CH499525A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel EMI1.1 worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von L7 ist, R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy, R3 Phenyl, alkylsubstituiertes Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl und R4 und R5 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche CN-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Der Ausdruck Alkyl umfasst hierbei geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck Alkanoyloxy bezieht sich auf geradkettige und verzweigte aliphatische Carbonsäurereste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dgl. Der Ausdruck Halogen umfasst Brom, Chlor, Fluor und Jod. In einer speziellen Ausführungsform befindet sich Rt in 7-Stellung und ist vorzugsweise ein Halogen-, Trifluormethyloder Nitrosubstituent. Wenn Rt Halogen in 7-Stellung bedeutet, dann ist Chlor und Brom bevorzugt. Wenn R2 ein Phenylradikal bedeutet, dann ist Phenyl, o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl bevorzugt. Wenn R2 ein Pyridylradikal bedeutet, dann ist es vorzugsweise 2-Pyridyl. Wenn R2 ein Alkyl ist, dann ist Methyl oder äthyl bevorzugt. Wenn R3 ein Alkanoyloxyradikal bedeutet, dann ist Acetoxy bevorzugt. Die Gruppe -CnH2n- umfasst geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 oder mehr Kohlenstoffatomen zwischen den Stickstoffatomen mit denen sie verbunden sind, wie Äthylen, Propylen, Isopropylen, Butylen und dgl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist n 2 oder 3. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-Alkalimetallderivat einer Verbindung der Formel EMI1.2 worin Rt, R2, R2, R4, R5 und B die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der all gemeinden, Formel X-CnH2nR6 III worin X Halogen und R6 eine geschützte Aminogruppe bedeuten und n vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und die Schutzgruppe einer erhaltenen Verbindung der Formel EMI2.1 worin B, Rj, R2, R8, R4, R5, R6 und n die vorst hend angegebene Bedeutung haben, abspaltet. Erwünschtenfalls wird ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz übergeführt. Geeignete geschützte Aminogruppen sind z.B. eine Carbobenzoxyaminogruppe, eine Alkylsulfonylaminogruppe, wie eine Mesylanilnogruppe. Eine ArylsuEonyl- aminogruppe, wie eine Tosylaminogruppe oder eine Phthalamidogruppe. Geeignete halogensubstituierte niedere Alkylcarbobenzoxyamine sind z. B. Carbobenzoxy-2-bromäthylamin, Carbobenzoxy-2-chloräthylamin, Carbonbenzoxy-3-chlorpropylamin, Carbobenzoxy-4-brombutylamin und dgl. Das Alkalimetallderivat einer Verbindung der Formel II kann durch Behandeln einer Lösung einer Verbindung der Formel II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer Base hergestellt werden. Jede übliche organische oder anorganische Base, wie Alkalimetallhydride, z.B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid und organische Alkalien wie z.B. Natriummethoxyd und Kaliummethoxyd und dgl. können verwendet werden. Die Herstellung einer Verbindung IV kann in jedem üblichen inerten organischen Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoff wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dgl. Chloriertem Kohlenwasserstoff wie Äthylchlorid, Chlorbenzol und dgl., Äthern wie Tetrahydrofuran, Dimethyl äther, Dioxan und dgl. oder jedem anderen üblichen Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugt sind Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid. Temperatur und Druck sind keine kritischen Faktoren und die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen und/oder erniedrigten Drücken durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur von 10 bis 20 C. Verbindungen der Formel IV mit einer hydrolisierbaren Schutzgruppe z.B. einer Carbobenzoxygruppe können in Verbindungen der Formel I mit einem üblichen Hydrolysemittel übergeführt werden. Geeignete Hydrolysemittel sind z.B. Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dgl. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart einer flüssigen organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure und dgl. durchgeführt. Temperatur und Druck sind bei dieser Reaktion nicht entscheidend und man kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen oder erniedrigten Drücken arbeiten. Verbindungen der Formel IV mit einer Schutzgruppe, die durch Hydrogenolyse abgespalten werden kann, können in Verbindung der Formel I, gemäss üblichen Methoden, wie z.B. Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z.B. Platin oder Palladium, übergeführt werden. Vorzugsweise wird die Hydrogenolyse in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Bei dieser Reaktion sind Temperatur und Druck keine kritischen Faktoren und man kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhten Temperaturen oder erniedrigten Drücken arbeiten. Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I sind hoch wirksam als Sedativa, Muskelrelaxantien und Anticonvulsiva. Die muskelrelaxierende und psychosedative Wirkung zeigt sich klar, wenn Mäuse, welchen Verbindungen der Formel I verabreicht wurden, einem Standardtest an der geneigten Ebene oder einem Standardkampftest unterworfen werden. Die sedative Wirksamkeit zeigt sich wenn Katzen, welchen Verbindungen der Formel I verabreicht wurden, im Standardtest an der nicht anästhesierten Katze getestet werden. Weiter wird die anticonvulsive Wirksamkeit demonstriert, wenn man Mäusen, welchen Verbindungen der Formel I verabreicht wurden, dem Standard-Maximal-Elektroschocktest unterworfen werden. Die Verfahrensprodukte der Formel I eignen sich als Hypnotica, Psychosedative, Anticonvulsiva, Sedativa und/oder Muskelrelaxantien. Die Verbindungen der Formel I, sowie deren Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate, welohe sie oder ihre Salze in Mischung mit einem üblichen, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können übliche, organische oder anorganische, inerte Trägermaterialien enthalten. Sie können in fester Form oder in flüssiger Form vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten. Im folgenden Beispiel sind alle Temperaturen in C angegeben. Der im Beispiel verwendete Äther ist Diäthyläther. Beispiel Eine Lösung von 33,9 g (0,116 Mol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2'-fluorphenyl) 2H- 1 ,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird mit 5,1 g (0,127 Mol) einer 600/oigen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 30 g (0,116 Mol) Carbobenzoxy-2-brom äthylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 500 ml Wasser gegossen und dreimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (3 X50 ml) und gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man 60,1 g eines bernsteinfarbenen Öls erhält. Das Öl wird in 1,5 Liter Äther gelöst und das Produkt langsam kristallisieren gelassen. Nach Filtration erhält man weisse Prismen von 1 - [2'-(B enzyloxycarbonylamino)-äthyl] - 7-chlor-1,3-dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-2H1 ,4-benzodiazepin-2-on. Eine Suspension von 10 g (0,0214 Mol) 1 -[2'-(Berzyloxycarbonylamino)-äthyl]- 7-chlor-1,3-dihydro-5-(2'-fluorphenyl)2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 20 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit 20 ml einer 330/oigen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig behandelt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden gerührt und dann mit 1 Liter Äther verdünnt. Das als Dihydrobromid anfallende Produkt wird abfiltriert, mit Äther und Aceton gewaschen und aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert, wobei man 10,0 g des Dihydrobromids erhält. Dieses Salz wird in Dichlormethan suspendiert und mit einem Überschuss von verdünntem Ammoniumhydroxid behandelt. Die Mischung wird sorgfältig ge schüttelt und die Phasen getrennt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die so erhaltene Base wird dann in einer geringen Menge Methanol gelöst und mit einem Überschuss einer Lösung von Chlorwasserstoff in Athanol behandelt. Nach Zugabe von Äther fällt das Dihydrochlorid von 1-(2'-Aminoäthyl)-7-chlor-1,3-dihydro-5- (2'-fluorphenyl)-2H-1 ,4-benzodiazepin-2-on aus und das Salz wird abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man ein reines Produkt als weisse Prismen.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Benzodiazepindert- vaten der Formel EMI3.1 worin B eine Carbonyl- oder Methylengruppe bedeutet, n eine ganze Zahl von 2-7 ist, Rj Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Nitro, Cyan oder Trifluormethyl, R2 Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Alkanoyloxy, R3 Phenyl, alkylsubstituiertes Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, nitrosubstituiertes Phenyl oder Pyridyl und R4 und R5 Wasserstoff oder zusammen eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Fall das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, wobei Alkyl- und Alkanoyloxyreste bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweisen, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,dass man ein 1-A1- kalimetallderivat einer Verbindung der Formel EMI3.2 X-CnH2nR6 III worin X Halogen und R5 eine geschützte Aminogruppe bedeutet, behandelt und die Schutzgruppe einer erhalt nen Verbindung der Formel EMI3.3 abspaltet.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III verwendet, worin R5 eine Carbobenzoxyaminogruppe bedeutet, und eine erhaltene Verbindung hydrolysiert.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Lösungen von Halogenwasserstoff oder nichtwässrigen, organischen Säuren erfolgt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, verwendet, worin R6 eine Carbonbenzoxyammo- gruppe bedeutet, und eine erhaltene Verbindung einer Hydrogenolyse unterwirft.4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Carbonylgruppe bedeutet, Rj in 7-Stellung ist und Halogen, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet und R3 Phenyl, o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder 2-Pyridyl bedeutet.5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Rt Chlor oder Brom ist.6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Natriumderivat von 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2'-fluorphenyl) 2H-1 ,benzodiazepin-2-ou mit Carbobenzoxy-2-bromäthylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung hydrolysiert.7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes basisches Produkt in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
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