CH470401A - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

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CH470401A
CH470401A CH1530468A CH1530468A CH470401A CH 470401 A CH470401 A CH 470401A CH 1530468 A CH1530468 A CH 1530468A CH 1530468 A CH1530468 A CH 1530468A CH 470401 A CH470401 A CH 470401A
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Henryk Sternbach Leo
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Hoffmann La Roche
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Description


  Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten    Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten  der Formel  
EMI0001.0000     
    worin R, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro-,  Trifluormethyl oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder  Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Koh  lenstoffatomen bedeuten.  



  Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren  zur einfachen Herstellung von Verbindungen der For  mel I aus billigen, leicht zugänglichen Ausgangsmate  rialien mittels leicht herstellbarer, nicht korrodieren  der und nicht reizender Reaktionsmittel.  



  Das erflüdungsgemässe Verfahren besteht darin, dass  man ein Chinazolinderivat der Formel  
EMI0001.0001     
    worin R1, R2 und 1Z3 die vorstehend angegebene Be  deutung haben und X, und X2 Halogen bedeuten,  entweder mit einer wässrigen Lösung von     Alkahhydro-          xyd    allein umsetzt, oder vor der Umsetzung mit dem  wässrigen Alkahhydroxyd mit einer anderen starken  Base behandelt.  



  Der Ausdruck  Alkyl  (entweder allein oder in  Kombinationen, wie Alkoxy und Alkylthio) und der  Ausdruck  Alkenyl  umfasst geradkettige und, ver  zweigte Gruppen, die z.B. bis zu 7 Kohlenstoffatome  aufweisen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl und  dergleichen. Der Ausdruck  Halogen  umfasst alle vier  Halogene, das: heisst Brom, Chlor, Fluor und, Jod.  Wenn mehr als ein Halogenatom vorhanden ist ' kön  nen es die gleichen oder verschiedene Halogene sein.  In bezug auf X, und X2 und das Symbol R, in der'  Bedeutung Halogen ist Brom oder Chlor bevorzugt.  Wenn der Substituent R2 Halogen bedeutet, so- ist  Chlor oder Fluor bevorzugt.  



  Diese Ringerweiterung wird, in wässriger Lösung  mit einem Alkalihydroxyd, z. B. Natrium- oder Kalium  hydroxyd, und vorteilhafterweise in einem inerten  organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem       Alkanol,    z. B. Äthanol oder Methanol. Die Umsetzung      kann bei Raumtemperatur oder oberhalb oder unter  halb der Raumtemperatur vorgenommen werden; es; ist  jedoch zweckmässig, erhöhte Temperaturen anzuwen  den. Ein geeigneter Temperaturbereich ist z. B. zwi  schen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reak  tionsmischung,  Man kann auch in der Weise vorgehen, dass man  ein Chinazolinderivat der Formel 11 zuerst durch Be  handlung mit einer starken Base in das entsprechende  Chinazolinderivat der allgemeinen Formel  
EMI0002.0000     
    worin R1, R2, R.- und X, die vorstehend angegebene,  Bedeutung haben, umwandelt.

   Die starke Base ist ins  besondere, eine schwach nukleophile starke Base, wie  z. B. ein Alkali-tert.-alkoholat, vorzugsweise ein niede  res Alkyl-alkoholat, wie Natrium- oder     Kalium-tert.-          butoxyd    oder Natrium- oder Kalium-tert.-amylat oder  dergleichen; ein Alkalihydrid, z.B. Natriumhydridoder  dergleichen; ein Alkalitriphenylmethan, z. B.     Natrium-          triphenylmethan    oder dergleichen; ein Alkali-sek.-amid,  z. B. Natriumdiäthylamid oder dergleichen.

   Die Reak  tion, welche zur Bildung von Verbindungen der For  mel III führt, wird zweckmässigerweise mit etwa einem  Mol der starken Base pro Mol Chinazohnderivat durch  geführt, obwohl man erwünschtenfalls das     Chinazolin:-          derivat    im Überschuss einsetzen kann. Die Reaktion  kann in einem inerten organischen Lösungsmittel" wie  z.B. Äthern, Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasser  stoffen, wie Benzol, Toluol, oder dergleichen vorge  nommen werden. Die Umsetzung kann bei Raum  temperatur oder ober- oder unterhalb Raumtemperatur  vorgenommen, werden. Es ist jedoch zweckmässig, die  Reaktion bei einer Temperatur zwischen etwa -30und       +30'C    durchzuführen.

