CH470400A

CH470400A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: CH470400A
Application number: CH1135067A
Authority: CH
Inventors: Allan Archer Giles; Henryk Sternbach Leo
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-06-28
Filing date: 1964-06-15
Publication date: 1969-03-31
Also published as: CH471800A; CH484916A

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel
EMI0001.0001
worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe, R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder Cyano, R3 Pyridyl, Phenyl oder Phenyl, monosubstituiert mit Halogen, Trifluormethyl, niede rem Alkyl oder Cyano, R.4 Wasserstoff, niederes Alkyl oder die Gruppe
EMI0001.0002
R5 Wasserstoff oder R,4 und R5 zusammen eine zu sätzliche C-N-Bindung, in welchem Falle das.

Stick stoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R6 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R7 eine niedere Alkylengruppe, R8 niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder die Gruppe
EMI0001.0003
und R9 und RIO Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes: Alkenyl oder Phenyl bedeuten, wobei mindestens einer der Phenylringe ein Halogenatom oder -Atome trägt. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Salzen der Verbindungen gemäss der Formel I.

Bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsge- mässen Verfahrens betreffen die Herstellung von Ver bindungen der Formel I, worin R$ die Gruppe
EMI0001.0009
ist. In einer noch zweckmässigeren Ausführungsform bedeutet R7 in Formel I eine Methylengruppe und R8 ist
EMI0001.0010
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R3 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls, in der vorste hend angegebenen Weise substituiert ist, B ist eine Carbonylgruppe, R7 ist eine Methylengruppe und R8 ist CH3-NH-. Falls R3 eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, befindet sich dieser Substituent vorzugsweise in 2'-Stellung.

Was; die Substituenten betrifft, die durch die Symbole R1 und R2 veranschaulicht sind, besteht eine bevorzugte Ausführungsform in der Herstellung von Verbindungen, worin R, Wasserstoff ist und R2 sich in 7-Stellung befindet. In einer anderen bevor zugten Ausführungsform ist R2 Chlor in 7-Stellung des Moleküls.

Der Ausdruck nieder , wie er in der vorliegenden Beschreibung benützt wird, bedeutet Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Die Ausdrücke Alkyl und Alkenyl umfassen geradkettige und verzweigte Grup pen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isobutyl, Allyl und dergleichen. Der Ausdruck Halogen umfasst alte vier Formen, das heisst Chlor, Brom, Jod und Fluor. Der Ausdruck Alkylen bezeichnet ursubstituierte oder substituierte Gruppen, wie Methylen, Äthylen, Methyl-methylen und dergleichen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemei nen Formel
EMI0002.0001
worin B, R4, R5, R6, R7 und R$ vorstehend angege bene Bedeutung haben, R1' und R21 Wasserstoff, Ha logen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl, Amino oder Cyan, R3 Pyridyl, Phenyl oder Phenyl mono substituiert mit Halogen, Trifluoremethyl, Nitro, nie derem Alkyl, Amino oder Cyano bedeuten, wobei min destens einer der Phenylringe eine Nitrogruppe oder -gruppen trägt, mit einem Reduktionsmittel behandelt und im erhaltenen Reaktionsprodukt die Aminogrup- pen durch Halogene ersetzt.

Anschliessend wird er wünschtenfalls ein. erhaltenes Produkt in ein Salz über geführt.

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann: am besten durch Behandeln einer entsprechenden Verbin dung der Formel II oder eines. 4-Oxyds davon, worin; das Stickstoffatom in 1-Stellung ein Na-atom trägt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-R7-CO-R8 (III) worin R7 und R$ die vorstehend angegebene Bedeu tung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, hergestellt werden.

Die Reaktion kann in -einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylform- amid, Benzol, Toluol oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Die Temperatur und der Druck sind nicht von Belang; Die Reaktion kann bei Raum temperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken oder bei verminderten Temperaturen und/oder verminderten Drucken durchgeführt werden. Übliche Reaktionsmit tel, wie Natriummethoxyd, Natriumhydrid oder der gleichen können zur Bildung des Natrium-Derivates herangezogen, werden.

Ein erhaltenes 4-Oxyd kann zur Eliminierung des Sauerstoffatoms in 4-Stellung reduziert werden. Eine derartige Reduktion kann durch Behandlung mit einem Phosphortrihalogenid, wie z. B. Phosphortrichlorid er reicht werden.

