CH471138A

CH471138A - Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-1,3,5-triazinen

Info

Publication number: CH471138A
Application number: CH1318267A
Authority: CH
Inventors: John Ursprung Joseph; R Zins Gerald
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1963-04-16
Filing date: 1964-04-16
Publication date: 1969-04-15

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-l-hydroxy-1,3,5-triazinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-1,3,5-tria- zinen der Formel
EMI1.1
in der R1 und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 1, 2-Dihydro- 1-hydroxy-1,3,5-triazine können formelmässig auch anders als in Formel I dargestellt werden, beispielsweise als
EMI1.2

Die vorstehenden Formeln sind tautomer mit der Formel I. Der Einfachheit halber wird nachstehend nur auf die Formel I Bezug genommen. Es ist jedoch anzunehmen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wahrscheinlich Gemische tautomerer Formen sind, deren Zusammensetzungen beispielsweise von der Natur von RX, R2, R4 und R5 oder dem Milieu abhängen. In bestimmten Fällen kann die eine oder andere Form überwiegen.

Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und deren isomere Formen. Alkyle mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen.

Die 1,2-Dihydro-1-hydroxy-1 ,3,5-triazine der Formel I sind Amine und existieren je nach dem pH-Wert des Milieus entweder als freie Basen oder Säureadditionssalze. Sie bilden z. B. beständige Protonate (Mono-und Disäureadditionssalze) nach Neutralisation mit geeigneten Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Essig-, Benzoe-, Salicyl-, Glycol-, Bernstein-, Nicotin-, Weinstein-, Malein-, Apfel-, Pamoin- Methasulfon-, Cyclohexansulfaminsäure sowie Milchsäuren und ähnlichen pharmakologisch brauchbaren Säuren.

Die Verbindungen der Formel I sind zu oralen und parenteralen Verabreichung geeignete Mittel mit gefässerweiternder Wirksamkeit, die bei Vögeln und Säuge tieren, einschliesslich Menschen zur Herabsetzung des Blutdrucks und zur Behandlung von Schocks verwendet werden können. Sie sind ferner als antisekretorische Mittel und Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem verwendbar. Für diese Zwecke können sie in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger in fester oder flüssiger Verabreichung verwendet werden, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen, Körnchen, Sirups, Elixiere, Suppositorien, sterile wässrige oder pflanzliche Öldispersionen zur parenteralen Verabreichung und dergleichen und zwar allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln.

Die 1,2-Dihydro-l-hydroxy-1,3,5-triazine können auch Salze mit Thiocyansäure bilden, welche nach Kondensation mit Formaldehyd, Harze bilden, die gemäss des US-Patentes 2 425 320 und 2 606 155 als Atzinhibitoren brauchbar sind. Sie können auch zur Herstellung von Aminoplastharzen durch Kondensation mit Formaldehyd verwendet werden. Die Säureadditionssalze dienen vor allem auch zur Aufarbeitung der freien Basen.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der Formel I durch Hydrieren einer Verbindung der Formel
EMI2.1
in der R8 eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R6 und R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, hergestellt. Bei diesem Verfahren wird jede Alkenylgruppe zu der entsprechenden Alkylgruppe umgewandelt. Der Reak tionsteilnehmer der Formel IV wird nicht anderweitig durch die Hydrierung verändert. Beispielsweise wird Vinyl zu Äthyl umgewandelt; Allyl wird zu Propyl umgewandelt; 3-Methyl-2-butenyl wird zu Isopentyl umgewandelt.

Dieses Verfahren kann natürlich nicht zur Umwandlung einer Alkenylgruppe in eine Methylgruppe angewandt werden, sondern nur zu einem Alkyl, das so viele Kohlenstoffatome enthält wie in dem Alkenyl anwesend sind, d. h. zwei oder mehr Kohlenstoffatome. Beispiele für ein derartiges Alkyl sind Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl und deren isomere Formen.

