CH471079A - Verfahren zur Herstellung von Estern von a-Alkylthyroninderivaten - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von Estern von aαAlkylthyroninderivaten    Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von Estern von     a-Alkyl-thyronin-          derivaten    der allgemeinen Formel:    für den Morpholin-, Piperidin-, Pyrrolidin- oder den  4-Alkylpiperazinrest.  



  Es ist eine klinische und pathologisch-anatomische  
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    worin R1 für einen geradkettigen oder verzweigten     AI-          kylrest    mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 eine  Aminogruppe oder eine Acylaminogruppe bedeutet, R3  bis R5 gleich oder verschieden sind und für     Wasserstoff-          oder    Jodatome stehen und R6 einen gegebenenfalls sub  stituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit  1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl- oder einen  Aralkylrest bedeutet, sowie gegebenenfalls Salzen dieser  Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren  oder Basen.

   Als Substituent des Restes RE kommt insbe  sondere eine Gruppe  
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    in der R; und Rs gleich oder verschieden sind und für  Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder zusammenge  nommen mit dem Stickstoffatom für ein gegebenenfalls  durch weitere Heteroatome unterbrochenes     heterocycli-          sches    Ringsystem stehen, in Betracht. Vorzugsweise steht  die Gruppe  
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    Erfahrung, dass Sklerosen der Blutgefässe bei einer  Überfunktion der Schilddrüse selten zu beobachten sind.  Es sind daher auch schon lange Versuche     bekannt,    die  Arteriosklerose und vor allem die Coronarsklerose durch  Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu be  einflussen.

   Experimentell ist eine solch günstige Beein  flussung durch eine Senkung des Lipid- und insbesondere  des Cholesterinspiegels im Serum nachweisbar.  



  Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der  Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhö  hung des Grundumsatzes auf, die eine Anwendung zu  mindest bei Coronarsklerosen erschwert oder verhindert.  Es wird z. B. der Grundumsatz bei männlichen Ratten,  gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches,  durch subkutane Applikation von 0,01 mg L-Thyroxin  pro kg Ratte signifikant erhöht.  



  Aus dem irischen Patent Nr. 362/65 ist ersichtlich,  dass man durch Einfügung einer aαAlkylverzweigung in  das Molekül bestimmter Thyroninderivate zu Verbin  dungen gelangt, die den Vorzug haben, den Serumchole  sterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundum  satz zu erhöhen. Gibt man z. B. Ratten, die mit einer  cholesterinreichen Diät ernährt wurden, über 14 Tage  täglich 1000 g dl-aαMethylthyroxin-Natrium pro kg Ratte  subkutan, so sinkt der Serumcholesterinspiegel der be  handelten Tiere von 380 mg % auf 265 mg %. Be  stimmt man den Grundumsatz bei Ratten, so ergibt die      subkutane Applikation von 4 mg dl-aαMethyl-thyroxin/  kg Ratte keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauches.  



  Im Vergleich zu L-Thyroxin ergibt     dl-aαMethyl-thy-          roxin    erst bei der 2000-fachen Dosis eine schwache Er  höhung des Sauerstoffverbrauches. Die antigoitrogene  Wirkung, das ist die Aufhebung der durch Thiouracil  hervorgerufenen Vergrösserung der Schilddrüse bei der  Ratte, kann als weiteres Mass für die unerwünschte     thy-          reomimetische    Wirkung einer Verbindung herangezogen  werden. Dabei entsprechen 20 mg dl-aαMethyl-thyroxin  in ihrer Wirkung 0,020 mg L-Thyroxin.

   Eine Verminde  rung der Gewichtszunahme, wie sie bei der Verabrei  chung von Schilddrüsenhormonen als Ausdruck der     thy-          reotoxischen    Wirkung dieser Verbindungen auftritt, ist  bei dl-aαMethyl-thyroxin nicht beobachtet worden. So  entspricht z. B. das Endgewicht der mit 4,0 mg/kg Ratte  aαMethyl-thyroxin über einen Zeitraum von 14 Tagen  behandelten Ratten den der Diätkontrollen.  



  Das aus dem genannten irischen Patent bekanntge  wordene dl-aαMethyl-thyroxin, bzw. dessen Salze haben  den Nachteil, dass sie bei oraler Applikation unwirksam  sind. Demgegenüber sind die Verbindungen der allge  meinen Formel I in der Lage, und zwar bei parenteraler  als auch bei oraler Applikation, den Serumcholesterin  spiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu  erhöhen.    Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthal  ten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können  daher in zwei optisch aktiven Formen auftreten. Die Auf  trennung in die d- und -Form kann nach bekannten  Methoden erfolgen.

