Verfahren zur Reinigung von p-Aminomethylbenzoesäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reinigung der bei der katalytischen Hydrierung von p-Cyanbenzoesäure erhaltenen p-Aminomethylbenzoesäure.
Es ist bekannt, p-Aminomethylbenzoesäure auf verschiedenen Wegen herzustellen. Das entscheidende Problem bei der Synthese dieser Verbindung ist der saubere Aufbau der primären aliphatischen Aminogruppe.
Durch einfache Umsetzung beispielsweise der entsprechenden p-Chlormethylbenzoesäure mit wässrigem Ammoniak ist diese Aufgabe nicht zu lösen. Die ersten beschriebenen Verfahren zur Herstellung der p-Aminomethylbenzoesäure bedienen sich deshalb eines Hilfsstoffes und bringen so das Ammoniak in einer maskierten Form zur Reaktion, Günthert als Phthalimid, Blicke und Lilienfeld als Urotropin. Ausgangsstoffe der Synthese von Günther ist das p-Toluidin, das über das p-Tolunitril in das p-Cyanbenzylchlorid überführt wird, welches nunmehr mit Phthalimidkalium bei 1300 C zum N-(p-Cyanbenzyl)-phthalimid umgesetzt wird.
Durch Verseifung mit 30 % aber Natronlauge erhält man N-(p Carboxybenzyl)-phthalamidsäure, die beim Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure im Bombenrohr auf 2000 C in p-Aminomethylbenzoesäure und Phthalsäure zerfällt.
Dieses 5stufige Verfahren hat heute nur noch historische und wissenschaftliche Bedeutung. Auch die 1943 von Blicke veröffentlichte 7stufige Synthese, die ebenfalls vom p-Toluidin ausgeht, ist nur für die laboratoriumsmässige Herstellung der p-Aminomethylbenzoesäure geeignet. Kernstück dieses Verfahrens ist die Einführung der Aminogruppe im Sinne der Delepine-Reaktion, also durch Umsetzung der entsprechenden Jodmethyl-Verbindung mit Hexamethylentetramin in Chloroform und nachfolgende Zerlegung des gebildeten Komplexes. Obwohl man nach beiden Verfahren eine saubere p-Aminomethylbenzoesäure erhält, kommen sie für die technische Herstellung derselben nicht in Betracht.
Es hat in letzter Zeit nicht an Versuchen gefehlt, auf den Hilfsstoff zu verzichten und die Aminogruppe mit Ammoniak in das Molekül einzuführen. Es gelingt indessen nicht, co-Chlorcarbonsäuren in einfacher Weise durch Umsetzung mit wässrigem. Ammoniak in die entsprechenden Aminosäuren umzuwandeln. Hierzu sind entweder die viel teureren Bromderivate oder flüssiges Ammoniak unter Druck nötig. Vor allem jedoch verläuft diese Umsetzung wie jede Alkylierung von Ammoniak uneinheitlich. Daraus folgt, dass alle Verfahren zur Herstellung von p-Aminomethylbenzoesäure, die über p-Halogenmethylbenzoesäuren verlaufen, umständlich, unwirtschaftlich und damit unvorteilhaft sind.
Überraschenderweise ist das Verfahren nach Albert und Magrath4, die Aminomethylgruppe durch Hydrierung seiner Nitrilgruppe aufzubauen, verhältnismässig wenig beachtet worden, obwohl doch auf diese Weise die p-Aminomethylbenzoesäure in einer nur 2stufigen Synthese aus p-Aminobenzoesäure gewonnen werden kann.
Das hat verschiedene Gründe: Es ist nicht möglich, die Hydrierung selbst so zu leiten, dass ausschliesslich das primäre Amin, also die p-Aminomethylbenzoesäure, entsteht. Aus der Theorie ist bekannt, dass bei der Hydrierung einer Nitrilgruppe neben primärem Amin auch stets sekundäres und tertiäres Amin gebildet wird. Die Entstehung der unerwünschten Nebenprodukte kann durch Zusatz von Ammoniak zwar zurückgedrängt, aber nicht unterdrückt werden. Dabei nimmt man in Kauf, dass der Hydrierkatalysator, beispielsweise Raney-Nickel, durch das wässrige Ammoniak teilweise aufgelöst wird.