   Verbindungen der Formel<B>111</B>  sind gegen Basen empfindlich und können durch Ver  wendung eines grossen molaren Überschusses einer star  ken Base in Verbindung der Formel<B>1</B> umgewandelt  werden.  



  Verbindungen der Formel<B>111</B> werden sodann durch  Behandeln mit einem wässrigen Alkalihydroxyd, in Ver  bindungen der Formel<B>1</B> übergeführt.  



  Die Chinazolinderivate der Formel 11 können durch  Umsetzung entweder -eines a-Oxims oder eines ss-Oxims,  der Formel  
EMI0002.0008     
    worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit       einem    Aldehyd der allgemeinen Formel  
EMI0002.0010     
    worin R3, X, und X2 die obige Bedeutung haben, her  gestellt werden.  



  Diese Reaktion kann unter Verwendung des Alde  hyds der Formel V als Reaktionsmedium vorgenom  men werden. Sie kann jedoch auch in einem inerten or  ganischen Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugs  weise in einem solchen, in welchem das Oxim im we  sentlichen löslich ist, z. B. einem niederen Alkanol, mit  Methanol, Athanol oder dergleichen, Ather, Dioxan,  Tetrahydrofuran, w,w - Dimethoxy - diäthyläther, einem  Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder dergleichen..  Die Reaktion kann bei Raumtemperatur, erhöhten Tem  peraturen oder unterhalb Raumtemperatur erfolgen.  Wenn man ein ss-Oxim der Formel V umsetzt, ist es  zweckmässig, ein Schwerinetallsalz zum Reaktions  medium zuzusetzen.

   Der anionische Teil des Schwer  metallsalzes ist nicht wesentlich und kann abgeleitet  werden, entweder von einer organischen oder von       einer    anorganischen Säure, vorzugsweise der letzteren.  Es hat sich als besonders zweckmässig erwiesen, ein  Cuprisalz, z.B. Cuprisulfat, zu verwenden. Die Menge,  des verwendeten Cuppisulfats erscheint nicht wesent  lich- zu sein; es wurde jedoch festgestellt, dass     Cupri-          salze,    wie Cuprisulfat, einen günstigen Einfluss auf die  Reaktion. des a&alpha;Oxims der Formel IV mit einem,  Aldehyd der Formel V besitzen.

   Die Reaktion einer  Verbindung der Formel V mit einem ss-Oxim der  Formel IV wird zweckmässigerweise, wie für das a&alpha;Oxim  bereits beschrieben, in Gegenwart eines     Schwerinetall-          salzes    oder aber in Anwesenheit eines basischen oder  sauren Katalysators vorgenommen. Die Menge,     des,     eingesetzten Katalysators ist nicht wesentlich. Ausser  dem kann der Katalysator entweder anorganisch, oder  organisch, sein. Ein geeigneter basischer Katalysator  ist z. B. Pyridin oder dergleichen und geeignete saure  Katalysatoren sind Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor  wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigäure, oder  dergleichen. Dihalogenacetaldehyd ist ein bevorzugtes!  Reaktionsmittel.

   Obwohl man irgendeinen     Dihalo-          genacetaldehyd    einsetzen kann, ist es zweckmässig,     Di-          chloracetaldehyd    zu verwenden. Der Dichloracetaldehyd  wird zweckmässig     in    destillierter Form verwendet; es  können polymere Formen eingesetzt werden. Die Reak  tion kann unter Verwendung des     Dihalogenacetalde-          hyds    als Reaktionsinischung durchgeführt werden. Der  bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa<B>0</B> und  ewa 80' C.  



  Man kann Verbindungen der Formel II auch aus  den a&alpha;Oximen der Formel IV durch Behandlung des  a-Oxims. mit Aceton in Gegenwart eines Schwermetall  salzes, wie vorstehend beschrieben, herstellen, wobei  man ein 2,2 - Dimethyl - 1,2 - dihydrochinazolin-3-oxyd  erhält. Dieses wird in einer weiteren Stufe unter Ersatz  der zwei Methylgruppen durch. Wasserstoff und einen       Dihaloalkylrest    durch Erhitzen der     Diniethylverbm-          dung    mit     einem        Dihalogenacetaldehyd    unter gleich  zeitiger Entfernung des gebildeten Acetons durch De-      stillation in eine Verbindung der Formel II umge  wandelt.  