   Ausserdem kann man bei der nach  stehend beschriebenen     erfindungsgemässen    Herstellung  der Verbindungen der allgemeinen Formel I von optisch  aktiven Ausgangsprodukten ausgehen und dadurch zu  optisch aktiven Estern von aαAlkylthyroninderivaten ge  langen.  



  Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden  erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbin  dung der allgemeinen Formel  
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    in der R1 bis R5 die vorgenannte Bedeutung haben, mit  einer Verbindung der allgemeinen Formel  R6-OH III    HI         ,.     in der     R"    die     vorgenannte    Bedeutung hat, unter Ein  wirkung von sauren Katalysatoren einer veresternden  Verseifung der Nitrilgruppe unterwirft. Dabei kann die  Verbindung der allgemeinen Formel III im Überschuss  verwendet werden, man kann jedoch auch     stöchiometri-          sche    Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel II  und III einsetzen.

   Die dabei als Zwischenprodukte an  fallenden Imino-äther-Salze können auch isoliert und in  einer gesonderten Verfahrensstufe in Verbindungen der  allgemeinen Formel I umgewandelt werden.    Sofern Verbindungen der allgemeinen Formel I er  halten werden sollen, in denen R2 für eine     Acylamino-          gruppe    steht, können die nach dem vorstehenden Ver  fahren erhaltenen Verbindungen mit freier Aminogruppe  durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Derivat  einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäureanhydrid,  -halogenid oder -ester, in an sich bekannter Weise     acy-          liert    werden.  



  Gewünschtenfalls kann man die Verbindungen der  allgemeinen Formel I durch Versetzen mit einer Base  oder einer Säure in das betreffende     Salz    überführen,  wodurch bei Verwendung optisch aktiver Verbindungen  zur Salzbildung die entsprechenden Salze der isomeren  Formen erhalten werden, die nach an sich bekannten  Methoden in die optisch aktiven Komponenten aufge  spalten werden können.  



  Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung  der Erfindung. Die Schmelz- und Siedepunktangaben sind  durchweg unkorrigiert. Bei der Durchführung des Bei  spieles wurde nicht auf maximale Ausbeuten hingear  beitet.  



  30m1  <B>150</B>    <I>Beispiel</I>  4,6 g     a&alpha;Methyl-a&alpha;amino-ss-[4-(3',5'-dijod-4'-hydroxy-          -phenoxy)-3,5-dijodphenyl]-propionitril    werden in  Äthanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit Chlor  wasserstoff gesättigt. Danach wird unter weiterem Ein  leiten von Chlorwasserstoff mehrere Stunden auf     Rück-          flusstemperatur    erwärmt. Man entfernt das ausgeschie  dene Ammoniumchlorid durch Filtration und engt das  Filtrat im Vakuum zur Trockne ein.

   Nach Lösen des  Rückstandes in absolutem Äthanol wird das Lösungs  mittel im Vakuum entfernt, der Rückstand über     Kalium-          hydroxid    getrocknet, in 50%igem Äthanol aufgenommen  und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert.  Durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man den  Äthylester des a&alpha;Methylthyroxins in einer Ausbeute von       61%    der Theorie. Der     Schmelzpunkt    beträgt l56-157  C  nach Umkristallisation aus Äthanol.  



  Das vorstehend als Ausgangsprodukt verwendete  a&alpha;Methyl-a&alpha;amino-ss-[4-(3',5'-dijod-4'-     hydroxy-phenoxy)-          -3,5-dijodphenyl]-propionitril    erhält man auf folgende  Weise:  5 g     a&alpha;Methyl-a&alpha;amino-ss-[4-(4'-hydroxyphenoxy)-3,5-          dijodphenyl]-propionitril    werden unter Eiskühlung in  einer Mischung von 100 ml abs. Methanol und 25 ml  n-Butylamin gelöst. Unter Rühren lässt man eine Lösung  von 5,85 g Jod in 60 ml abs. Methanol zutropfen. Man  lässt eine Stunde nachreagieren, neutralisiert mit Essig  säure und erhält beim Abkühlen das a&alpha;Methyl-a&alpha;amino       -ss-[4-(3',5'-dijod-4'-hydroxy-phenoxy)-3,5-dijodphenyl]-          -propionitril.     



