersetzung.

9 g lösen sich in 1 < ) 10 ml kaltem Wasser glatt.

Analog mit 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure = Di- Di äthylamino-methyl-rutin-(5-phenyl-5-äthyl-barbiturat), Smp.: über 3000C.

Beispiel 2
69,6 g Diäthylaminmethyl-rntin werden in 150 bis 200 ml Methanol suspendiert. Dazu werden 13 g (0,7 g Überschuss) Nikotinsäure eingetragen. Nun wird 30 Minuten auf dem Wasserbadie bis zur vollständigen Lösung unter Rückfluss gekocht, es wird heiss filtriert und das Filtrat mit 300 ml Isopropanol versetzt. Es fällt ein gelber voluminöser Niederschlag aus, der nach einigen Stunden Stehen körnig gelb und leicht filtrierbar wird; Ausbeute 84 g an Diäthylamino - methyl- rutin-nikotinat. Es lösen 10 ml Wasser 8 g der Sul > stanz bei gewöhnlicher Temperatur glatt auf. Smp. : Ab 2060 C geht gelbe Farbe in braun, ab 3000 C Zersetzung.

Beispiel 3
6,9 g Diäthylamino-methyl-rutin werden mit 1,8 g Theobromin verrieben. Das Gemisch wird mit 20 ml Wasser auf dem Dampfbade 10 Minuten verrührt oder auch 3 bis 4 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur gerührt. Es tritt vollständige Lösung ein. Man filtriert von einigen Trübungen ab und versetzt entweder das Filtrat mit Isopropanol oder Aceton und fällt dadurch das Theobrominat nach Beispiel 1 oder verdünnt es, beliebig mit Wasser oder dampft die wässrige Lösung im Vakuum bis zur Sirup-Konsistenz ein, wobei nach Verreiben und Isopropanol Kristallisation eintritt; Smp.: Ab 2600 C unter Braunfärbung, Beginn der Zersetzung.

Beispiel 4
66,4 g wasserhaltiges Rutin des Handels werden in 150 ml Methanol suspendiert, man gibt 6 g Dimethylamin (Überschuss) hinzu, wobei volktändige Auflösung des Rutins erfolgt. Nun werden 4 ml einer 37 % igen Formalinlösung zugefügt und das Ganze 30 Minuten auf dem Wasserbade zum Sieden erhitzt.

Daraufhin werden im Vakuum 40 ml Methanol abw destilliert, wobei überschüssiges Dimethylamin sowie Formalin übergehen. Nun werden der gelben Lösung 17 g Orotsäure zugesetzt und weiter 30 Minuten auf dem Wasserbade gekocht. Man filtriert heiss und fällt Dimethylamino-methyl-rutin-orotsäuresalz als gelbes Pulver mit 200 ml Isopropanol aus. Ausbeute 83 g.

Smp.: Ab 2400 C Zersetzung, ist zu 70% in Wasser löslich.

Analog mit Diäthylamino - methyl - rutin = Diäthyl, amino - methyl-rutin-orotat, Smp. 1800 C, bläht auf, Farbe braun, ab 2300 C Zersetzung.

Analog nach Beispiel 1 = Morpholino-methyrutin- salicylat, Smp.: Ab 2300 C braun, ab 2500 C Zersetzung. Ausbeute 85%, lösllch zu 90% in Wasser, Geschmack angenehm süss.

Analog: Piperidino-methyl-rutin-coffein; Ausbeute 95%, Smp.: Ab 2600 C Zersetzung, löslich zu 80% in Wasser.

&gamma;-Diäthylamino-methyl-rutin-2-methyl - 2 - n-propyl 1,3-propandiol-1 ,1-carbamat, Smp.: über 300 C.

&gamma;-2-N-Methyl-2-N-(1-phenyl-1-oxy)-propan-amino- methyl-rutin-theophyllinat, Smp.: Ab 240 C Zersetzung; Ausbeute 85 %, löslich in Wasser zu 70 % bei gewöhnlicher Temperatur.

Beispiel 5
13,8 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in etwa 50 ml Methanol suspendiert. Daraufhin werden 4 g (kleiner Überschuss) Acetylsalicylsäure in fester Substanz portionsweise unter Rühren zugefügt. Es löst sich bis auf einen kleinen Rest alles auf mit tiefbraun- gelber Farbe. Nun wird auf dem Wasserbade bei 40 bis 500C noch 10 bis 15 Minuten gerührt, es wird filtriert und das Filtrat mit etwa 100 ml Aceton versetzt. Es fällt sofort ein tiefgelber Niederschlag aus, der nach einigen Stunden Stehen kristallin wird, es wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen, durch Lösen in warmem Methanol und erneutes Fällen kann das Diäthylamino-methyl-rutin-acetylsalicylat gereinigt werden.

