CH471064A - Verfahren zur Herstellung von Estern von a-Alkylthyroninderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Estern von a-Alkylthyroninderivaten

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CH471064A
CH471064A CH1433666A CH1433666A CH471064A CH 471064 A CH471064 A CH 471064A CH 1433666 A CH1433666 A CH 1433666A CH 1433666 A CH1433666 A CH 1433666A CH 471064 A CH471064 A CH 471064A
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Nat Kummer Horst Dr Rer
Nat Beckmann Ruediger Dr Rer
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Gruenenthal Chemie
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms

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Description


  Verfahren zur Herstellung von Estern von α-Alkylthyroninderivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von Estern von     α-Alkyl-thyronin-          derivaten    der allgemeinen Formel:  
EMI0001.0002     
    worin R1 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl  rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine     Amino-          gruppe    oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R3 bis R5  gleich oder verschieden sind und     für    Wasserstoff- oder  Jodatome stehen und R6 einen gegebenenfalls substituier  ten geradkettigen oder verzweigten Alkykest mit 1 bis  6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder einen  Aralkylrest bedeutet,

   sowie gegebenenfalls Salzen dieser  Verbindung mit     anorganischen    oder organischen Säuren  oder Basen. Als Substituent des Restes RB kommt insbe  sondere eine Gruppe  H  
EMI0001.0007     
    Arteriosklerose  <B>0,01</B>  mg     ,0/o.     in der R, und     R$    gleich oder verschieden sind und     für     Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder zusammen  genommen mit dem Stickstoffatom für ein     gegebenen-          Im     falls durch weitere Heteroatome unterbrochenes     hetero-          cyclisches    Ringsystem stehen, in Betracht.

   Vorzugsweise  steht die Gruppe  
EMI0001.0015     
    für den Morpholin-, Piperidin-, Pyrrolidin- oder den  4-Alkylpiperazinrest.    Es ist eine klinische und pathologisch-anatomische  Erfahrung, dass Sklerosen der     Blutgesässe    bei einer  Überfunktion der Schilddrüse selten zu beobachten sind.  Es sind daher auch schon lange Versuche bekannt, die  und vor allem die Coronarsklerose durch  Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu     be-          einflussen.    Experimentell ist eine solch günstige Beein  flussung durch eine Senkung des Lipid- und insbeson  dere des     Cholesterinspiegels    im     Serum    nachweisbar.  



  Als     unerwünschte    Nebenwirkung tritt jedoch bei der  Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhö  hung des     Grundumsatzes    auf, die eine Anwendung zu  mindest bei Coronarsklerosen erschwert oder verhindert.  Es wird z. B. der Grundumsatz bei     männlichen    Ratten,  gemessen an der Zunahme des     Sauerstoffverbrauches,     mg L-Thyroxin  durch subkutane Applikation von  pro kg Ratte signifikant erhöht.  



  Aus dem irischen Patent Nr. 362/65 ist ersichtlich,  dass man durch Einfügung einer &alpha;-Alkylverzweigung in  das Molekül bestimmter Thyroninderivate zu Verbin  dungen gelangt, die den Vorzug haben, den Serum  cholesterinspiegel     wesentlich    zu senken, ohne den Grund  umsatz zu erhöhen. Gibt man z. B. Ratten, die mit einer  cholesterinreichen Diät ernährt wurden, über 14 Tage  täglich 1000 y-&alpha;-Methylthyroxin-Natrium pro kg  Ratte subkutan, so sinkt der Serumcholesterinspiegel der  Be  behandelten Tiere von 380 mg % auf 265  stimmt man den Grundumsatz bei Ratten, so ergibt die  subkutane Applikation von 4 mg dl-&alpha;-Methylthyroxin/kg  Ratte keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauches.  Vergleich zu L-Thyroxin ergibt dl-&alpha;-Methyl-thyroxin  erst bei der 2000fachen Dosis eine schwache Erhöhung  des Sauerstoffverbrauches.