Man erhält deshalb violette Lösungen und ein mit Schwermetall verunreinigtes Endprodukt. Nach beender ter Hydrierung kann das Ammoniak nicht durch einfache Neutralisation entfernt werden, weil man dadurch infolge der notwendigen hohen Ammoniakkonzentration viel zu viel Ammonsalze in die Mutterlauge bekommt. Albert und Magrath kochten unter Rückfluss, bis kein Ammoniak mehr entwich. Das dauert jedoch bereits bei Laboratoriumsansätzen mehrere Stunden und kann aus wirtschaftlichen Erwägungen im technischen Massstab nicht durchgeführt werden. Zu der unbefriedigenden Aufarbeitung kommt hinzu, dass die auf diesem Wege erhaltene p-Aminomethylbenzoesäure nach den Angaben der Autoren auch nach der Umkristallisation in creme-farbenen Kristallen anfällt und deshalb für pharmazeutische Zwecke nicht verwendbar ist.
Desgleichen ist es unwirtschaftlich, das Reaktionsgemisch erst zur Trockne einzudampfen, um anschlie ssend wieder Wasser zur Umkristallisation zuzufügen.
Die einfache Umkristallisation aus Wasser gibt auch keine Gewähr dafür, dass die sekundären und tertiären Amine sauber abgetrennt werden und ist wenig effektvoll, weil die enthaltenen Verunreinigungen auf die Aminosäure immer wieder aufziehen.
Levine und Sedlecky5 konnten auf diesem Wege nur durch mehrere verlustreiche Kristallisationen aus Wasser er unter Zuhilfenahme besonderer Aktivkohle weisse p-Aminomethylbenzoesäure erhalten. Bogda now6 u. a. stellen fest, dass es sehr schwierig und umständlich sei, durch Hydrierung von Cyanbenzoesäuren reine Aminomethylbenzoesäuren herzustellen. Sie verestern deshalb die Rohprodukte, reinigen die erhaltenen Esterhydrochloride durch Umkristallisation aus Alkohol und verseifen diese anschliessend wieder. Ein solches Verfahren ist jedoch unwirtschaftlich.
Der entscheidende Nachteil des Verfahrens nach Albert und Magrath besteht demnach darin, dass eine technisch geeignete wirtschaftliche Reinigungsmethode der bei der Reaktion erhaltenen p-Aminomethylbenzoesäure fehlt.
Die vorliegende Erfindung stellt sich die Aufgabe, die Reinigung der b,ei ei der katalytischen Hydrierung technischer p-Cyanbenzoesäure anfallenden p-Aminomethylbenzoesäure so zu gestalten, dass in technisch einfach durchführbarer Weise eine völlig farblose p Aminomethylbenzoesäure erhalten wird, die frei von Nebenprodukten und für pharmazeutische Zwecke verwendbar ist.
Entsprechend der Erfindung wird nach beendeter Hydrierung der p-Cyanbenzoesäure und Abtrennung des Katalysators die Reaktionsmischung mit Alkalilauge bis auf einen pH von mindestens 12 versetzt. Anschliessend bläst man durch die alkalische Lösung Wasserdampf.
Dabei wird das Ammoniak in kurzer Zeit ausgetrieben, und aus der Lösung fallen die im Alkalischen unlöslichen Verunreinigungen gegen Ende der Ammoniakabtreibung aus, wie beispielsweise Schwermetallhydroxyde aus in Lösung gegangenen Katalysatoranteilen. Diese werden abgesaugt und die Lösung mit reiner Mineralsäure auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3 gestellt. Dabei fallen die als Nebenprodukte der Hydrierung entstehenden sekundären und tertiären Amine quantitativ aus, während die p-Aminomethylbenzoesäure als mineralsaures Salz in Lösung bleibt. Sie werden abgesaugt, und im Filtrat wird die freie p-Aminomethylbenzoesäure durch Neutralisieren aus dem Salz wieder frei gesetzt und isoliert.
