CH473811A - Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden    Aus der deutschen Patentschrift<B>1</B>147 948, den bri  tischen Patentschriften 913 716 und 939 608 sowie den  belgischen Patentschriften 609 270, 622 085 und  622 086 sind substituierte     2-Benzolsulfonamido-pyrimi-          dine    mit blutzuckersenkender Wirkung bekannt gewor  den. Es wurde nun gefunden, dass     Benzolsulfonylamido-          pyrimidine,    die im Benzolkern einen     Amidoalkyl-Sub-          stituenten    tragen, sich durch eine besonders starke und  langanhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.  



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von blutzuckersenkenden Sulfonamiden der Formel  
EMI0001.0006     
    in welcher X einen geraden oder verzweigten Kohlen  wasserstoffrest von 1 bis 4 C-Atomen, A einen gegebe  nenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-,     Aral-          kyl-,    Arylmercaptoalkyl- oder Aryloxyalkyl-Rest und R1  einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-Cycloalkyl-,  Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder     Alkoxy-          alkoxy-Rest    bedeuten.  



  ist dadurch gekennzeichnet, dass  Das  man Benzolsulfonylguanidine der Formel  
EMI0001.0011     
    mit Substanzen der     Formel     
EMI0001.0013     
    in der Y und Y' Wasserstoff oder Alkoxygruppen vor  stellen, oder deren funktionellen Derivaten umsetzt, wor  auf man anschliessend die gegebenenfalls in 4- und/    oder 6-Stellung hydroxylierten Pyrimidine durch Über  führung in die Halogenverbindung und reaktive     Entha-          logenierung    in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten  Pyrimidine überführt.  



  Die als Ausgangsverbindungen benutzten     Benzolsul-          fonylguanidine    II können z. B. durch Zusammenschmel  zen der Benzolsulfonamide mit Guanidincarbonat er  halten werden. Die erfindungsgemässe Kondensation mit  den ss-Dicarbonylverbindungen III kann z. B. mittels  Alkalialkoholat in Alkohol durchgeführt werden. Die  ss-Dicarbonylverbindungen werden hierbei in freier  Form oder als funktionelle Derivate, z. B. Acetale, ein  gesetzt; sie können aber auch im  Eintopfverfahren   nach Vilsmeier aus Aldehydacetalen, Säurechlorid und  Dialkylformamid hergestellt werden.

   Verwendet man  anstelle der Dialdehyde entsprechend substituierte     Ma-          lonester    oder Malonaldehyde bzw. deren funktionelle  Derivate, so müssen anschliessend die in 4- und/oder     6-          Stellung    des Pyrimidinringes befindlichen     Hydoxygrup-          pen    z. B. mit Hilfe eines anorganischen Säurechlorids  durch Chlor ersetzt werden, das sich dann z. B. mit  Zinkstaub reduktiv leicht entfernen lässt.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der  nachstehenden Beispiele näher erläutert.  



  <I>Beispiel 1</I>         2-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-(ss-          methoxyäthoxy)-pyrimidin       In eine Lösung von 7,3 g Dimethylformamid in  50 ml getrocknetem Methylenchlorid leitet man unter  Rühren bei 0 bis 5  C 10 g Phosgen ein und tropft     an-          schliessend    12,6 g     ss-Methoxyäthoxy-acetaldehyd-dime-          thoxy-äthylacetal    zu. Das Gemisch wird 5 Stunden un  ter Rühren gekocht, nach Kühlung mit 20- bis     30o/oiger          Natriummethylatlösung    auf p$8 gebracht, das Salz ab  gesaugt und das Filtrat im Vakuum aus einem Wasser  bad     (Temp.    (60  C) eingedampft.

   Den Rückstand tropft  man unter Rühren in eine siedende Mischung aus  2,3g Natrium in 50 ml absolutem Äthanol und 17,3 g      4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin [Fp.  265  C, hergestellt aus     4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzol-          sulfonamid    durch Zusammenschmelzen mit     Guanidin-          carbonat].    Der Ansatz wird 5 Stunden unter Rühren  am Rückflusskühler gekocht und anschliessend in Was  ser gegossen. Man saugt von Ungelöstem ab, säuert das  Filtrat an und kristallisiert das Reaktionsprodukt nach  Absaugen aus Äthanol um. Das 2-[4-(ss-Benzamido       äthyl)-benzolsulfonamido]-5-(ss-methoxyäthoxy)-pyrimi-          din    schmilzt bei 187  C.

   In analoger Weise erhält man  aus 4-(Benzamido-methyl)-benzolsulfonyl-guanidin (Fp.  264 bis 265  C) das     2-(4-Benzamido-methyl-benzol-          sulfonamido)-5-(ss-methoxyäthoxy)-pyrimidin    vom Fp.  195 bis 197  C.  