   Die antigoitrogene Wirkung,  das ist die Aufhebung der durch Thiouracil hervorgeru  fenen     Vergrösserung    der Schilddrüse bei der Ratte,     kann     als weiteres Mass für die unerwünschte thyreomimetische  Wirkung einer Verbindung herangezogen werden. Dabei  entsprechen 20 mg     dl-a-Methyl-thyroxin    in ihrer Wir  kung 0,020 mg     L-Thyroxin.    Eine     Verminderung    der  Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabreichung von      Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der thyreotoxischen  Wirkung dieser Verbindungen auftritt, ist bei     dl-&alpha;-Me-          thyl-thyroxin    nicht beobachtet worden. So entspricht  z.

   B. das Endgewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte     &alpha;-Methyl-          thyroxin    über einen Zeitraum von 14 Tagen behandel  ten Ratten dem der Diätkontrollen.  



  Das aus dem genannten     irischen    Patent bekanntge  wordene dl-&alpha;-Methyl-thyroxin, bzw. dessen Salze haben  den Nachteil, dass sie bei oraler Applikation unwirksam  sind. Demgegenüber sind die Verbindungen der allge  meinen Formel I in der Lage, und zwar bei parenteraler  als auch bei oraler Applikation, den Serumcholesterin  spiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu  erhöhen.  



  Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthal  ten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können  daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die  Auftrennung in die d- und l-Form kann nach bekannten  Methoden erfolgen. Ausserdem kann man bei der nach  stehend beschriebenen     erfindungsgemässen    Herstellung  der Verbindungen der     allgemeinen    Formel I von optisch  aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu  optisch aktiven Estern von &alpha;-Alkyl-thyroninderivaten  gelangen.  



  Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können  hergestellt werden, indem man eine Säure, ein Salz oder  ein reaktionsfähiges Derivat, wie z. B. ein Halogenid  oder Anhydrid, einer Säure der allgemeinen Formel  
EMI0002.0007     
    worin R1 bis R5 dieselbe Bedeutung wie in Formel I  haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:  Y- R6 III      ,  Formel  For  mel  R  Formel  Formel  Sofern    Durch  führung  3  0  <B>157</B>       'I     worin R6 dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat und Y  für eine Oxygruppe, eine veresterte Oxygruppe, ein  Halogenatom oder für eine Oxybaruppe, in welcher der  Wasserstoff durch ein Metallatom ersetzt ist, steht, zur  Reaktion bringt.  



  Man kann die Reaktion unter Verwendung     stöchio-          metrischer    Mengen einer Verbindung der allgemeinen  II mit einer Verbindung der allgemeinen  III durchführen, man kann jedoch auch eine der  Komponenten im     Oberschuss        verwenden.    Vorzugsweise  werden, sofern weder die Verbindung der Formel II als  Salz mit einer Base noch eine Verbindung der Formel III,  in der Y für eine Oxygruppe, in welcher der Wasserstoff  durch ein Metallatom ersetzt ist, zur Anwendung gelan  gen, saure Veresterungskatalysatoren eingesetzt. In den  Fällen, in denen bei der Bildung einer Verbindung der  allgemeinen Formel I eine Säure frei wird, arbeitet man  zweckmässig in Gegenwart basischer Stoffe zur Reak  tionsbeschleunigung bzw. Bindung der Säure.

   Wird bei  der Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel I  aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II und    eines Verbindung der allgemeinen III Wasser  frei, so kann das entstehende Wasser auch mittels     azeo-          troper    Destillation entfernt werden.  



  Verbindungen der allgemeinen     Formel    I er  halten werden sollen, in denen R2 für eine     Acylamino-          gruppe    steht, können die nach dem vorstehenden Ver-    fahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe  durch     Umsetzung    mit einem reaktionsfähigen Derivat  einer Carbonsäure, wie z. B. einem     Carbonsäure-          anhydrid,    -halogenid oder -ester, in an sich bekannter  Weise umgesetzt werden.  



  Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der  allgemeinen Formell durch Versetzen mit einer Base  oder     einer    Säure in das betreffende     Salz    überführen, wo  durch bei     Verwendung    optisch aktiver Verbindungen  zur Salzbildung die entsprechenden Salze der isomeren  Formen erhalten werden, die nach an sich     bekannten     Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufge  spalten werden können.  



  Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläu  terung der Erfindung. Die     Schmelz-    und Siedepunkt  angaben sind durchweg     urkorrigiert.    Bei der  der Beispiele wurde     nicht    auf maximale Aus  beuten hingearbeitet.  



  <I>Beispiel 1</I>  7,91 g &alpha;-Methylthyroxin werden in 150 cm3 abso  lutem Äthanol suspendiert. Unter     Erwärmen    leitet man  bis zur Sättigung trockenes Chlorwasserstoffgas ein.  Man entfernt das     Lösungsmittel    durch Destillation im  Vakuum. Der Rückstand wird in 50%igem Äthanol ge  löst und mit einer 5%igen Lösung von     Natriumbicarbo-          nat    neutralisiert. Dabei erhält man den Äthylester des  a-Methylthyronins vom Schmelzpunkt 156 bis  C  nach Umkristallisation aus     Äthanol.    Ausbeute 6,05 g,  74 % der Theorie.

      <I>Beispiel 2</I>  %    Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von  Methanol den Methylester des &alpha;-Methylthyroxins vom       Schmelzpunkt    123 bis 125  C nach     Umkristallisation     aus Methanol. Ausbeute 85 % der Theorie.  



  <B>117,5</B>  0  3  3  Aktivkohle    <I>Beispiel 3</I>  2 g &alpha;-Methylthyroxin werden portionsweise zu einer  auf 95  C erwärmten Mischung von 20 cm3 Benzyl  alkohol und 5 g Polyphosphorsäure gegeben. Die klare  Lösung wird bei 95  C 4 Stunden     nachgerührt.    Man  lässt abkühlen, giesst in 200 cm3 Wasser und extrahiert  mit Äther. Die Ätherlösung wird mit     1n-Ammoniak-          lösung    gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und  im Vakuum eingeengt. Nach Lösen des Rückstandes in  Äthanol erhält man auf Zugabe von Wasser den Benzyl  ester des &alpha;-Methylthyroxins vom Schmelzpunkt 178 bis  180  C nach Umkristallisation aus n-Butanol.  



  <I>Beispiel 4</I>  Man     verfährt    wie in Beispiel 1 und erhält aus dem  3,5,3'-Trijod-&alpha;-methylthyronin. den Äthylester vom       Schmelzpunkt     bis 180  C nach     Umkristallisation     aus Äthanol in einer Ausbeute von 78,5  /o der     Theorie.     Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete  3,5,3'-Trijod-&alpha;-methylthyronin erhält man auf folgende  Weise:  5,4 g 3,5-Dijod-&alpha;-methylthyronin werden in einer  Mischung von 26 cm3 1n-Natronlauge und 108 cm  Wasser gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit  einer Lösung von 3,15 g     p-Toluolsulfonsäurejodamid-          Kalium    in 53     cm3    Wasser versetzt.

   Man rührt     einige     Zeit nach und stellt mit     95o/oiger    Essigsäure einen     pH-          Wert    von 6 ein. Der Niederschlag wird abgesaugt und in  einer Mischurig von 25 cm       Zn-Natronlauge    und 62     cm3          Äthanol    gelöst. Nach Klären mit  fällt     man         in der Siedehitze durch Zusatz von 2n-Salzsäure bis zum       pH-Wert    von 6.

   Man saugt ab, wäscht mit     Äthanol-          Wasser    (1:2), trocknet im Vakuum bei 100  C und er  hält so das 3,5,3'-Trijod-&alpha;-methyl-thyronin vom Schmelz  punkt 260 bis 264  C in einer Ausbeute von 66 0/o der  Theorie.  



  <I>Beispiel 5</I>  Man verfährt wie in Beispiel 1 und erhält aus dem  &alpha;-Äthyl thyroxin den Äthylester vom Schmelzpunkt 138  bis 140  C in einer Ausbeute von 72 0/o der Theorie.  



  Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete  &alpha;-Äthyl-thyroxin erhält man auf folgende Weise:  35,6 g 1-p-Methoxyphenyl-butanon-(2), 19,5g     Ka-          liumcyanid    und 62,5g Ammoniumcarbonat werden in  330 cm3 50%igem Äthanol suspendiert und unter Rüh  ren 7 Stunden auf 65 bis 70  C erwärmt. Beim Abküh  len, gegebenenfalls nach Einleiten von Kohlendioxyd,  kristallisiert das 5-Äthyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin  in Form weisser Kristalle vom     Schmelzpunkt    191 bis  193  C nach Umkristallisation aus Äthanol/Wasser.  Ausbeute 90'0/o der Theorie.  



  24,8 g der vorstehenden Verbindung werden in  110 cm, 57%iger wässriger Jodwasserstoffsäure 2 Stun  den auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen  erhält man das 5-Äthyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin  vom     Schmelzpunkt    290 bis 291   C nach Umkristallisa  tion aus Äthanol. Ausbeute 68 0/o der     Theorie.     



  23,4 g der vorstehenden Verbindung werden unter  starkem Rühren portionsweise in 70 cm3 einer auf 35  bis 37  C erwärmten Salpetersäure von der Dichte 1,42  eingetragen. Man     rührt    2 Stunden nach und verdünnt  die Lösung mit 200 cm3 Eiswasser. Dabei fällt das     5-          Äthyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydantoin    in kri  stalliner Form aus.     Schmelzpunkt    236 bis 238  C nach  Umkristallisation aus     Äthanol.    Ausbeute 70 0/o der  Theorie.  



  64,8 g der vorstehenden Verbindung und 42 g     p-          Toluolsulfonsäurechlorid    werden in 150 cm' Pyridin 10  Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Abküh  len gibt man 62 g 4-Methoxyphenol, gelöst in 62 cm3  Pyridin, hinzu und erhitzt eine Stunde auf     Rückfluss-          temperatur.    Nach Abkühlen erhält man durch Verdün  nen mit dem 6fachen Volumen Eiswasser das     5-Äthyl-          5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin     vom     Schmelzpunkt    195 bis 197  C nach Umkristallisa  tion aus verdünnter Essigsäure. Ausbeute 93 % der  Theorie.  



  43,0 g der vorstehenden Verbindung     -werden    in einer  Mischung von 300 cm3 Methanol und 100 cm3     Tetra-          hydrofuran    gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel  bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Man  filtriert vom Katalysator ab und entfernt das Lösungs  mittel durch Destillation im Vakuum. Aus dem Rück  stand erhält man nach Umkristallisation aus Essigester/  Petroläther das bei 207 bis 208'C schmelzende 5-Äthyl       5-[3,5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-benzyl]-hydan-          toin    in einer Ausbeute von 77,5 % der Theorie.  



  37,0 g der vorstehenden Verbindung, gelöst in 80 cm3  Eisessig, werden tropfenweise zu 40 cm' konzentrierter  Schwefelsäure von 10  C gegeben. Diese_ Lösung gibt  man innerhalb von 2 bis 3 Stunden tropfeneise zu einer  auf     -4.    bis -2  C     gekühlten    Lösung von 17,5 .g Natrium  nitrit in 175 cm3 konzentrierter Schwefelsäure und  200 cm3 Eisessig. Man rührt 1 Stunde bei 0  C nach  und lässt die Lösung schnell unter -starkem     Rühren    zu    einer Mischung von 87g Kaliumjodid, 68,0 g Jod,  10,0 g Harnstoff, 1,3 Liter Wasser und 450 cm3 Chloro  form zulaufen. Man rührt 2 Stunden nach, trennt die  Chloroformschicht ab und extrahiert die wässrige Phase  mehrmals mit Chloroform.

   Die vereinigten Chloroform  extrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und     anschlies-          send    mit Wasser gewaschen und über     Natriumsulfat    ge  trocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungs  mittels im Vakuum erhält man das bei 241 bis 243  C  schmelzende     5-Äthyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphen-          oxy)-benzyl]-hydantoin    in einer Ausbeute von 73 0/o der  Theorie.  