Durch einmaliges Wiederholen der Umfällung oder durch anschliessendes Umkristallisieren aus Wasser erhält man ein vollkommen farbloses und gütegerechtes Produkt.
Die benötigte Menge Alkalilauge kann in weiten Grenzen schwanken. Sie kann in annähernd stöchiometrischer Menge, bezogen auf den Gehalt an Carboxylgruppen, zugesetzt werden. Es ist aber auch möglich, die Alkalilauge im Überschuss oder in einem geringen Unterschuss zuzusetzen. Nach Vertreibung des Ammoniaks sollte das Reaktionsgemisch jedoch mindestens einen pH von 12 bis 13 besitzen.
Die zum Ansäuern verwendete reine Mineralsäure soll insbesondere weitgehend frei von Schwermetallverunreinigungen sein. Die Tatsache, dass nach dem er findun gs gemässen Verfahren auch aus technischer, gelb bis braun gefärbter p-Cyanbenzoesäure gütegerechte p Aminomethylbenzoesäure erhalten wird, unterstreicht die Wirksamkeit des Verfahrens. Die Reinigungsmp thode gewährleistet, dass die im Hydrierungsgemisch enthaltenen Schwermetallsalze und sekundären und tertiären Amine quantitativ entfernt werden, was durch mehrfache Umkristallisation aus Wasser entsprechend dem Stand dr er Technik nicht zu erreichen ist.
Beispiel
3,0 kg p-Cyanbenzoesäure werden in einem Gemisch von 10,0 Liter konz. Ammoniak und 20,0 Liter Wasser gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel in bekannter Weise unter Normaldruck hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung mit Natronlauge auf pH 13 eingest, ellt und das Ammoniak mit Wasserdampf ausgetrieben. Danach wird vom Niederschlag abgetrennt und mit Salzsäure bis zum pH 3 angesäuert. Es wird wiederum vom Niederschlag abgetrennt und danach durch Einstellen auf einen pH 6,7 die p-Aminomethylbenzoesäure ausgefällt.
Rohausbeute: 2,14 kg (69,5 % der Theorie).
Die p-Aminomethylbenzoesäure wird unter Zusatz von A-Kohle einmal aus der 25fachen Menge Wasser umkristallisiert.
Reinausbeute: 1,8 kg (58,4 % der Theorie, bezogen auf eingesetzte p-Cyanbenzoesäure).
Anstelle der Umkristallisation aus Wasser kann so verfahren werden, dass die p-Aminomethylbenzoesäur, e in 15,0 Liter 4 % iger Natronlauge gelöst, mit A-Kohle versetzt, davon abgetrennt und mit Salzsäure durch Einstellen auf einen pH von 6,7 wieder ausgefällt wird.
Reinausbeute: 1,82 kg (59, 1 % der Theorien bezogen auf eingesetzte p-Cyanbenzoesäure).
Schmelzpunkt: 3450 C im geschlossenen Rohr nach vorherigem Erweichen bei 3100 C.
Berücksichtigte Literatur: 1. H. K. Günther, Ber. 23 1890, Seiten 1059-60 2. F. F. Blicke und W. M. Lilienfeld, J. Am. Chem.
Soc. 65 [1943] 5. 2281-84 3. T. Dewing J. Chem. Soc. (1946) S. 466-467 4. A. Albert und D. Magrath, J. Chem. Soc. (1944)
S. 678 5. M. Levine und R. Sedlecky, J. org. Chem. 24, (1959)
S. 115-116 6. M. N. Bogdanow u. a. Hochmolekulare Verbindun gen (russ.) Bd. III (1961), Nr. 9, S. 1326-1331 7. Japan P. 4516 ('56) C.A. 51, 17997 f (1957) 8. Brit. P. 760086, CA. 51, 10577b (1957) = Fr. P.
Process for the purification of p-aminomethylbenzoic acid
The invention relates to a process for purifying the p-aminomethylbenzoic acid obtained in the catalytic hydrogenation of p-cyanobenzoic acid.
It is known to produce p-aminomethylbenzoic acid in various ways. The decisive problem in the synthesis of this compound is the proper structure of the primary aliphatic amino group.
