CH474477A

CH474477A - Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären a-Aminoketonen

Info

Publication number: CH474477A
Application number: CH118168A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Gerhard Dr Ludwig; Zeile Karl Dr Prof
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1964-04-08
Filing date: 1965-03-22
Publication date: 1969-06-30

Description


  Verfahren zur Herstellung von neuen sekundären     a-Aminoketonen       In der USA-Patentschrift 3 001910 werden tertiäre  Aminoketone als Appetitzügler beschrieben. Für sekun  däre Aminoketone sind bisher nur asthmolytische, blut  druckerhöhende und muskelkontrahierende (Chem.  Abstr. [1956], Seite 2062c) bzw. blutzuckererhöhende  Wirkungen (J. Am. Chem. Soc. Bd. 50, Seite 2287 ff .) ge  nannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden die  jenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen  genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen     (Aminoaceto-          phenone).     



  Es wurde nun gefunden, dass sekundäre     Amino-          ketone    der Formel  
EMI0001.0005     
    <U>,</U>  worin R1 und R2, die jeweils verschieden sind, eine  Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, wertvolle thera  peutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere  hervorragende Appetitzügler mit sehr geringer Zentral  erregung.  



  Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetit  zügler eine beachtliche zentralerregende Nebenwirkung,  die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unan  genehm bemerkbar macht.  



  Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach  Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentral  erregung. Das     Verhältnis    von zentralerregender zu  appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S be  zeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für    den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Sub  stanzen.  



  Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appe  titzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird da  für der therapeutische Index J (der Quotient aus der  Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als  Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J  gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein  unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind  nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den  Substanzen aus dem oben genannten Stand der Technik  zumindest in Hinblick auf einen der beiden entscheiden  den Werte, meist aber in beiden Werten deutlich über  legen. Gegenüber dem nächstliegenden Stand der Tech  nik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit  bei einem Minimum an Nebenwirkungen und Toxizität  vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoff  kette von R1 wie auch der von R2 bestimmend sein  dürfte.  



  In der Tabelle bedeutet:  
EMI0001.0007     
  
     
EMI0002.0000     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Substanz <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD50 <SEP> S <SEP> J
<tb>  Bekannte <SEP> Subst.
<tb>  2-Diäthylamino  propiophenon(1) <SEP> 11,0 <SEP> 5,2 <SEP> 345 <SEP> 0,5 <SEP> 32
<tb>  (US-Patent <SEP> 3 <SEP> 001910)
<tb>  2-Methylamino  butyrophenon(1) <SEP> 12,8 <SEP> 18,0 <SEP> 260 <SEP> 1,4 <SEP> 20
<tb>  (JACS <SEP> 50, <SEP> S. <SEP> 2287)
<tb>  2-Methylamino  valerophenon(1) <SEP> 4,1 <SEP> 8,8 <SEP> 135 <SEP> 2,1 <SEP> 33
<tb>  (JACS <SEP> 50, <SEP> S.

   <SEP> 2287)
<tb>  <I>Erfindungsgemäss</I>
<tb>  <I>hergestellte</I>
<tb>  <I>Substanzen</I>
<tb>  1-Phenyl-2-propyl  amino-butanon-(1) <SEP> CH" <SEP> CH, <SEP> 5,8 <SEP> 20,0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb>  1-Phenyl-2-äthyl  amino-pentanon-(1) <SEP> C3H7, <SEP> C2H5, <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 230 <SEP> 3,0 <SEP> 110       Die Herstellung der Verbindungen erfolgt durch  Oxydation der entsprechenden Aminoalkohole der  Formel  
EMI0002.0001     
    beispielsweise mit Chromsäure oder Alkalidichromaten,  zu den Ketonen der Formel I. Die Oxydation kann z. B.  in einem wässrigen Lösungsmittel mit saurem     pH-Wert     vorgenommen werden. Sie erfolgt bereits bei Raum  temperatur oder schwach erhöhter Temperatur.  



  Die     erfindungsgemäss    hergestellten Verbindungen  haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können auf  übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation  der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden auf  gespalten werden.  



  Die pharmakologisch verträglichen Säureadditions  salze der erfindungsgemässen Verbindungen können wie  üblich durch Umsetzung der freien Base mit einer anor  ganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff,  Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure  oder 8-Chlortheophyllin, hergestellt werden.    Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung,  ahne sie zu beschränken.  



  <I>Beispiel</I>  2n-Propylaminobutyrophenon(1)  0,5 g 1-Phenyl-2-n-propylaminobutanol(1) werden  mit dem nach Sarett (J. Am. Chem. Soc. 75, S. 427,  1953) aus 0,186 g Cr03 und 15 g Pyridin hergestellten  Komplex versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur  belassen. Unter Rühren wird sodann in Wasser gegos  sen, alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Ätherrück  stand enthält in ca. 50%iger Ausbeute     2-n-Propylamino-          butyrophenon(1),    das nach Reinigen und Umkristalli  sieren in Farm des Hydrochlorids bei 205  C schmilzt.  



  Analog Beispiel 1 kann aus     1-Phenyl-2-äthylamino-          pentanol(1)    durch Oxydation mit dem Sarett-Komplex  das 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon(1) gewonnen wer  den. Fp. des Hydrochlorids: 203  C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von sekundären Amino- ketonen der Formel man EMI0002.0010 worin R1 und R2, die jeweils verschieden sind, eine Äthyl- oder n-Propylgruppe bedeuten, sowie von ihren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass Aminoalkohole der Formel EMI0002.0015 oxydiert. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit Säuren in ihre Säure additionssaIze überführt.