Ausbeute 95 %; Smp.: Sintert bei 18010 C unter Farbwechsel. Farbe wird braun und fortlaufende Zersetzung, bei 2500 C dunkles Harz; Geschmack angenehm süss.

Beispiel 6
13,8 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in 100 ml Methanol suspendiert. Man fügt 12,6 g Rutin hinzu, erwärmt unter Rühren auf 50 bis 600 C auf dem Wasserbade 20 Minuten, so dass vollständige Lösung einr tritt: Farbe braungelb. Nun wird die klare Lösung mit 100 ml Isopropanol unter Rühren versetzt. Es fällt ein leuchtend gelber Niederschlag aus, der nach einigen Stunden Stehen abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen wird, Reinigung durch Lösen in Methanol und Fällen mit Isopropanol. Ausbeute 95 %, in Wasser bei gewöhnlicher Temperatur zu 70% löslich. Smp.: Ab 2600 C geht die leuchtend gelbe Farbe in braun über, ab 3000 C Zersetzung.

Analog mit p-Chlorphenol und Piperidino-methylrutin in 85%iger Ausbeute:
Piperidino-methyl-rutin-p-chlorphenolat, Smp.: Ab 2300 C, fortschreitende Zersetzung.

Beispiel 7
13,8 g Diäthylamino-methyl-rutin werden in 60 ml Methanol suspendiert. Nun werden 5,8 g 6-Chlor-7sulfonamido-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxyd gut gepulvert unter Rühren eingetragen. Man erwärmt 15 bis 20 Minuten auf dem Wasserbade auf 40 bis 500 C, wobei alles in Lösung geht.

Durch Zusatz von Isopropanol wird analog Beispiel 1 gefällt. Ausbeute 17,5 g. Diäthylaminomethylrutin-6-chlor-7-sulfonamido-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazin 1,1-dioxyd, gelbes Kristallpulver, sehr leicht löslich in Wasser, Smp.: Ab 270 C Zersetzung.

Analog aus: Dibutylamino-methyl-rutin und 6-Trifluormethyl-7-sulfonamido-3,4-dihydro-(3-benzyl)-1,2,4benzoethiadiazin - 1,1 - dioxyd das entspr. x-n-Dibutylamino-methyl-rutin-6-trifluormethyl-7-sulfonamido-3,4dihydro-(3-Benzyl) - 1,2,4 - benzothiadiazin-1,1-dioxyd; Ausbeute 85 %, Smp.: Ab 250 Beginn der Zersetzung.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellüng von Salzen oder Molekularverbindungen von Rutinderivaten der Formel EMI4.1 <tb> R <tb> <SEP> N-CH2-Ruün <SEP> X <tb> R1 <tb> in welcher R und R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen, deren Kette verzweigt oder auch zu einem Piperidino, Pyridino-, Pyrrolidino- oder Morpholin- ring geschlossen sein kann, Hydroxyalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, wobei R und R1 gleich oder verschieden sein können, X eine Carbonsäure, eine Sulfonsäure, ein Phenol, ein Carbamat, ein Terpen, Coffein, die Glycyrrhizinsäure oder eine heterocyclische Verbindung mit der Gruppierung EMI4.2 darstellt, dadurch gekennzeichnet,

dass man auf Rutine der Formel EMI4.3 <tb> R <tb> <SEP> N-CH2-Rutin <tb> R1 <tb> eine entsprechende acide Verbindung oder einen der genannten, zu Molekularverbindung befähigter Körper einwirken lässt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Rohlösungen einsetzt, wie sie erhalten werden durch Umsetzung entsprechender Basen der Formel R(R1)NH mit Rutin und Formaldehyd.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, und die Fällung der Salze mit einem höheren Alkohol, vorzugsweise Isopropanol, oder mit einem Keton, vorzugsweise Aceton, erfolgt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Carbonsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, eine Pyridincarbonsäure, z.B. Nikotin säure oder Isonicotinsäure, Picolinsäure oder Orotsäure, eine Aminosäure, z.B. a-AminoWbuttersäure, Asparaginsäure, α-Phenyl-α-amino-essigsäure, ss-Alanin oder ss-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-α-methyl- α-aminoessigsäure und als Sulfonsäure 2, 6-Ditertiärbutylnaphthalin-mono und -disulfosäure zur Einwirkung gelangt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Phenol p-Chlorphenoi, Salicylamid, ein Polyphenol oder Poiyoxyflavon oder Rutin zur Einwirkung gelangt.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als heterocyclische Verbindung Theophillin, Theobromin, Barbitursäure, Phthalimid, Hydantoin, ein Benzothiadiazin oder ein Derivat einer solchen Verbindung zur Einwirkung gelangt.