  In den folgenden Beispielen sind alle Tempera  turen in Grad Celsius angegeben und alle     Schmelzr-          punkte    sind korrigiert.  



  <I>Beispiel<B>1</B></I>  Eine Suspension von 10 g (29,2 mMole)     6-Chlor-          2-dichlormethyl    - 1,2-dihydro-4-phenylchinazolin-3-oxyd  in 300 ml am Rückfluss kochendes Äthanol wird, mit  60 ml 1n wässriger Natronlauge behandelt. Die Reak  tionsmischung wird 35 Minuten zum Rückfluss erhitzt  und anschliessend in Eis gekühlt und im Vakuum ein  geengt. Der Rückstand wird zwischen 200 ml     Methy-          lenchlorid    und 200 ml Wasser verteilt. Nach dem An  säuern mit Essigsäure wird die Methylenchloridphase  abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml     Methy-          lenchlorid    gewaschen.

   Die vereinten     Methylenchlorid-          extrakte    werden mit 200 ml Wasser gewaschen, über  Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des, Lö  sungsmittels im Vakuum erhält man     7-Chlor-1,3-di-          hydro-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd    vom  Schmelzpunkt 225 bis 230' (Zers.).  



  Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt  werden:  a) Polymerer Dichloracrtaldehyd wird durch Er  hitzen von 200 g der Handelsware in einem Ölbad auf  1801 und Auffangen des Destillates depolymerisiert.  Die zwischen<B>90</B> und 120,' übergehende Fraktion von  <B>171,5 g (1,52</B> Mole) wird mit 492,5<B>g</B> (2 Mole) 2-,  Amino-5-chlor-benzophenon-ss-oxim in 1,3 Liter     Ätha-          nol    vereinigt. Die Mischung wird etwa<B>5</B> Minuten  auf einem Dampfbad, erwärmt, wobei das Reaktions  produkt auszukristallisieren beginnt. Die Reaktions  mischung wird sodann in einem Kühlschrank gekühlt.

    Das hellgelbe     6-Chlor-2-dichlorinethyl-1,2-dihydro-4-          phenyl-chinazolin-3-oxyd    wird abgeschieden und, nach  einander mit kleinen Mengen von     Äthanol,    Äther und  Petroläther gewaschen; Schmelzpunkt 200, bA 201'.  Eine analytische Probe des Produktes erhält man in  Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt<B>203</B> bis  2061 durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/  Wasser.  



  b) Eine Lösung von 10 g (40,5 mMole) von     2-          Amino-5-chlor-benzophenone-ss-oxim    in 100 ml Ace  ton, welches 2 Tropfen Eisessig enthält, wird 20 Mi  nuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung  wird sodann auf<B>0'</B> gekühlt und das, in Form eines  gelben Niederschlages ausgeschiedene     6-Chlor-1,2-di-          hydro-2,2-dimethyl-4-phenyl-chinazolin-3-Oxyd    abge  trennt. Durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/  Aceton erhält man eine analytische Probe in Form  von gelben Stiabchen vom Schmelzpunkt 221 bis, 2221.  



  Eine Mischung von 14,3 g (50 mMole)     6-Chlor-          1,2-dihydro    - 2,2 - dirnethyl- 4-phenyl-chinazolin-3-oxyd,  150 ml Äthanol und 6,78 g (entsprechend 60 mMole,  monomerem Dichloracetald--hyd) von polymerern     Di-          chloracetaldchyd    wird 30 Minuten erhitzt, wobei 70 nil  Lösungsmittel abdestillieren.

   Die zurückbleibende Mi  schung wird gekühlt; das gelbe kristallisierte     6-Chlor-          2-dichlormethyl-1,2-clihydro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd     wird abfiltriert und mit Äther und Petroläther gewa  schen; Schmelzpunkt<B>205</B> bis<B>207'.</B>    <I>Beispiel 2</I>  Eine Mischung von 40 g (0,114 Mol)     2-Dichlor-          mothyl-1,2-dihydro-6-ni-tro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd,     112 ml 3n wassrige, Natronlauge und 1,2 Liter     Ätha-          nol    wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die  Reaktionsmischung wird sodann mit 1,2 Liter Wasser  verdünnt und mit<B>38</B> ml 3n Salzsäure angesäuert. Der,  Niederschlag wird abgetrennt und getrocknet.