  59,2 g der vorstehenden     Verbindung    werden mit  einer Mischung von 180 cm' Jodwasserstoffsäure (d =  1,7) und 180 cm3 Eisessig 1 Stunde auf     Rückflusstem-          peratur    erhitzt. Beim Abkühlen erhält man das     5-Äthyl-          5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-benzyl]-hydantoin     vom     Schmelzpunkt    313 bis 316  C nach     Umkristallisa-          tion    aus Äthanol. Ausbeute 93,7 0/o der Theorie.  



  115,6 g der vorstehenden Verbindung werden     in     2200 cm3 2n-Natronlauge gelöst und im Autoklaven 100  Stunden auf 140  C erhitzt.  



  Anschliessend wird in der Siedehitze mit 16%iger       Salzsäure    neutralisiert. Der ausfallende Niederschlag  wird noch heiss abgesaugt. Er besteht überwiegend aus  &alpha;-Äthyl-3,5-dijod-thyronin. Aus dem Filtrat kristallisiert  beim Abkühlen das &alpha;-Äthyl-3-jod-thyronin. Beide Frak  tionen werden durch Lösen in Äthanol/konzentrierter  Salzsäure und anschliessendes Ausfällen der Aminosäure  mit gesättigter Natriumacetatlösung gereinigt. Man er  hält so das &alpha;-Äthyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelz  punkt 285 bis 288  C unter Zersetzung     in    einer Aus  beute von 46,6 % der Theorie und das     &alpha;-Äthyl-3-jod-          thyronin    vom Schmelzpunkt 210 bis 215  C in einer  Ausbeute von 39% der Theorie.

   Das     &alpha;-Äthyl-3-jod-          thyronin    erstarrt bei weiterem Erhitzen zwischen 220  und 240  C und     schmilzt    anschliessend erneut bei 281  bis 283  C unter Zersetzung.  



  22,19 &alpha;-Äthyl-3,5-dijod-thyronin werden in 130 cm3  einer wässrigen 33%igen Äthylaminlösung gelöst und  tropfenweise mit 86,5 cm3 einer 1,85n-Jod-Jodkalilösung  versetzt: Man     rührt    1 Stunde nach und versetzt mit  16%iger Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 5. Die  ausgefallene Aminosäure wird abfiltriert, mit Wasser ge  waschen und in. einer Mischung von 250 cm3 Äthanol  und 100 cm3 2n-NaOH gelöst.  



  Nach Klären mit Aktivkohle erhält man durch Zu  satz von 2n-Salzsäure bei pH 6 das &alpha;-Äthylthyroxin vom       Schmelzpunkt    236 bis 238  C in einer Ausbeute von  60 0/o der     Theorie.       <I>Beispiel 6</I>  Man     verfährt    wie in Beispiel 1 und erhält aus dem  &alpha;-n-Propyl-thyroxin den Äthylester vom Schmelzpunkt.  174 bis 176  C in     einer    Ausbeute von 570/o der Theorie.  



  Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete     a-          n-Propyl-thyroxin    erhält man analog der     -in    Beispiel 5  für das Ausgangsprodukt beschriebenen Weise über fol  gende Zwischenstufen:  5-n-Propyl-5-(4-methoxybenzyl)-hydantoin, Schmelz  punkt 244 bis 245  C aus     Äthanol,    Ausbeute 63 0/o der  Theorie.  



       5-n-Propyl-5-(4-hydroxybenzyl)-hydantoin,    Schmelz  punkt 286 bis 288  C aus Äthanol, Ausbeute 90 0/o der  Theorie.           5-n-Propyl-5-(3,5-dinitro-4-hydroxybenzyl)-hydan-          toin,    Schmelzpunkt 212 bis 213  C aus Eisessig, Aus  beute 74 0/o der     Theorie.     



       5-n-Propyl-5-[3,5-dinitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-          benzyl]-hydantoin,    Schmelzpunkt 196 bis 198  C aus       verdünnter    Essigsäure, Ausbeute 55 0/o der Theorie.  