This problem cannot be solved by simply reacting, for example, the corresponding p-chloromethylbenzoic acid with aqueous ammonia. The first described processes for the production of p-aminomethylbenzoic acid therefore use an auxiliary substance and thus cause the ammonia to react in a masked form, Günthert as phthalimide, Blick and Lilienfeld as urotropin. The starting material for Günther's synthesis is p-toluidine, which is converted via p-tolunitrile into p-cyanobenzyl chloride, which is then reacted with phthalimide potassium at 1300 C to form N- (p-cyanobenzyl) phthalimide.
Saponification with 30% sodium hydroxide solution gives N- (p-carboxybenzyl) -phthalamic acid, which breaks down into p-aminomethylbenzoic acid and phthalic acid when heated with concentrated hydrochloric acid in a sealed tube to 2000 ° C.
This 5-step process is only of historical and scientific importance today. The 7-step synthesis published by Blick in 1943, which also starts from p-toluidine, is only suitable for the laboratory preparation of p-aminomethylbenzoic acid. The core of this process is the introduction of the amino group in the sense of the Delepine reaction, i.e. by reaction of the corresponding iodomethyl compound with hexamethylenetetramine in chloroform and subsequent decomposition of the complex formed. Although a clean p-aminomethylbenzoic acid is obtained by both processes, they are not suitable for the industrial production of the same.
Lately there has been no lack of attempts to dispense with the auxiliary substance and to introduce the amino group into the molecule with ammonia. However, it is not possible to obtain co-chlorocarboxylic acids in a simple manner by reaction with aqueous. Convert ammonia into the corresponding amino acids. Either the much more expensive bromine derivatives or liquid ammonia under pressure are required for this. Above all, however, like any alkylation of ammonia, this reaction is inconsistent. It follows from this that all processes for the preparation of p-aminomethylbenzoic acid which proceed via p-halomethylbenzoic acids are laborious, uneconomical and therefore disadvantageous.
Surprisingly, the Albert and Magrath4 process of building up the aminomethyl group by hydrogenating its nitrile group has received relatively little attention, although in this way p-aminomethylbenzoic acid can be obtained from p-aminobenzoic acid in only a two-step synthesis.
There are various reasons for this: It is not possible to conduct the hydrogenation itself in such a way that only the primary amine, i.e. p-aminomethylbenzoic acid, is formed. It is known from theory that, when a nitrile group is hydrogenated, secondary and tertiary amines are always formed in addition to primary amines. The formation of undesired by-products can be suppressed by adding ammonia, but it cannot be suppressed. It is accepted that the hydrogenation catalyst, for example Raney nickel, is partially dissolved by the aqueous ammonia.
Purple solutions and an end product contaminated with heavy metal are therefore obtained. After the hydrogenation has ended, the ammonia cannot be removed by simple neutralization, because as a result of the necessary high ammonia concentration, far too much ammonia salts are added to the mother liquor. Albert and Magrath refluxed until no more ammonia escaped. However, this takes several hours even with laboratory approaches and cannot be carried out on a technical scale for economic reasons. In addition to the unsatisfactory work-up, according to the authors, the p-aminomethylbenzoic acid obtained in this way is also obtained in cream-colored crystals after recrystallization and therefore cannot be used for pharmaceutical purposes.
Likewise, it is uneconomical to first evaporate the reaction mixture to dryness and then add water again for recrystallization.
The simple recrystallization from water also does not guarantee that the secondary and tertiary amines will be separated cleanly and is not very effective because the impurities contained are repeatedly absorbed by the amino acid.
Levine and Sedlecky5 were only able to obtain white p-aminomethylbenzoic acid in this way through several high-loss crystallizations from water with the aid of special activated carbon. Bogda now6 u. a. state that it is very difficult and cumbersome to produce pure aminomethylbenzoic acids by hydrogenating cyanobenzoic acids. They therefore esterify the crude products, purify the ester hydrochlorides obtained by recrystallization from alcohol and then saponify them again. However, such a method is uneconomical.
The decisive disadvantage of the Albert and Magrath process is that there is no technically suitable, economical purification method for the p-aminomethylbenzoic acid obtained in the reaction.