4,5-Dihydroverbindungen können: alkylert werden, z. B. mit einem niedern Alkylhalogenid, wie z. B. Mathyljodid, oder einem Diniederen Alkylsulfat, wie Dimethylsulfat.

4-Alkylverbindungen können auch in 2 Stufen aus den 4,5-ungesättigten Verbindungen erhalten werden., welche kein Sauerstoffatom in 4-Stellung aufweisen, in erster Stufe durch Behandlung mit einem: niederen Alkylhalogenid, wie Methyljodid, oder einem Dinieder- alkylsulfat, wie Dimethylsulfat, und in, der zweiten Stufe durch Reduktion des erhaltenen quarternären Salzes mittels eines Borhydrids, wie Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, Calciumborhydrid oder dergleichen. Die Reduktion der Nitrogruppen kann durch üb liche Methoden erfolgen:, z. B. durch Hydrierung in Anwesenheit von Raney-Nickel, um die entsprechende Aminoverbindung zu erhalten.

Derartige Aminover- bindungen können selektiv in die entsprechenden Ha- logenveTbindungen übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit salpetriger Säure in Anwesenheit einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, und anschlie ssender Behandlung der erhaltenen Substanz mit einer starken Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasser stoffsäure, in Anwesenheit eines Kupferkatalysators, z. B. Cuprochlorid.

Die Umwandlung der erhaltenen, Verbindungen in ihre Salze kann mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Zitronensäure, Kampfersulfonsäum, Äthan- sulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Malensäure und dergleichen, als auch mit Quaternisierungsmittel, wie niederen Alkyl oder niederen, Alkenylhalogeniden, z. B. Methyljodid, Allylbromid, oder Dialkylsulfaten, z. B. Dimethylsulfat, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeu tisch verwendbaren Salze können als Antikonvulsiva verwendet werden, wobei von besonderer Bedeutung ist, dass ihre Wirksamkeit für diesen Zweck nicht durch unerwünschte Nebenwirkungen beeinträchtigt ist.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze: in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

Die pharmazeuti sehen Präparate können in fester Form oder in flüs siger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des, osmo tischen Druckes oder Puffer. Sie können auch, noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Beispiel 1 Zu einer Lösung von 26,7 g (0,100 Mole) 2,3- Dihydro - 7 - nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin in 300 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid setzt man 5,94 g (0,110 Molle) Natriummethoxyd zu. Die Reak tionsmischung wird bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Sodann versetzt man im Verlaufe von 2 Stunden sorgfältig mit einer Lösung von. 18,39 ml (0,110 Mole) N,N-Dimethyl-bromacetamid in 100 ml Toluol.

Die Reaktionsmischung wird gerührt und in einem Wasserbad eine Stunde auf 60 erhitzt. So dann engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylen- chloridextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Der er- haltene Rückstand wird im Benzol gelöst und die erhaltene Lösung über eine kurze Kolonne von neu- tralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Durch Eindampfen des Benzoleluates und Kristallisa tion des erhaltenen Rückstandes aus Aceton/Hexan erhält man 2,3-Dihydro-N,N-dimethyl-7-nitro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-1-acetamid in Form von gelben Nadeln, vom Schmelzpunkt 119 bis 121'.

Die erhaltene Verbindung wird in einem leichten Überschuss der berechneten Menge methanolischer 1,5 n Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Äther scheidet sich 2,3-Dihydro - N,N - dimethyl-7-ni,tro-5-phenyl-1H-1,4- benzodiazepin-l-acetamid-hydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 242 bis 245' liefert.

Eine Lösung von 8,80 g (0,0237 Mole) 2,3-Di- hydro - N,N - dimethyl - 7-nitro-5-phenyl 1 H-1,4-benzo- diazepin-1-acetamid in 250 ml Methanol wird bei 2.6 und 733 Torr über mit Alkohol gewaschenem Raney- Nickel (1,5-Teelöffel voll; Aktivität etwa W-2) hy driert. Die Wasserstoffaufnahme hört nach etwa 3 Stunden auf. Sodann wird der Katalysator abfiltriert, mit Methanol gewaschen. und verworfen.

Durch Ein dampfen der Filtrate und Umkristallisieren des Rück standes aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 7- Amino - 2,3 - dihydro-N,N-dimethyl-5-phenyl 1H-1,4- benzodiazepn.-l-acetamid in Form von gelben Prismen vom Schmelzpunkt 187 bis 189 .

