CH474476A - Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären a-Aminoketonen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur    Herstellung von neuen     sekundären        a-Aminoketonen       In der USA-Patentschrift 3 001910 werden tertiäre  Aminoketone als Appetitzügler beschrieben. Für sekun  däre Aminoketone sind bisher nur asthmolytische, blut  druckerhöhende und muskelkontrahierende (Chem.  Abstr. [1956], Seite 2062e) bzw. blutzuckererhöhende  Wirkungen (J. Am. Chem. Soc. Bd. 50, Seite 2287 ff.) ge  nannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden die  jenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen  genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen     (Aminoaceto-          phenone).     



  Es wurde nun gefunden, dass sekundäre     Amino-          ketone    der Formel  
EMI0001.0007     
    <U>.</U>  worin R1 und R2, die jeweils verschieden sind, eine  Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, wertvolle thera  peutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere  hervorragende Appetitzügler mit sehr geringer Zentral  erregung.  



  Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetit  zügler eine beachtliche zentralerregende Nebenwirkung,  die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unan  genehm bemerkbar macht.  



  Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach  Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentral  erregung. Das Verhältnis von zentralerregender zu  appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S be  zeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für    den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Sub  stanzen.  



  Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appe  titzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird da  für der therapeutische Index J (der Quotient aus der  Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als  Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J  gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein  unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind  nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den       Substanzen    aus dem oben genannten Stand der     Technik     zumindest in Hinblick auf einen der beiden entscheiden  den Werte, meist aber in beiden Werten deutlich über  legen. Gegenüber dem nächstliegenden Stand der Tech  nik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit  bei einem Minimum an Nebenwirkungen und Toxizität  vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoff  kette von R1 wie auch der von R2 bestimmend sein  dürfte.  



  In der Tabelle bedeutet:  mg/kg  
EMI0001.0010     
  
     
EMI0002.0000     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Substanz <SEP> R, <SEP> R2 <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD50 <SEP> S <SEP> J
<tb>  Bekannte <SEP> Subst.
<tb>  2-Diäthylamino  propiophenon(1) <SEP> 11,0 <SEP> 5,2 <SEP> 345 <SEP> 0,5 <SEP> 32
<tb>  (US-Patent <SEP> 3 <SEP> 001910)
<tb>  2-Methylamino  butyrophenon(1) <SEP> 12,8 <SEP> 18,0 <SEP> 260 <SEP> 1,4 <SEP> 20
<tb>  (JACS <SEP> 50, <SEP> S.2287)
<tb>  2-Methylamino  valerophenon(1) <SEP> 4,1 <SEP> 8,8 <SEP> 135 <SEP> 2,1 <SEP> 33
<tb>  (JACS <SEP> 50, <SEP> S.

   <SEP> 2287)
<tb>  <I>Erfindungsgemäss</I>
<tb>  <I>hergestellte</I>
<tb>  <I>Substanzen</I>
<tb>  1-Phenyl-2-propyl  amino-butanon-(1) <SEP> CH, <SEP> C3H7 <SEP> 5,8 <SEP> 20,0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb>  1-Phenyl-2-äthyl  amino-pentanon-(1) <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 230 <SEP> 3,0 <SEP> 110       Die Herstellung der Verbindungen erfolgt durch  Monoalkylierung der entsprechenden primären     &alpha;-Amino-          ketone    der Formel  
EMI0002.0003     
    z. B. durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Alkylsul  faten oder Sulfonsäure-alkylestern, worin die Alkyl  gruppe die Bedeutung von R2 hat, vorzugsweise in Ge  genwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkalien oder  Alkalialkoholaten, zweckmässig in wässriger Suspension  oder organischen Lösungsmitteln.

   Zur Vermeidung der  Bildung tertiärer Amine arbeitet man vorzugsweise in  stöchiometrischem Verhältnis, evtl. mit einem     Unter-          schuss    an Amin oder indem man das Alkylierungsmittel  langsam zugibt.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen  haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können auf  übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation  der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden auf  gespalten werden.  



  Die pharmakologisch verträglichen Säureadditions  salze der erfindungsgemässen Verbindungen können wie  üblich durch Umsetzung der freien Base mit einer anor-    ganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff,  Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure  oder 8-Chlortheophyllin, hergestellt werden.  



  Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung,  ohne sie zu beschränken.  



  <I>Beispiel</I>  2n-Propylaminobutyrophenon(1)  0,75 g 2-Aminobutyrophenon(1) werden in 30 ml  Acetonitril gelöst und 0,39 g n-Propyljodid sowie 1,0 g  NaHCO3 zugegeben. Nach zweitägigem Stehen bei  Raumtemperatur wird kurz erhitzt, im Vakuum einge  engt, mit Wasser aufgenommen und mit Äther ausge  schüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels bleibt     2-          Propylaminobutyrophenon(1)    zurück, das nach Überfüh  rung in sein Hydrochlorid und Umkristallisation aus  Äthanol/Äther bei 205  C schmilzt.  



  Analog dem vorstehenden Beispiel wurde aus     2-          Aminochlorphenon(1)    und Äthyljodid das     2-Äthyl-          aminovalerophenon(1)    hergestellt. Fp. des Hydrochlo  rids: 202  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von sekundären Amino- ketonen der Formel EMI0002.0014 worin R1 und R2, die jeweils verschieden sind, eine Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, sowie von ihren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man primäre a-Aminoketone der Formel EMI0002.0019 alkyliert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit Säuren in ihre Säure additionssalze überführt.