The object of the present invention is to design the purification of the p-aminomethylbenzoic acid obtained in the catalytic hydrogenation of technical-grade p-cyanobenzoic acid in such a way that a completely colorless p-aminomethylbenzoic acid is obtained which is free of by-products and for pharmaceutical purposes.
According to the invention, after the hydrogenation of the p-cyanobenzoic acid has ended and the catalyst has been separated off, the reaction mixture is admixed with alkali hydroxide solution to a pH of at least 12. Steam is then blown through the alkaline solution.
The ammonia is expelled in a short time, and the impurities that are insoluble in the alkaline material precipitate out of the solution towards the end of the ammonia expulsion, such as heavy metal hydroxides from the catalyst components which have dissolved. These are suctioned off and the solution is adjusted to a pH of 2.5 to 3 with pure mineral acid. The secondary and tertiary amines formed as by-products of the hydrogenation precipitate out quantitatively, while the p-aminomethylbenzoic acid remains in solution as a mineral acid salt. They are filtered off with suction, and the free p-aminomethylbenzoic acid in the filtrate is released again from the salt by neutralization and isolated.
By repeating the reprecipitation once or by subsequent recrystallization from water, a completely colorless and quality product is obtained.
The amount of alkali lye required can vary within wide limits. It can be added in an approximately stoichiometric amount, based on the content of carboxyl groups. But it is also possible to add the alkali in excess or in a slight deficit. However, after the ammonia has been driven off, the reaction mixture should have a pH of at least 12 to 13.
The pure mineral acid used for acidification should in particular be largely free of heavy metal impurities. The fact that, according to the process according to the invention, p-aminomethylbenzoic acid of fair quality is also obtained from technical, yellow to brown colored p-cyanobenzoic acid, underlines the effectiveness of the process. The cleaning method ensures that the heavy metal salts and secondary and tertiary amines contained in the hydrogenation mixture are removed quantitatively, which cannot be achieved by repeated recrystallization from water according to the prior art.
example
3.0 kg of p-cyanobenzoic acid are concentrated in a mixture of 10.0 liters. Dissolved ammonia and 20.0 liters of water and hydrogenated with the addition of Raney nickel in a known manner under normal pressure. After the hydrogenation has ended, the catalyst is separated off, the solution is adjusted to pH 13 with sodium hydroxide solution and the ammonia is expelled with steam. The precipitate is then separated off and acidified to pH 3 with hydrochloric acid. It is again separated from the precipitate and then the p-aminomethylbenzoic acid is precipitated by adjusting the pH to 6.7.
Crude yield: 2.14 kg (69.5% of theory).
The p-aminomethylbenzoic acid is recrystallized once from 25 times the amount of water with the addition of activated charcoal.
Pure yield: 1.8 kg (58.4% of theory, based on the p-cyanobenzoic acid used).
Instead of recrystallization from water, the procedure can be that the p-aminomethylbenzoic acid, dissolved in 15.0 liters of 4% sodium hydroxide solution, mixed with activated carbon, separated from it and precipitated again with hydrochloric acid by adjusting the pH to 6.7 becomes.
Pure yield: 1.82 kg (59.1% of the theories based on the p-cyanobenzoic acid used).
Melting point: 3450 C in a closed tube after previous softening at 3100 C.
Literature taken into account: 1. H. K. Günther, Ber. 23 1890, pages 1059-60 2. F. F. Blick and W. M. Lilienfeld, J. Am. Chem.
Soc. 65 [1943] pp. 2281-84 3. T. Dewing J. Chem. Soc. (1946) pp. 466-467 4. A. Albert and D. Magrath, J. Chem. Soc. (1944)
P. 678 5. M. Levine and R. Sedlecky, J. org. Chem. 24, (1959)
Pp. 115-116 6. M. N. Bogdanow et al. a. High molecular compounds (Russian) Vol. III (1961), No. 9, pp. 1326-1331 7. Japan P. 4516 ('56) C.A. 51, 17997 f (1957) 8. Brit. P. 760086, CA. 51, 10577b (1957) = Fr.P.