Eine gerührte Lösung von 7-Amino-2,3-dihydro- N,N - dimethyl-5-phenyl-1H-1,4 - benzodiazepin-1-acet- amid in 3n Salzsäure (30 ml; 5 Äquivalente), wird auf -10 abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,4 g Natriumnitrit in, 5 ml Wasser behandelt, bis die Kalliumjodidstärkereaktion der Lösung während 15 Minuten positiv bleibt. Die Temperatur der erhaltenen Lösung lässt man gegen das Ende der Reaktion auf etwa +10 ansteigen.

Die erhaltene Lösung wird im Verlaufe von 35 Minuten sorgfältig mit einer gerühr ten, Lösung von 3,5g Cuprochlorid in einer Mischung von 20 ml konzentrierter Salzsäure und 10 ml Was ser versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird die Reaktionsmischung in einem Wasserbad während 3 Stunden auf 35 bis 40 und während 10, Minuten auf 60 erhitzt, bis die Stickstoffentwicklung beendigt ist.

Die Reaktionsmischung wird sodann mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem wässrigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und extrahiert, wobei man 7-Chlor-2,3-dihydro-N,N-dimethyl-5-phenyl-1H- 1,4-benzod'iazepin 1-acetamid in Form eines nichtkri stallisierten gummiartigen Produkts erhält.

Die erhaltene Verbindung wird in einem leichten Überschuss der berechneten Menge methanolischer 1,5n Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Äther scheidet sich 7-Chlor-2,3-dihydro - N,N-dimethyl-5-phenyl-1H-1,4- benzodiazepin-1-acetamidhydrochlorid aus, das nach Umkristallisieren aus Methanol/Äther gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 243 bis 245' liefert.

<I>Beispiel 2</I> Zu einer Lösung von 26,7 g (0,100 Mole) 2,3- Dihydro - 7 - nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin in 300 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid setzt man 5,94 g (0,110 Mole) Natniummethoxyd zu un' rührt die Reaktionsmischung eine Stunde bei Raumtem peratur. Sodann versetzt man im Laufe von. 2 Stun den, tropfenweise mit einer Lösung von 16,7 g (0,110 Mole) N-Methyl-&alpha;-bromacetamid in 100 ml Toluol.

Die Mischung wird eine Stunde in einem Wasserbad gerührt und auf 60 erhitzt. Man engt hierauf im; Vakuum ein, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die erhaltene Lösung über eine kurze Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd <B>(Ak-</B> tivitätsgrad I) filtriert.

Durch Eindampfen der Benzol- eluate und Kristallisation des Rückstandes. aus Ace- ton erhält man 2,3-Dihydro-N methyl-7-nitro-5-phenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-1-acetamid in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 223 bis, 225 .

Die erhaltene Verbindung wird in einem leichten Überschuss der berechneten Menge methanolischer 1,5n Salzsäure gelöst. Nach Zusatz von Äther scheidet sich 2,3-Dihydro-N-methyl-7-nitro - 5-phenyl-1H-1,4- benzodiazepin-1-acetamidhydrochlorid aus, das: aus Methanol/Aceton umkristallisiert gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 258 bis 260 liefert.

Eine Lösung von 26,3 g (0,0778 Mole) 2,3-Di-, hydro-N-methyl-7-nitro-5-phenyl-1H-1,4-benzodsazepin- 1-acetamid in 800 ml Methanol wird bei 28 und 730 Torr über mit Alkohol gewaschenem Raney-Nickel (3 Teelöffel voll; Aktivität etwa W-2) hydriert. Nach etwa 3,5 Stunden hört die Wasserstoffaufnahme auf. Der Katalysator wird sodann abfiltriert, mit Methanol gewaschen und verworfen. Durch Eindampfen der Fil trate und Umkristallisieren des Rückstandes. aus Me- thylenchlorid/Hexan erhält man braun gefärbte Pris men von 7-Amino-2,3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-1H- 1,4-benzodiazepin-1-acetamid vom Schmelzpunkt 190 bis 192 .

Eine gerührte Lösung von 13,5 g (0,0450 Mole), 7-Amino-2,3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-1H-1,4-benzo- diazepin-1-acetamid in 3n Salzsäure (75 ml; 5 Äqui valente) wird auf -10 abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 8 ml Wasser behandelt, bis die Kaliumjodidstärkereaktion der Lösung während 15 Minuten positiv bleibt.