  <I>Beispiel 2</I>  Nach der im Beispiel 1 beschriebenen     Methode    er  hält man das     2-[4-(ss-Acetylamino-äthyl)-benzolsulfon-          amido]-5-propyl-pyrimidin    Fp. 182 bis 183' (aus     Ätha-          nol).     



  <I>Beispiel 3</I>  Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode er  hält man das     2-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfon-          amido]-5-isopropyl-pyrimidin    Fp. 189  (aus Popanol).    <I>Beispiel 4</I>    2-[4-(ss     Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamido]-5-          isobutyl-pyrimidin       In eine Lösung von 73 g Dimethylformamid in  320 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 44 g  Phosgen eingeleitet. Dazu tropft man 69,6 g Isobutyl  acetaldehyd-diäthylacetal und erwärmt 15 Minuten auf  70 . Nach dem Abkühlen auf     Raumtemperatur    wird  mit Eis zersetzt und 320 ml ges. Kaliumcarbonatlösung  zugetropft.

   Anschliessend wird das Methylenchlorid im  Wasserbad abdestilliert und der Rückstand 15 Minuten  auf 90 bis 95  gehalten. Das erkaltete Reaktionsgemisch  wird mehrfach mit Benzol/Äther (2:1) extrahiert und die  Benzolschicht mit Kaliumcarbonat getrocknet. Nach  Verdampfen des Benzols im Vakuum     destilliert    man das  a-Isobutyl-ss-dimethylamino-acrolein im Hochvakuum  (Kp. 0,05 98-102 ). 5,5 g     4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzol-          sulfonyl-guanidin    werden mit 1 g Natriummethylat und  3,2 g a-Isobutyl-ss-dimethylamino-acrolein in 100 ml  abs. Methanol 25 Stunden unter Rühren zum Sieden  erhitzt.

   Anschliessend wird der Alkohol abdestilliert und  der Rückstand in Wasser gelöst, über Kohle filtriert und  das erhaltene     2-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfon-          amido]-5-isobutyl-pyrimidin    mit Salzsäure ausgefällt.  Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt die  Substanz bei 217 bis 219 .  



  <I>Beispiel 5</I>  2-[4-(ss     Benzamidoäthyl)-benzolsulfohamido]-5-phenyl-          pyrimidin     Analog Beispiel 4 wird aus Dimethylformamid, Phe  nyl-acetaldehyd-diäthylacetal und Phosgen     a-Phenyl-ss-          dimethylaminoacrolein    hergestellt (Kp.0,15 163-165 ).    Zu 15 g a Phenyl-ss-dimethylaminoacrolein gelöst in  40 ml Chloroform werden innerhalb von 20 Minuten  unter     Kühlung    und Rühren 21,4 g weiteres in Chloro  form gelöstes Phosgen zugetropft. Anschliessend rührt  man 45 Minuten bei Zimmertemperatur, verdampft dann  das Lösungsmittel und zersetzt den Rückstand mit Eis.

    Die wässrige Lösung wird     mehrmals    mit     Äther    ausge  schüttelt, der Äther mit Bicarbonat gewaschen, ge  trocknet und a-Phenyl-ss-chloracrolein im Hochvakuum  destilliert (Kp. 0,02 67 ). 1,4g Natrium werden in 50     ml     abs. Äthanol gelöst und mit 5,2 g     4-(ss-Benzamido-          äthyl)-benzolsulfonyl-guanidin    versetzt. Zu diesem Ge  misch tropft man innerhalb von 2 Stunden bei Zimmer  temperatur 2,5 g a-Phenyl-ss-chloracrolein und erhitzt  mehrere Stunden zum Sieden.

   Dann wird der Alkohol  abdestilliert und der Rückstand nach Zugabe von Was  ser über Kohle filtriert.     2-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzol-          sulfonamido]-5-phenyl-pyrimidin    fällt durch Ansäuern  mit Salzsäure aus, Fp. 230 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden der Formel EMI0002.0036 in welcher X einen geraden oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest von 1 his 4 C-Atomen, A einen gegebe nenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aral- kyl-, Arylmercaptoalkyl- oder Aryloxyalkyl-Rest und R1 einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxy- alkoxy-Rest bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Benzolsulfonyl-guanidine der Formel EMI0002.0041 mit Substanzen der Formel EMI0002.0044 in der Y und Y' Wasserstoff oder Alkoxygruppen vor stellen, oder deren funktionellen Derivaten umsetzt und die erhaltenen Verbindungen, falls der Pyrimidinring in 4- und/oder 6-Stellung hydroxyliert ist, durch Überfüh rung in die Halogenverbindung und reduktive Enthalo- genierung in die in 4- und 6-Stellung unsubstituierten Pyrimidine überführt.

   <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sach lichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.