       5-n-Propyl-5-[3,5-diamino-4-(4'-methoxyphenoxy)-          benzyl]-hydantoin,    Ausbeute 96 % der Theorie.       5-n-Propyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-ben-          zyl]-hydantoin,    Schmelzpunkt 247 bis 248  C aus     Me-          thanol/Äthylcellosolve.     



       5-n-Propyl-5-[3,5-dijod-4-(4'-hydroxyphenoxy)-ben-          zyl]-hydantoin,    Schmelzpunkt 298 bis 299  C aus       Äthanol,    Ausbeute     8010/o    der     Theorie.     



  a n Propyl-3,5-dijod-thyronin, Schmelzpunkt 278 bis  280  C, Ausbeute 58 0/o der Theorie.  &alpha;-n-Propyl-thyroxin, Schmelzpunkt 231 bis 232  C,  Ausbeute 46,5 0/o der Theorie.    <I>Beispiel 7</I>  Man     verfährt    wie in Beispiel 1 und erhält aus dem  (+)-&alpha;-Methyl-thyroxin den Äthylester vom Schmelz  punkt 273 bis 278  C in einer Ausbeute von 84 0/o der  Theorie.  
EMI0004.0018  
   (C=5 in 1n-Salzsäure/95% Äthanol 1:2)  Analog kann man aus dem (-)-&alpha;-Methyl-thyroxin  den entsprechenden Äthylester erhalten.  



  Die im vorstehenden Beispiel als     Ausgangsprodukt     verwendeten optisch aktiven Aminosäuren erhält man  auf folgende Weise:  53,9 g &alpha;-Methyl-3,5-dijod-thyronin werden in  270 cm3 100%iger Ameisensäure unter Zusatz von  27 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst. Nach einiger Zeit kri  stallisiert das N Formyl-&alpha;-methyl-3,5-dijod-thyronin aus.  Man saugt ab, wäscht     mit    Wasser säurefrei und     trocknet.     Ausbeute 45,5 g, das sind 80 0/o der     Theorie,    Schmelz  punkt 221 bis 223  C.  



  56,7 g der vorstehenden Verbindung werden in  560 cm3 absolutem Isopropanol suspendiert und zum  Sieden     erhitzt.    Man lässt eine zum Sieden erhitzte Lö  sung von 47,3 g (-)-Brucin in 240 cm3 absolutem     Iso-          propanol    zulaufen und hält die Lösung auf     Rückfluss-          temperatur.    Dabei scheidet sich das     (+)-N-Formyl-&alpha;-          methyl-3,5-dijod-thyronin-(-)-Brucinsalz    in kristalliner       Form    ab und     wird    noch heiss abgetrennt.

   Aus dem Fil  trat kristallisiert das (-)-N     Formyl-&alpha;-methyl-3,5-dijod-          thyronin-(-)    Brucinsalz, das in 200 cm3 1n-Ammoniak  gelöst und     mehrmals    mit Chloroform extrahiert wird.  Die wässrige Phase wird unter Kühlung mit Salzsäure  neutralisiert. Man erhält so das     (-)-N-Formyl-&alpha;-methyl-          3,5-dijod-thyronin    vom Schmelzpunkt 234 bis 236  C  nach Umkristallisation aus wässrigem Isopropanol in  einer Ausbeute von 74,0/o der Theorie.

    
EMI0004.0037  
   (C = 5 in 95%igem Äthanol)  Das (+)-N     Formyl-&alpha;-methyl-3,5-dijod-thyronin-(-)-          Brucinsalz    wird aus     Dimethylformamid/Essigsäureäthyl-          ester    umkristallisiert und zeigt dann einen Schmelzpunkt  von 258 bis 262  C. Das reine Brucinsalz wird wie vor  stehend für die linksdrehende     Form    beschrieben in die  Säure umgewandelt.     Schmelzpunkt    234 bis 236  C nach  Umkristallisation aus Isopropanol. Ausbeute 90 % der  Theorie.  
EMI0004.0044  
   (C = 5 in 95%igem Äthanol)    14,3 g (-)-N-Formyl-&alpha;-methyl-3,5-dijod-thyronin  werden in 150 cm3 16o/oiger Bromwasserstoffsäure 3  Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.