Die Temperatur der erhaltenen Lösung lässt man gegen das Ende der Reaktion auf etwa + 10. ansteigen. Die erhaltene Lösung wird! sodann tropfenweise im Ver laufe von 35 Minuten mit einer gerührten:

Lösung von 9,0 g Cuprochlorid in einer Mischung von 47m1, konzentrierter Salzsäure und 23 ml Wasser versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionsmischung in einem Wasserbad während 3 Stunden auf 35 bis 40 und sodann während 10 Minuten auf 60 er wärmt, bis die Stickstoffentwicklung aufgehört hat. Die Reaktionsmischung wird. mit Wasser verdünnt, mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.

Der Methylen- chloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 7-Chlor-2,3-dihydro-N-methyl-5-phenyl-1H- 1,4-benzodiazepin-1-acetamid vom Schmelzpunkt 186 bis 189 erhält. Nach Umkristallisieren aus. Methy- lenchlorid/Hexan schmilzt die Verbindung bei 187 bis 189 .

Das Hydrochlorid der Verbindung erhält man ent sprechend den Angaben in Beispiel 1. Durch Umkri- stallisieren des Hydrochlorids aus, Methanol/Äther er hält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 252 bis 254 .

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin Derivaten der Formel EMI0003.0119 worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe, R1 und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl oder Cyano, R3 Pyridyl, Phenyl oder Phenyl;

monosubstituiert mit Halogen, Trifluormethyl, niederem Alkyl oder Cyano, R4 Wasserstoff, niederes Alkyl oder die Gruppe EMI0004.0000 R5 Wasserstoff oder R4 und R5 zusammen eine zu- sätzliche C-N-Bindung, in, welchem Falle das Stick stoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R7 eine niedere Alkylengruppe, R$ niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phenyl oder die Gruppe EMI0004.0005 und R3 und Rio Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Phenyl bedeuten, wobei mindestens einer der Phenylringe ein Halogenatom oder -atome trägt, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung der Formel EMI0004.0007 worin R1' und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluor- methyl, Nitro, niederes Alkyl, Amine oder Cyan, R3 Pyridyl, Phenyl oder Phenyl, monosubstituiert mit Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederem Alkyl, Amine, oder Cyano, bedeuten, und wobei mindestens einer der Phenylringe eine Nitrogruppe oder -gruppen trägt, mit einem Reduktionsmittel behandelt und im erhal tenen Reaktionsprodukt die Aminogruppen durch Halb gene ersetzt. II.

Verwendung von gemäss Patentanspruch I herge stellten Verbindungen zur Herstellung von quaternä ren Salzen durch Umsetzung mit einem Quaternisie- rungsmittel. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der allge meinen Formel EMI0004.0018 worin R21, R22 und R23 Wasserstoff, Halogen, Trifluor- methyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amine, R11 Was serstoff oder niederes Alkyl, R24 Wasserstoff oder nie deres Alkyl, R25 Wasserstoff oder R24 und R25 zu sammen eine zusätzliche C-N Bindung, in welchem Falle das Stickstoffatom.

in 4-Stellung ein Sauerstoff atom tragen kann, bedeuten, R7 eine niedere Alky lengruppe, R23 und Rio Wasserstoff, niederfies Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten und wobei mindestens einer der Phenylringe eine Nitrogruppe oder -grup- pen trägt, als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 7-R21-2,3-dihydro-N-methyl- 2-oxo-5-(R23-phenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-1-acetamid, worin R21 und R23 Wasserstoff, Halogen, Trifluor- methyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amine bedeu ten und wobei mindestens einer der Substituenten R21 und R23 Nitro bedeutet, als Ausgangsmaterial ver wendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge kennzeichnet, dass man 7-Nitro-2,3-dihydro-N-methyl- 5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-1-acetamid als Aus- gangsmaterial verwendet.

5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 7-R21-2,3-Dihydro-2-oxo-5- (R23-phenyl) -1H -1,4-benzodiazepin-1-acetamid, worin R21 und R23 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, niederes Alkyl oder Amine bedeuten und min destens einer der Substituenten R21 und R23 Ntro be deutet, als Ausgangsmaterial verwendet.