Beispiele für ein mit 2 bis 8 C-Atomen Alkenyl, das zu einem derartigen Alkyl hydriert werden kann, sind Vinyl, Allyl, 2-Methylpropenyl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl (Methallyl), 2-Butenyl (Crotyl), 3-Butenyl, 1 2-Dimethylallyl, 1, 1-Dimethylallyl, 2-Sithylallyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 3-Pentenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 1, 2-Trimethylallyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Äthyl-2-butenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 2-2ithyl-2-pentenyl, 4,4-Dimethyl-2-pentenyl, 1,4-Dimethyl-4-hexenyl und dergleichen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können durch Peroxydation eines Triazins (Melamin) der folgenden Formel hergestellt werden:
EMI2.2
in der R6, R7, R8 und R9 die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Oxydation kann mit Perbenzoesäuren der Formel
EMI2.3
in der X Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 8 C-Atomen oder Nitrogruppe und n eine ganze Zahl von 0 bis 5 bedeuten, durchgeführt werden. Es wird bevorzugt, dass die eine oder mehrere in dem Triazin der Formel V anwesenden Alkenylgruppen 2-Alkenylgruppen sind, da sie besonders widerstandsfähig gegenüber der Epoxydation durch die Perbenzoesäure sind.

Die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kann jedoch in anderen Stellungen innerhalb der Alkenylgruppen anwesend sein, und wenn diese Doppelbindung gegenüber der Epoxydation nicht widerstandsfähig ist, kann sie entweder nach der Oxydation regeneriert oder vor der Oxydation nach in der Technik bekannten Verfahren geschützt werden. Das Regenerationsverfahren von Cornforth u. a. J. Chem. Soc., S. 112-27 (1959) ist ein Beispiel dafür; es besteht aus der Behandlung eines Epoxyds mit einem Gemisch von Natriumjodid, Natriumacetat, Zink und Essigsäure. Ein Beispiel für ein Verfahren zum Schutz einer Doppelbindung besteht in der Zugabe von Brom zu der Doppelbildung vor der Perbenzoesäureoxydation und anschliessendes Entfernen des Bromatoms nach der Oxydation durch Behandlung mit Zinkmetall in Äthanol.

Auch andere Verfahren zum Schutz oder Regenerieren der Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung sind bekannt.

Das als Reaktionsteilnehmer verwendete Triazin der Formel V kann nach in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von Cyanursäurechlorid mit Ammoniak, primären und sekundären Aminen in geeigneter Reihenfolge, wobei Alkenyl-, Dialkenyl und N-Alkylalkenylamine anstelle von Alkyl- und Dialkylaminen verwendet werden [Pearlman u. a., J. Am. Chem. Soc., Bd. 70, S.3726-8 (1948)]. Die entsprechenden ungesättigten Amine können durch Umsetzung eines Alkenylhalogenids, dessen Alkenylrest 2 bis 8 C-Atome aufweist, mit Ammoniak oder einem primären Amin hergestellt werden (Tamele u. a., US-Patentschrift Nr. 2 172 822).

Die erfindungsgemässe Hydrierung eines Dihydrotriazins der Formel IV zu dem gewünschten Dihydrotriazin der Formel I wird vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise eines Edelmetalls, z. B. Platin, Palladium, Rhodium oder eines anderen Metalles, z. B. Raney-Nickel, Raney Cobalt und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, beispielsweise Methanol, Äthanol, Dioxan, Äthylacetat und dergleichen durchgeführt. Die Hydrierungsdrucke liegen im Bereich von etwa atmosphärischem Druck bis zu etwa 3,50 kg/cm2, und Hydrierungstemperaturen im Bereich von etwa 100 bis etwa 100 C werden bevorzugt. Das Dihydrotriazin der Formel I kann nach herkömmlichen Verfahren beispielsweise durch Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und gereinigt werden.

Die 1,2-Dihydro-l-hydroxy-1,3,5-triazine der Formel I können durch Neutralisation mit geeigneten Mengen der entsprechenden organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise wie vorstehend angegeben, zu Mono- und Disäureadditionssalzen umgewandelt werden. Diese Umwandlungen können nach einer Vielzahl von in der Technik bekannten Verfahren, die zur Herstellung von Amin-Säureadditionssalzen brauchbar sind, durchgeführt werden. Die Wahl des am besten geeigneten Verfahrens wird sowohl von wirtschaftlichen Erwägungen als auch insbesondere von den Löslichkeitseigenschaften der Amine der Formel I, der Säure und dem Säureadditionssalz bestimmt. Ist die Säure in Wasser löslich, kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser gelöst werden, das entweder ein oder zwei Äquivalentgewichte Säure enthält und danach kann das Wasser abgedampft werden.

Ist die Säure in einem relativ nichtpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther löslich, so können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel I in einem derartigen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz normalerweise ausfällt, da es eine relative niedrige Löslichkeit in dem nichtpolaren Lösungsmittel hat. Die basische Verbindung der Formel I kann wahlweise mit der Säure in Gegenwart eines Lösungsmittels mittlerer Polarität, beispielsweise einem nideren Alkanol, einem niederen Alkanon oder einem niederen Alkylester einer niederen Alkancarbonsäure vermischt werden. Beispiele für diese Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton, bzw. Äthylacetat.