  Das a&alpha;Methyl-a&alpha;amino-ss-[4-(4'-hydroxyphenoxy-3,5  -dijodphenyl]-propionitril erhält man über folgende Zwi  schenstufen:  g 4-Hydroxybenzylmethylketon, 68 g     Äthylen-          glycol    und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden mit 400 ml  Benzol bis zur quantitativen Wasserabspaltung auf     Rück-          flusstemperatur    erhitzt. Danach wird die Benzolphase  mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und anschliessend  mit Wasser ausgeschüttelt.

   Nach Abdestillation des Lö  sungsmittels im Vakuum erhält man das     2-Methyl-2-(4'-          -hydroxybenzyl)-1,3-dioxolan    vom     Schmelzpunkt    68-70   nach Umkristallisation aus     Petroläther.     



  155 g der vorstehenden Verbindung werden in  1550 ml     33%iger    wässriger     Äthylaminlösung    gelöst und  bei Raumtemperatur tropfenweise mit 1900 ml einer      wässrigen Lösung von 446 g Jod und 585 g Kaliumjodid  versetzt. Durch Filtration erhält man das     2-Methyl-2-          -(3,5-dijod-4-hydroxybenzyl)-1,3-dioxolan    vom Schmelz  punkt 127-128  C in einer Ausbeute von     85%    der Theo  rie. 267 g der vorstehenden Verbindung werden mit 24 g  Natriumhydroxid und 280 g     Bis-(4-methoxyphenyl)-jod-          oniumbromid    in 5800 ml Wasser 24 Stunden auf     Rück-          flusstemperatur    erhitzt.

   Nach Wasserdampfdestillation  wird der Destillationsrückstand mit Äther extrahiert.  Durch Entfernung des Äthers erhält man das     2-Methyl-          -2-[4-(4'-methoxyphenoxy)-3,5-dijod-benzyl]-1,3-dioxolan     vom     Schmelzpunkt    126-128  C in einer Ausbeute von       88%    der Theorie.  



  110 g der vorstehenden Verbindung werden mit einer  Mischung von 200 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure  und 440 ml Eisessig eine Stunde unter Stickstoffatmo  sphäre auf Rückflusstemperatur erhitzt. Beim Abkühlen  erhält man das     3,5-Dijod-4-(4'-hydroxy-phenoxy)-benzyl-          methyl-keton    vom Schmelzpunkt 199-2010 C in einer  Ausbeute von     710/o    der Theorie.  



  Zu einer Mischung von 50 ml Dimethylsulfoxid,  12 ml konz. Ammoniak, 3,53 g Ammonchlorid, gelöst in  6 ml Wasser, und 3,24 g Natriumcyanid, gelöst in 6 ml  Wasser, tropft man unter Kühlung 29,6 g     3,5-Dijod-4-(4'-          -hydroxyphenoxy)-benzyl-methylketon,    gelöst in 100 ml  Dimethylsulfat. Die Mischung wird zweckmässig in einem  Autoklaven 50 Stunden auf 50  C erwärmt.     Anschlies-          send    wird mit verdünnter     Salzsäure    neutralisiert. Der  entstehende Niederschlag wird in Essigester gelöst.

   Durch  Zugabe von Petroläther erhält man das a&alpha;Methyl-a&alpha;       -amino-ss-[4-(4'-hydroxy-phenoxy)-3,5-dijod-phenyl]-pro-          pionitril    vom Schmelzpunkt 183-185  C in einer Aus  beute von 81     %    der Theorie.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI0003.0023 worin R1 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen steht, R2 eine Aminogruppe oder eine Acylami- nogruppe bedeutet, R3 bis R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff- oder Jodatome stehen und RE einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituier ten Cycloalkyl- oder Aralkylrest bedeutet, sowie Salzen dieser Verbindungen mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   EMI0003.0029 in Gegenwart einer Verbindung der Formel: R,, OH III unter Einwirkung von sauren Katalysatoren einer ver- esternden Verseifung der Nitrilgruppe unterwirft. r UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der For mel I mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in Salze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhalte nen Verbindungen der Formel I, in denen R2 für eine Aminogruppe steht, die Aminogruppe acyliert. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn- durch eine Gruppe zeichnet, dass der Rest R EMI0003.0034 in der R; und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder zusammenge nommen mit dem Stickstoffatom für ein gegebenenfalls durch weitere Heteroatome unterbrochenes heterocycli- sches Ringsystem stehen, substituiert ist.