   Das beim Ab  kühlen ausfallende Hydrobromid wird abgetrennt und in  70%igem Äthanol gelöst. Durch Fällen mit Natrium  acetatlösung, wie für das Razemat beschrieben, erhält  man das (-)-&alpha;-Methyl-3,5-dijod-thyronin vom Schmelz  punkt 285 bis 288  C in einer Ausbeute von     80'0/o    der  Theorie.  
EMI0004.0046  
   (C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2)  Analog erhält man das     (+)-&alpha;-Methyl-3,5-dijod-          thyronin.    vom Schmelzpunkt 286 bis 288  C in einer  Ausbeute von 86 0/o der Theorie.  
EMI0004.0049  
   (C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2)  Analog dem in Beispiel 5 für das Razemat beschrie  benen Verfahren erhält man das (+)-&alpha;-Methyl-thyroxin  vom Schmelzpunkt 273 bis 274  C in einer Ausbeute  von 84 0/o der Theorie.

    
EMI0004.0050  
   (C = 5 in 1n-Salzsäure/95% Äthanol 1:2)    <I>Beispiel 8</I>       Man    verfährt wie in Beispiel 4 und erhält unter Ver  wendung der optisch aktiven Ausgangssäuren den     Äthyl-          ester    des (+)-&alpha;-Methyl-3,5,3'-trijod-thyronins in einer  Ausbeute von 67 0/o der Theorie.  
EMI0004.0054  
   (C = 2 in Eisessig) bzw. des     (-)-a-          Methyl-3,5,3'-trijod-thyronins    in einer Ausbeute von  52 0/o der Theorie.  
EMI0004.0057  
   (C = 2 in Eisessig)  Die analog Beispiel 4 als Ausgangsprodukte erhält  lichen optisch aktiven Trijodthyronine haben folgende       physikalische    Konstanten:  (-)-&alpha;-Methyl-3,5,3'-trijod-thyronin, Schmelzpunkt  281 bis 283  C.  



  
EMI0004.0059  
   (C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2)  (+)-&alpha;-Methyl-3,5,3'-trijod-thyronin, Schmelzpunkt  277,5 bis 278  C.  
EMI0004.0060  
   (C = 5 in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2)  <I>Beispiel 9</I>  Analog Beispiel 7 erhält man den     (-)-&alpha;-Methyl-          thyroxinäthylester,    Schmelzpunkt 156 bis 158  , in einer  Ausbeute von 78,3,0/o der Theorie.  



  
EMI0004.0063  
   [a] 24 12'     (5'0/o    in Eisessig)  Das als Ausgangsprodukt verwendete     (-)-&alpha;-Methyl-          thyroxin    vom Schmelzpunkt 271 bis 273  C erhält man  analog der in Beispiel 7 für die     (+)-Form    beschriebenen  Weise.  



  
EMI0004.0068  
   (5 % in 1n-Salzsäure/Äthanol 1:2)

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0004.0070 worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 KohIenstoff- atomen steht, R2 eine Aminogruppe oder eine Acy1- aminogruppe bedeutet, R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff- oder Jodatome stehen und RB einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituier ten Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet,
    sowie Salzen dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI0005.0003 ein Salz dieser Säure oder ein reaktionsfähiges Derivat der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel:
    HI Y-R6 III worin Y für eine Oxygruppe, eine veresterte Oxygruppe, ein Halogenatom oder für eine Oxygruppe, in welcher der Wasserstoff durch Metallatom ersetzt ist, steht, unter Verwendung von sauren oder basischen Veresterungs- katalysatoren oder unter azeotroper Wasserentfernung zur Reaktion bringt. UNTERANSPRACHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formell mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in Salze überführt. 2.
    Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhal tenen Verbindungen der Formel I, in denen R2 für eine Aminogruppe steht, die Aminogruppe acyliert. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass der Rest RB durch eine Gruppe EMI0005.0017 in der R7 und R$ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder zusammen genommen mit dem Stickstoffatom für ein gegebenen falls durch weitere Heteroatome unterbrochenes hetero- cyclisches Ringsystem stehen, substituiert ist.
    <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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