Durch anschliessendes Mischen der erhaltenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel relativ niedriger Polarität, beispielsweise Diäthyläther oder Hexan, wird das Säureadditionssalz gewöhnlich ausgefällt.

Beispiel
Teil A. 1,ZDihydro-l -hydroxy-6-amino-4-diallyl- aminoeZiminoi 1,3,5-triazin
Eine Suspension von 2-Diallylamino-4,6-diamino- 1,3,5-triazin (57 g, 0,28 Mol) in 1500 ml Äthanol wurde gerührt und auf 5 C gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (96 g, 0,56 Mol) wurde innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden bei 0-5 C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum fast bis zur Trockne eingedampft, Wasser (150 ccm) und konzentrierte Salzsäure (100 ccm) wurden zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, und der feste Filterkuchen wurde zweimal mit je 50 ccm Wasser gewaschen.

Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wurde mit wässriger, 50 Obiger Natriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Der abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ccm Wasser gewaschen.

Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wurde mit jeweils 300 ccm Chloroform so lange extrahiert, bis 4 Liter Chloroform verwendet worden waren. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck verdampft. Der feste Rückstand wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert, und es wurden 31 g, 1,2-Dihydro-1-hydroxy- 6-amino-4-diallyl-amino-2-imino-1 ,3,5-triazin erhalten.

Schmelzpunkt 180,5-183,2 C.

Analyse: Ber. für C5H14N6O: C = 48,63; H = 6,35; N = 37,82; Gef. : C = 48,54; H = 6,17; N = 37,49.

U.V.: (H2O) 246 m (# = 16.250).

(0,01 n H2SO4) 218 m, u (e = 20.050); 237 m, (# = 25.150).

(0,01 n NaOH) 245 m (# = 16.050).

I. R. : (Hauptbanden, Mineralöl) 3438, 3360, 3288,
3070, 3000, 1692, 1667, 1642, 1626, 1620,
1614, 1585, 1535, 1530, 1523, 1512, 1490,
1407, 1313, 1285, 1202, 932, 912, 767 cml.

K. M. R. Das kernmagnetische Resonanzspektrum, gemessen mit einem Varian DP-60-Spektrometer, das durch einen Audioscillator in Verbindung mit einem Frequenzzähler mit Bezug auf das darin befindliche Wasser kalibriert worden war, an Lösungen (ca.

0,3 ml, 0,2 m) in deuteriertem Wasser, zeigte einen Multiplett-Komplex des relativen Bereichs 1 bei -90 bis -48 Hertz (ss-Allylwasserstoffe), einen breiten Absorptionsbereich 1 bei --29 Hertz (einer der y-Allylwasserstoffe), zwei gleichartige Multipletts des Gesamtbereichs 1 bei -18 und -12 Hertz (der andere g-Allylwasserstoff), ein scharfes Singlett des Bereichs 4 bei 0 Hertz (austauschbare Wasserstoffe) und ein gestörtes Doublett des Bereichs 2 bei 39 und 42 Hertz (a-Allylwasserstoffe).

Teil B. 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-dipropyl amino-2-imino-1,3,5-triazin
Eine Lösung von 1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino4-diallylamino-2-imino-1,3,5-triazin (2,2 g, 0,01 Mol) in 150 ccm Äthanol wurde 30 Minuten mit Wasserstoff bei 2,812 kg/cm2 Anfangsdruck in 150 ccm Äthanol in Gegenwart von 10 mg fein verteiltem Platin (aus Pla- tinoxyd) geschüttelt. Die erhaltene Lösung wurde diltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde viermal aus Acetonitril umkristallisiert und es wurde das 1 ,2-Dihydro-6-amino-4-dipropylamino2-imino-1,3,5-triazin erhalten; Schmelzpunkt: 190-193 C. Dieses Material senkte den Schmelzpunkt von früher erhaltenem Material nicht. Es bestanden auch keine wesentlichen Unterschiede in den I. R., U. V.- und K. M.

R.-Spektren dieser beiden Materialien.

Analyse: Ber. für C9H18N6O: C = 47,77; H = 8,02; N = 37,14; Gef.: C = 47,99; H = 8,06; N = 36,33.