   Dieses  Material wird mit<B>250</B> ml Äthanol 4 Stunden zum  Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann  gekühlt und das Produkt     1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-          2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd    vom Schmelzpunkt  2108 bis 218' (Zers.) abgetrennt.  



  Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt  werden:  a) Zu einer filtrierten Lösung von 15 g polymerern  Dichloracetaldehyd in 50 ml Äthanol setzt man 3,7 g  (15,6 mMole) 2-Amino-5-nitro-benzophenon-ss-oxim zu.  Die Reaktionsmischung wird zum Sieden erhitzt und  sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der  Niederschlag wird abgetrennt und liefert     2-Dichlor-          methyl    - 1,2-dihydro-6-nitro-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd  als gelbes Produkt vom, Schmelzpunkt<B>215</B> bis<B>230'</B>  (Zers.).  



  b) Aus einer Mischung von 75 ml (0,66, Mol) de  stilliertem Dichloracetaldehyd, 100 g (0,337 Mol)     1,2-          Dihydro-2,2-dimethyl-6-nitro    - 4 -     phenyl-chinazolin-3-          oxyd,    0,8 m1 konzentrierte Salzsäure und 1 Liter     Ätha-          nol    wird als Lösungsmittel abdestilliert. Während 25  Minuten gehen<B>360</B> ml Destillat über. Der Rückstand  wird in Eis gekühlt und das gelbe feste Produkt ab  getrennt, wobei man     2-Dichlormethyl-1,2-dihydro-6-          nitro-4-pheny,l-chinazolüi-3-oxyd    vom Schmelzpunkt 239  bis 241' (Dunkelfärbung bei 220 bis<B>230')</B> erhält.

    <I>Beispiel<B>3</B></I>  Zu einer Lösung von 13,6 g (40 mMole,)     6-Chlor-          2-dichlormcthyl-1,2-dihydro-    4-phenyl-chinazolm-3-oxyd  in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran, welche in einem  Trockeneis/Acetonbad gekühlt ist, setzt man 4,48 g  (40 mMole) Kalium-tert.-butoxyd zu. Man entfernt die  Reaktionsmischung vom Kühlbad und lässt über Nacht  bei Raumtemperatur stehen. Sodann filtriert man durch  Kieselgar und engt das Filtrat im Vakuum zu einem  gelben öl ein, welches man in Methylenchlorid löst  und dreimal mit Wasser und sodann mit gesättigter  Kochsalzlösung wäscht. Die Methylenchloridlösung  wird über Natriumsulfat getrocknet und durch Alu  miniumoxyd filtriert.

   Das Filtrat wird im Vakuum  eingeengt und- der Rückstand aus Äther und anschlie  ssend aus Cyclohexan kristallisiert, wobei man     6-Chlor-          2-chlormethyl-4-phenyl-chinazolin-3-oxyd    vom Schmelz  punkt<B>109</B> bis 112' erhält.  



  Das erhaltene     6-Chilor-2-chlormethyl-4-phenyl-clun-          azolin-3-oxyd    wird sodann durch Behandeln, entweder  mit Methylamin in 7-Chlor - 2 -     methylamino-5-phenyl-          3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd    oder durch Behandeln  mit wässrigem Natriumhydroxyd in     7-Chlor-1,3-dffiydro-          5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd    umgewan  delt werden.

Claims (1)

  1. <B>PATENTANSPRUCH</B> Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Deri- vaten der Formel EMI0004.0000 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro, Trifluorinethyl, oder Alkylthio, R2 Wasserstoff oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Koh- lenstoffatomen, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Chinazohnderivat der Formel EMI0004.0001 worin X, und X2 Halogen bedeuten, entweder mit einem wässrigen Alkalihydroxyd allein umsetzt oder vor der Umsetzung mit dem wässrigen Alkalffiydroxyd mit einer anderen starken Base behandelt.
    <B>UNTERANSPRUCH</B> Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 6-Chlor- oder 6-Nitro-2-dichlor- methyl - 1,2 - dihydro - 4 - phenyl - chinazolin-3-oxyd mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd be handelt.
CH1530468A 1964-04-10 1965-09-10 Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten CH470401A (de)

Applications Claiming Priority (9)

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