U.V.: (H2O) 210,5 m (# = 36.950); 247 m (# =
16.800).

(0,01 n HCl) 214 m, (# = 18.900); 238 m (e = 23.150) (0,01 n NaOH) 247 m, (e = 16.600).

I.R.: (Hauptbanden, Mineralöl) 3420, 3340, 1675,
1627, 1575, 1555, 1490, 1212, 1102 cm-1.

Nach dem Verfahren des Teils A, wobei man jedoch anstelle von
2-Diallylamino-4,6-diamino-1,3,5-triazin
2-[bis(1-Methylallyl)-amino]-4,6-diamino-1,3,5triazin;
2-[bis-(2-Butenyl)-amino]-4,6-diamino-1,3,5-triazin;
2[bis-(3-Butenyl)-amino]-4,6-diamino-1,3,5-triazin;
2-[bis-(1,2-Dimethylallyl)-amino]-4,6-diamino-1,3,5triazin;

2-[bis-(1 ,5-Dimethyl-4-hexenyl)-amino]-4, 6- diamino-1,3,5-triazin;
2,4-bis-(Methylamino)-6-diallyl-amino-1,3,5-triazin;
2-Amino-4-[bis-(1-methylallyl)-amino]-6-methylamino-1,3,5-triazin;
2,4-Diamino-6-(N-methylallyl-amino)-1,3,5-triazin;
2,4-bis-(Äthylamino)-6-(N-äthyl-2-butenylamino) 1,3,5-triazin und 2, 4-bis-(Allylamino)-5-diallylamino-1, 3, 5-triazin verwendet, erhält man
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(methylallyl)-amino]-2-amino- 1,3 5-triazin;
1,2-Dihydroxy-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(1-methylallyl)-amino]-2-amino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(2-butenyl)amino]-2-imino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(3-butenyl) amino]-2-imino-1, 3, 5-triazin ;

1, 2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(1, 2-dime- thylallyl)-amino]-2-imino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(1,5-dimethyl-4-hexenyl-amino]-2-imino-1,3,5-triazin;
1 ,2-Dihydro-1-hydroxy-4-diallylamino-6-methyl- amino-2-methylimino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-4-[bis-(1-methylallyl)amino]-2-imino-6-methylamino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-2-imino-4-(Nmethyl-allylamino)-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-äthylamino-4-(N-äthyl2-butenylamino)-2-äthylimino-1,3,5-triazin bzw.

1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-allylamino-2-allylimino4-diallylamino-1,3,5-triazin.

Nach dem Verfahren des Teils B, wobei jedoch anstelle von
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-diallylamino2-imino-1,3,5-triazin jedes der vorstehend aufgeführten
1,2-Dihydro-1-hydroxy-1,3,5-triazin in der angegebenen Reihenfolge verwendet wird, erhält man
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-di-sec-butylamino-2-imino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-dibutylamino2-imino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-dibutyl-amino2-imino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(1,2-di methylpropyl)-amino]-2-imino-1 3, 5-triazin ;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-4-[bis-(1,5-dimethylhexyl)-amino]-2-imino-1,3,5-triazin;
1, 2-Dihydro-1-hydroxy-4-dipropylamino-6-methylamino-2-methyl-imino-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-4-di-sec-butylamino 2-imino-6-methylamino-1,3,5-triazin;

1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-amino-2-imino-4 (N-methylpropylamino)-1,3,5-triazin;
1,2-Dihydro-1-hydroxy-6-äthylamino-4-(N-Äthylbutylamino)-2-äthylimino-1,3,5-triazin bzw.

1 ,2-Dihydro-1-hydroxy-4-dipropylamino-6-propyl amino-2-propylamino-1,3,5-triazin.

Claims

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von 1'2-Dihydro-1- hydroxy-1,3'5-triazinen der Formel EMI5.1 in der Rt und R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI5.2 in der R8 eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, R9 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R6 und R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, hydriert wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, vorzugsweise eines Edelmetalls, insbesondere Platin, Palladium oder Rhodium, oder eines Raney-Metalls, insbesondere Raney-Nickel oder Raney-Kobalt, durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Methanol, Äthanol, Dioxan oder Athylacetat, durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck von nicht mehr als 3,50 kg/cm2 durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einer Temperatur zwischen 10 und 100" C durchgeführt wird.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das so erhaltene Produkt durch Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert, anschliessend gereinigt wird.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen durch Neutralisation mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Mono- und Disäureadditionssalze umwandelt.